JPH02290809A - 水中油型乳液の形態にある疎水性薬剤の製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水中油乳液の形態にある疎水性薬剤の製薬学
的組成物に関する。本発明により提供される製薬学的組
成物は、顕著な長期安定性を示し、更に、種々の形態の
投与に際して、徐放性も有する。これらの製薬学的組成
物は、耐熱性薬剤を含んで成る場合には、オートクレー
プ処理による滅菌に対しても著しく安定である。

本発明を要約すれば、有効量の親油性薬剤を含有する水
中油型乳液である製薬学的組成物が提供される。この組
成物は、ＭＣＴ油から成る油性担体約３−５０％を、場
合により、植物油、リン脂質約０．０５−２０％、非イ
オン性界面活性剤約０．０３−１０％及び、イオン性胆
管界面活性剤、コール酸、及びそれらの誘導体から成る
群より選ばれるイオン性界面活性剤約０．０５−５％と
組み合わせて含有して成る相乗性組成物より成る。

前記組成物を製造する新規な方法も提供される。

本発明の主題に関係のある先行技術は下記の刊行物に見
出だされる。

ｌ）米国特許第３．１７２．８１６号 ２）ＥＰ−Ａ２−２　１　４　５６　１３）ＥＰ−Ａ３
−２　１　５　３　１　３４）ベニタ・エス、フリード
マン・デイ及ヒパインストック・エム（１９８６）、イ
ンターナショナル・ジャーナル・オブφ７アーマシュー
ティックス，　３　０　：　４　７　−　５　５　（Ｂ
ｅｎｉｔａ，Ｓ．，　Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｄ．ａｎｄ　
Ｗｅｉｎｓ１０ｃｋ，　Ｍ．　（１９８６）．　Ｉｒ＋
ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏ（　　
ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃｓ，３０：４７−５５）５）
サイン・エム及びラビン・ジエイ、（ｌ９８６）、ジャ
ーナル・オブ・ベアレントラル・サイエンス・アンド・
テクノ口’；　−　　３　７　：３　４　−　４１　（
Ｓｉｎｇｈ，Ｍ．　ａｎｄ　Ｒａｖｉｎ，　Ｊ．　（１
９８６），　Ｊ．　Ｐａｒｅｎｔｒａｌ　Ｓｃｉ．　Ｔ
ｅｃｈｎｏ１、３７：　３４−４１）６）７オン・ダー
デノレ・オー　メビウス・シー及びモスバーグ・テイ、
（ｌ９７６）、アクタ・アネスセシオロジ力・スカンジ
ナビ力、２０：２２１　−　’ｌ　２４　（Ｖｏｎ　Ｄ
ａｒｄｅｌ，　Ｏ．，　Ｍｅｂｉｕｓ，　Ｃ．　ａｎｄ
　Ｍｏｓｓｂｅｒｇ　Ｔ．　（１９７６）．　Ａｃｔａ
　Ａｎａｅｓｔｈ．　Ｓｃａｎｄ．　２０：２２低い水
溶性を有する薬剤の乳液の形態にある製薬学的組成物の
利用は、先行技術で周知されている。しかしながら、一
般にこのような組成物は、油相と水相との急速な相分離
により安定性が低く、この相分離は乳液が疎水性薬剤の
担体として働くような疎水性薬剤により更に高められる
。

種々の医学的処理のために多くの疎水性薬剤が重要であ
るが、これらの薬剤は、水中で比較的不安定であり且つ
不溶性であるので、油相に薬剤が溶解している水中油乳
液型組成物として投与するのが最も有用な投与形態であ
る。これは、このような疎水性薬剤を静脈内に投与する
ことができる実質的に唯一の実際の方法である。

先行技術に従えば、この種の組成物の安定性は、上述の
如く疎水性薬剤がこのような組成物を不安定化するので
満足できるものではない。先行技術の乳液型組成物の他
の欠点は、このような組成物を滅菌するのに最も効率が
良く且つコストガ少なくて済むオートクレープ中で滅菌
する場合にその安定性を失う傾向があることである。オ
ートクレープ処理中に、乳液の油滴は合体し、結果とし
てクリーミング及び／又は相分離が起こる。故に、これ
は、例えばＥＰ−Ａ２−２　１　４　６　６　１及びＥ
Ｐ−Ａ３−２１５３１３に記載の如く枦過などの他の形
態の滅菌をこれまで必要としてきた。

本発明の目的は、長期の貯蔵にわたり安定で、更に薬剤
が耐熱性である場合にはその性質の変化を伴わず又はそ
の安定性を失わずにオートクレーブ処理することができ
る、疎水性薬剤を含有する水中油型乳液の組成物を提供
することである。本発明の他の目的は、非経口投与、経
口投与、眼内投与又は局所的投与するためのこのような
組成物を提供することである。

本発明に従えば、油性担体として、中鎖トリグリセライ
ド（ｍｉｄ　　ｃｈａｉｎ　　Ｌｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄ
ｅＸＭ　Ｃ　Ｔ　）油を、場合により、植物油、リン脂
質、非イオン性界面活性剤、及び胆管界面活性剤又はコ
ール酸であるイオン性界面活性剤と組み合わせて含有し
て成る疎水性薬剤の水中油型乳液は、驚くべきことに、
長期の保存及びオートクレープ処理に際して先行技術の
親油性薬剤含有乳液よりも安定であることが見出だされ
た。

本発明に従う組成物の改良された安定性は、種々の成分
間の、即ち、前記油性担体、リン脂質、非イオン性界面
活性剤及び前記イオン性界面活性剤間の相乗作用により
生じることが見出だされた。

下記の説明及び特許請求の範囲において、総ての百分率
（％）の指示は、重量による（ｗ／ｖ一成分の重量／全
組成物の容量）。下記のすべての濃度は、各々独立して
おり、累積的ではないこを理解されたい。

本発明は、ＭＣＴ油から成る油性担体約３−５０％を、
場合により、植物油、リン脂質約０．０５−２０％、非
イオン性界面活性剤約０．０３−ｌθ％及び、イオン性
胆管界面活性剤、コール酸、それらの表面活性誘導体及
びそれらの塩から成る群より選ばれるイオン性界面活性
剤約０．０５−５％と組み合わせて含有して成ることを
特徴とする、有効量の疎水性薬剤を含有した成る水中油
型乳液である製薬学的組成物を提供する。

水中油型乳液は、一般に、水性溶液（以後“水性相”と
呼ぶ）に懸濁している油性担体（以後“油性相”と呼ぶ
）より成る小さな油滴を含んで成る。この油滴は、リン
脂質、非イオン性界面活性剤及び前記イオン性界面活性
剤により形成された安定化界面フイルム（以後便宜上“
中間相”と呼ぶ）により取り囲まれている。

ＭＣＴ油は植物油よりも多くの利点、中でも下記の利点
を有している。酸化に対する低い鋭敏性、植物油の比重
よりも高く水の比重に近い０．９．４−０．９５の比重
を有していて、安定な乳液を得るのが容易なこと、植物
油よりも疎水性が小さく、従ってその中に溶解した薬剤
のより高い濃度が達成できること、低い粘度を有してい
て、実質的にその粘度を増加させないで組成物中の油性
相の濃度をより高くできること。

他方、植物油は、その価格がＭＣＴ油より低いという利
点を有する。かくして、油性担体としてのＭＣＴそれ自
体の使用が本発明に従えば一般に好ましいが、一般にＭ
ＣＴ油の一部を植物油で代替するこが行なわれることが
ある。

本発明に従う組成物は、親油性薬剤の局所的、非経口的
、眼内、及び経口投与に好適である。好ましくは。組成
物は、単位投与形態で供給される。

本発明の組成物を非経口投与に使用するべき場合には、
それは無菌でなければならず、滅菌は好ましくはオート
クレープ旭理することにより行なわれる。非経口投与に
使用されるべき組成物中の成分は、注射用銘柄であるべ
きでありそしてこのような投与について医学的に認可さ
れているべきである。

注射用組成物は、余りにも粘性であってはならない。一
般に、乳液の粘度は非水性相、即ち、油性担体、リン脂
質、非イオン性界面活性剤、前記イオン性界面活性剤及
び疎水性薬剤を含む油性相及び中間相の相対的割金の増
加と共に増加する。

従って、本発明に従えば、注射可能な組成物中の非水性
相の相対的割合は約３０％を越えるべきではないことが
好ましい。本発明に従えば、注射可能な組成物中の非水
性相の相対的割合は約２５％以下であることが更に好ま
しい。

他方、局所的組成物は、好ましくは粘性であるべきであ
り、このために、非水性相の相対的割合は好ましくは約
３０％以上であるべきである。

本発明に従う注射可能な製薬学的組成物の成分の好まし
い範囲は、油性担体一約１　０−２０％、リン脂質一約
０．５−２％、特に好ましくは０．７５−２％、非イオ
ン性界面活性剤一約０．５一３％、前記イオン性界面活
性剤一約０．３−１０％、特に好ましくは０．５−２％
、薬剤一約０．０２−２％である。やはりこの場合も、
これらの好ましい範囲は、各々独立的であり、累積的で
はないことが理解されるべきである。

本発明の組成物の水性相の好ましいｐＨは、約５．０−
８．５であり、特に非経口投与については６、０−８．
０が更に好ましい。

本発明の組成物に使用されるべきＭＣＴ油の例としては
、ｒＣＲ（フランス、ソシエテ・デ・オレアギノウ（Ｓ
ｏｃｉｅｔｅ　ｄｅｓ　Ｏｌｅａｇｉｎｅａｕｘ）製、
商品名）ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８　１　２　
（スエーデン、グイナミット・ノーベル（Ｄｙｎａｍｉ
ｔ　Ｎｏｂｅｌ）製、商品名）が挙げられる。

本発明の組成物に使用することができる植物油の例とし
ては、大豆油、綿実油、オリーブ油、ごま油が挙げられ
る。

本発明の組成物に使用することができるリン脂質の例と
しては、レシチン類：精製した卵黄リン脂質（オポチン
系列では）及び大豆リン脂質（エピクロン系列では）な
どの天然のソースからの、主としてホス７アチジルコリ
ン及びホス７アチジルエタノールアミンの混合物である
エピクロン（Ｅｐ　ｉｋｕｒｏｎ）又はオポチン（Ｏｖ
ｏｔｈｉｎ）　１　６　０　（両者共ドイツのルーカス
・マイヤー社により製造された、商品名）；精製したリ
ン脂質混合物；ホスホリピ・７ズＥ　−　８　０　（Ｐ
ｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ　Ｅ−８０８商品名一西ドイツ
、ルードビッヒシャーフエン、リポイドＫ　Ｇ　（Ｌｉ
ｐｏｉｄ　ＫＧ．　Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ，　ＦＲ
Ｇ）により製造されｔ；）が挙げられる。

本発明に従う組成物に使用することができる非イオン性
界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンとポリオ
キシプロピレンとのコボリマーであるポロクサマー（Ｐ
ｏｌｏｘａｍｅｒＸ西ドイツ、ルードビッヒシャーフエ
ン、バスフ製、　プルロニツクＦ　−　６　８　（Ｐｌ
ｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−６８　ＢＡＳＦ，　Ｌｕｄｗｉｇｓ
ｈａｆｅｎ，　ＦＲＧ）が挙げられる。

本発明に従う組成物に使用することができる前記イオン
性界面活性剤の例としては、商業的に入手可能な（米国
、ミズーリ州、サン・ルイス、シグマ社（ＳＩＧＭＡ，
　Ｓｔ．　Ｌｏｕｉｓ，　ＭＯ．．　Ｕ．Ｓ．Ａ．）コ
ール酸及びデオキシコール酸及びそれらの表面活性誘導
体及び塩が挙げられる。好ましいものは、コール酸及び
デオキシコール酸及びそれらのナトリウム塩であり、デ
オキシコール酸及びそのナトリウム塩が特に好ましい。

本発明に従って使用されるイオン性界面活性剤は、比較
的弱酸のア二オンであり、従って、ｐＨが減少するとき
はプロトンと会合して電気的に中性となることができる
。これらの物質はアニオン状態で表面活性であるので、
製造中のｐＨは、この酸がアニオンとプロトンに解離し
ているようなｐＨであめべきである。即ち、ｐＨは、ｐ
Ｋａより高い値を有するべきである（ｐＫａ−酸の半分
が解離しているときのｐＫａ）．　Ｉ，かじながら、組
成物が既に製造された後は、ｐ｝｛を低下させても安定
性の減少はないことが見出だされた。

本発明の製薬学的組成物は、好ましくは、非経口投与が
医学的に許容されているメチルー、エチルー、プロとル
ー及びブチルパラベンなどの保存剤も含む。しかしなが
ら、本発明に従えば、この組成物はその安定性を減じる
ことなくオートクレープ処理することにより安定化され
うるので、保存剤は必要でないことが非常に多い。所望
により、本発明の製薬学的組成物は、マンニトール又は
グリセリンなどの浸透圧調節剤も含有することができ、
非経口投与にはグリセリンが好ましく、経口投与にはマ
ンニトールが好ましい。本発明の組成物は、α一トコ７
エロールなどの酸化防止剤も含有することができる。

本発明の組成物は、疎水性薬剤、即ち、低い水溶性を持
った薬剤の投与に好適である。このような薬剤の例は、
アムホテリシンＢ　（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ）な
どの疎水性又は親油性抗生物質薬剤：アルカロイド塩基
、例えばモル７イン塩基（ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｂａｓｅ
）などの疎水性及び親油性麻酔剤：ジアゼバム、フルフ
エナジンデコノ−ｒ−　一ト（ｆｌｕｐｈａｎａｚｉｎ
ｅ　ｄｅｃｏｎｏａｔｅ）及びロラゼパム（　ｌｏｒａ
ｚｅｐａｍ）などの疎水性ペンゾジアゼピン類：ビロキ
シカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）及びインドメタンンなど
の非ステロイド系抗炎症性親油性薬剤；プロゲステロン
及びテストステロンプロピオネートなどの親油性ステロ
イド；ミコナゾール及びクロトリマゾールなどの親油性
アゾール類；シクロスポリンなどの親油性ポリペプチド
；デオキシコノレトン（ｄｅｏｘｙｃｏｒ　１０ｎ）及
Ｕカノレ・ン７エロールなどの親油性ステロール；親油
性セファロスポリン；ジメルカプトールが挙げられる。

このような組成物中の薬剤がアムホテリシンＢである場
合には、その濃度は、好ましくは約０．０１５−０．１
５％であり、特に好ましくは約０．０７５％である。前
記組成物中の薬剤がモルヒンベースの塩基である濃度は
、好ましくは約０．２−２％である。組成物中の薬剤が
ジアゼバム又はインドメタシンである場合には、その濃
度は好ましくは約０．１−１％、特に好ましくは約０．
４−０．５％である。組成物中の薬剤がシクロスボリン
である場合には、その濃度は好ましくは約２−５％であ
る。組成物中の薬剤がミコナゾールである場合には、そ
の濃度は好ましくは約１−３％である。

一般に、医学的に使用する水中油乳液中の油滴は、好ま
しくは小さくすべきであり、即ち、約ｌｐｍ以下、好ま
しくは０．５μｍ以下、望ましくは０．２μｍ以下とす
るべきである。その理由は、液滴が小さければ小さい程
、乳液は貯蔵中安定星が高いからである。液滴のサイズ
は、乳液が非経口投与用に使用されるべき場合、特に、
静脈内注射に使用されるべき場合には、更に特に重要で
ある。その理由は、大きい液滴は小さな毛細血管を容易
に通過しないからである。本発明の組成物は、このよう
な小さな油滴を得るのに特に好適である。

本発明の組成物は、多くの方法により製造することがで
きる。１つの製造方法によると、水性溶液と油性溶液を
別個に調製する。該水性溶液は、非イオン性界面活性剤
、前記イオン性界面活性剤及びリン脂質及び場合により
浸透圧調節剤及び保存剤を含んで成り、該油性溶液は、
前記油性担体、疎水性薬剤及場合により酸化防止剤を含
んで成る。

この方法の僅かな修正によれば、水性溶液は予め調製さ
れた２つの溶液、即ち、前記イオン性界面活性剤及びリ
ン脂質を含有する第１のアルコール星溶液と、水中に非
イオン性界面活性剤及び所望により上述の随意の他の成
分を含む第２溶液とから調製される。次いで第１溶液と
第２溶液を混合し、次いで例えば蒸発によりアルコール
を除去して前記水性溶液を生成させることにより、前記
水性溶液を調製する。この修正された方法は、薬剤が例
えばジアゼパム又はミコナゾールなどである本発明の組
成物を製造するのに好適である。

次いで水性溶液と油性溶液を相互に混合する。

しかしながら、このようにして得られた混合物はまだ十
分に小さい液滴から成ってはおらず、その粒径（磁性撹
拌器で混合後に得られた）は約１０μｍである。本発明
の組成物の液滴の粒径は、次いで、約１．　　１ｐｍの
平均直径を持った液滴を生じさせるウルトラターラック
ス（Ｕｌｔｒａ　ＴｕｒｒａｘＸ西ドイツ、スタウ７エ
ン、ヤンヶル・ウンッ・クンケル（Ｊａｎｋｅｌ　ｕｎ
ｄ　Ｋｕｎｋｅｌ））などの乳化装置、又は高剪断ミキ
サー、例えば約０．６５μｍの平均直径を有する液滴を
生じさせるポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）（スイス、
ルセルネ、キネマチカ社（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ，Ｌｕ
ｃｅｒｎｅ，　Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製）の使用に
より減少させることができる。

本発明では、２段階圧力ホモジナイザーを使用すると、
特に小さな液滴が得られる。このホモジナイザーにおい
ては、粗製分散液を、ばね押し弁と弁座の間の環状空間
を高圧下に通し、第２段階は第１段階と直列であり、そ
れにより乳液は２つの非常に速い分散プロセスに付され
る。このような装置の例としては、ガウリンホモジナイ
ザ−（Ｇａｕｌｉｎ　Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）（オラ
ンダ、ヒルベルスム、ＡＰＶガウリン（ＡＰＶ　Ｇａｕ
ｌｉｎ）社製）が挙げられる。

本発明に従うこのような装置の使用により、液滴が比較
的小さな偏差を持った約０．２７μｍの平均直径を有し
ている組成物が得られる。

本発明に従って、乳化方法をポリトロン型高剪断ミキサ
ー、それに続く均質化の両者の使用を組み合わせて行う
と、更に小さな液滴が得られる。

このような組み合わせで得られる液滴粒径は、約０．１
−０．１５μｍである。このような液滴粒径を達成する
ことは、これが組成物の安定性に対して顕著な効果を有
する故に非常に重要であり、そしてこのようなことは、
本発明の組成物に使用された成分、即ち、ＭＣＴ油及び
随意に植物油、リン脂質、非イオン性界面活性剤及び前
記イオン性界面活性剤、及び上記した製造方法の両者の
賜物である。

本発明は、上記の組成物を製造するための新規な方法（
本明細書では以後“本発明の方法”と言う）も提供する
。本発明の方法は、薬剤が疎水性であり且つ不十分な油
溶性を有する場合、即ち組成物中で主として中間相に存
在する薬剤である場合の本発明に従う組成物の製造に特
に好適である。しかしながら、本発明の方法は、下記す
るとおり、疎水性薬剤が親油性であり、即ち油溶性であ
り、従って組成物中で主として油性相に存在している本
発明に従う組成物の製造にも好適であることに留意され
るべきである。

本発明の方法に従えば、それぞれ前以て別々に製造され
た、リポソーム混合物と油性混合物を一緒に混合するこ
とにより組成物を製造する。リポソーム混合物は、最終
組成物において油性相部分を形成しないすべての成分、
即ち、リン脂質、非イオン性界面活性剤、前記イオン性
界面活性剤及び所望により随意の浸透圧調節剤及び保存
剤を含んで成る。薬剤がアムホテリシンＢのように貧弱
な油溶性を有する場合には、それもリン脂質混合物に含
まれる。これらの成分からのリポソーム混合物の製造は
、それ自体公知の方法により行うことができる。

油性混合物は、前記油性担体と所望により随意の酸化防
止剤を含んで成る。薬剤が親油性である場合には、それ
も油性混合物中に含まれる。

リポソーム混合物を油性混合物と混合した後、比較的大
きい、例えば約ｌＯμｍの液滴を有する乳液が形成され
、この乳液は、微細な均一な液滴を有する乳液が得られ
るまで、第１最初の製造方法に関して前記したのと同様
な方法で更に加工される。

耐熱性薬剤を含む本発明の組成物は、オートクレーブ中
での滅菌に対して顕著な耐性である。このような滅菌は
、ＥＰ−Ａ２−２１４５６１及びＥＰ−Ａ３−２４５３
１３に記載の枦過による滅菌よりも行うのが容易であ且
つ、工業的規模ではより多く実施されている。

以下の実施例で、本発明に従ういくつかの特定の組成物
の製造を説明するが、これらの実施例は説明することを
目的としており、本発明をそれらに限定することを目的
としていないことは理解されよう。

以下の説明では随意に添付図面を参照して説明するであ
ろう。

実験方法 下記の実施例の幾つかで報告された試験の乳液特性の測
定は下記の如くして行った。

Ａ．　粒径の分析 アムホテリシンＢ乳液の液滴粒径分布は、２つの相補う
方法、即ち、ｌμｍ以下の液滴粒径を研究するのに最も
適切である考えられるコンピュータ処理式レーザ光散乱
装置（英国、マルベルン、マノレベノレン争システム（
Ｍａｌｖｅｒｎ　ｓｙｓｔｅｍ，　Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｅ
ｎｇ　ｌａｎｄ）を使用する光子相関スペクトル法（Ｐ
ＣＳ）及び、１．６μｍ以上の液滴粒径を測定すること
ができるコンピュータ処理式レーザ検査装置（イスラエ
ル、ミグダルヘメク、ガライ・シスー１　（Ｇａｌａｉ
　Ｃｉｓ−１．　Ｍｉｇｄａｌ　Ｈａｅ＋＋＋ｅｋ，　
Ｉｓｒａｅｌ）により決定された。マルペルン●システ
ムにおいては、各乳液試料を、２５℃で測定する前に枦
過した等張液（グゼリセリン２．２５％の水溶液）で適
当な濃度に希釈した。２つの試料を採取し、各試料をｌ
Ｏ回分析した。ガライシステムでは、試料を２．２５％
グリセリンで希釈し、各試料について２回計数した。希
釈液は粘度を増加させて液滴の表面へ向けての速度運動
を減少させるのに必要であった。

広範に使用されているクルター・カウンター・システム
に対するガライ・シスーｌ・システムの利点は、乳液の
安定性に影響することがある電解質溶液が必要でないこ
とにより証明される。これらのいずれも１００−３００
０ｎｍの全範囲の液滴粒径を正確に測定することばでき
ないので両方法共必要である。大抵の場合に、試験した
乳液の液滴粒径は１００　　４００ｎｍの範囲にあった
。しかしながら、乳液を加速安定性試験に付す場合に、
理論的にはより高い液滴粒径が予想され、それ故に０．
６−２．０μｍの範囲の直径を測定することが必要であ
った。かくして、応力状態に付される乳液の液滴粒径分
布はガライ・シスーｌ及びマルベルンシステムの両者を
使用して分析される。

Ｂ　ゼータ電位の測定 正確な電気泳動移動度データを与えることが示された移
動界面電気泳動法を使用してゼータ電位を測定した。電
気泳動移動度測定及び電気泳動移動度のデータのゼータ
電位への変換は、以前に述べられたのと同様にして（ベ
ニタ等、ｌ９８４、ジャーナル・オブ・ファーマシュー
ティカル・サイエンス、７３：ｌ７５　１−１７５５）
なされ、電解質は、グリセロール１％と、電気泳動移動
度を変えないで移動界面を安定化させるのを助ける（普
通の水性媒体中で起こる浸透圧による液滴の自由拡散を
防止する）０．７５％プルロニックＦ−６８を含有する
水性溶液から成っていた。

各乳液試料を、検査の前に、試料１部に対して水９部で
希釈した。測定値の信頼性を確かめるために、種々の市
販のイントラリピド（ＩｎＬｒａｌｉｐｉｄ）（カビー
ビトルム（Ｋａｂｉ−Ｖｉｔｒｕｍ）社製、商品名）脂
肪乳液（栄養のために使用される乳液であり、大豆油１
０−２０％、リン脂質及びグリセリンを含んで成る）を
、この方法により測定して、文献に公表された対応する
ゼータ電位に実験誤差の範囲内で等しいことが見出ださ
れた。この方法の信頼性の更なる確証は結果の再現性か
ら得られる。　Ｃ．ｐＨの測定 乳液試料のｐＨを、ｐＨメーター（デンマーク、コペン
ハーゲン、ラジオメータｐＨ　　Ｍ６３）により測定し
Ｉ；。

実施例ｌ：ジアゼパムを含む乳液の製造Ａ）油性、アル
コール性及び水性溶液を下記の如くして別々に製造した
（下記のすべての量は最終の全乳液容積に対して％ｗ／
ｖで与えられる）。

■．　油性溶液 油性溶液は下記の成分から成っていた。

１）１０％ＭＣＴ（７ランス、ブランジーサン・ローラ
ン、ソシエテ・インドゥストリエル・デ・オレアギノウ
（Ｓｏｃｉｅｔｅ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｌｌｅ　ｄｏ　
Ｏｌｅａｇｉｎｅａｕｘ））及びワックス性物質を除去
するために約１週間冷凍されていたｌＯ％精製大豆油（
フランス、クールベボワ、ベルテン（Ｂｅｒｔｉｎ　Ｃ
ｏｕｒｂｅｖｏｉｅ　Ｆｒａｎｃｅ））。

２）０．０５％σ一トコ７エロール（アメリカ合衆国、
ミズーリ州、サン・ルイス、シグマ・ケミカルス社（Ｓ
ｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））３）０．５％ジアゼ
パム（イスラエル、クファール　サバ、テパ●ファーマ
シューティカルス社（Ｔｅｖａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｓ　Ｉｎｃ））。

■．　アルコール性溶液 アルコール性溶液は下記の成分から成っていた。

１）０．５％デオキシコール酸一Ｄ．Ｃ．Ａ．（アメリ
カ合衆国、ミズーリ州、サン・ルイス、シグマ社） ２）添付図面第ｌ図に略図で示されているように、シュ
バース（Ｓｈｕｂｅｒｔｈ）及びレシンド（Ｗｒｅｔｈ
ｉｎｄ）により以前に報告されている方法［アクタ・キ
ルールジ力・スカンジナビ力・補遺・２７８：１　　２
　１　．１　９　６　１　（Ａｃｔａ．　Ｃｈｉｒ．　
Ｓｃａｎｄ．　Ｓｕｐｐ１、２７８　二ｌ−２１．　１
９６１）］を改変した方法に従って、粗製卵黄リン脂質
（アメリカ合衆国、ミズーリ州、サン・ルイス、シグマ
・ケミカルズ社）から製造した精製分別卵黄リン脂質１
．０％。この精製は、一般に、抽出溶媒として石油エー
テル８０−１００による４回の抽出サイクルから成って
いた。これらの精製したリン脂質は、少量のホスファチ
ジルセリン及びホスファチジルイリジトール及びホスフ
ァチジン酸と共に、主としてホス７アチジルコリン及び
ホスファチジルエタノールアミンから成っていた（標準
ＴＬＣ法により証明された）。

■．　水性溶液 水性溶液は下記の成分から成っていた。

ｌ）ボロクサマ−２％（西ドイツ、ルドビッヒシャ−フ
ェン、バス７社製、プルロニツクＦ−２）　グリセリン
２．２５％（西ドイツ、ダルモシュタッツ、メルク社） ３）　メチルパラベン０．２％（メチルｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル；アメリカ合衆国、ミズーリ州、サン
・ルイス、シグマ・ケミカルズ社）及びプチルパラベン
０．０７５％（プチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル
：シグマ） ４）　１００％となるように加えられた二回蒸留水（Ｄ
ＤＷ） 成分３）は必ずしも存在せず、オートクレープ旭理を行
わない場合にのみ加えた。

アルコール性溶液を水性溶液と混合し、アルコーを蒸発
により除去した。このようにして得られた溶液は、以後
“水溶液”と呼ばれる溶液である。

乳液の製造 乳液の全製造プロセスを窒素雰囲気下に且つ無菌の状態
で行った。このプロセスは添付図面の第２図に略図で示
されている。

両溶液を、０．２２μｍミリポア膜フィルタで適当に枦
過した。枦過の後、水性溶液と油性溶液を別々に７０℃
に加熱し、磁性撹拌器により分散させた。温度が８５℃
に到達するまで混合しながら更に加熱した。この温度で
、２つの溶液を混合し、高剪断ミキサー（ポリトロン（
商品名）、スイス、ルセルネ、キネマチカ社製）を使用
して５分間乳化した。得られる粗い乳液を急速に２０６
Ｃ以下に冷却した。次いで、約８５００ｐｓｉの圧力下
に４０−７０゜Ｃの温度で２段階均一化弁組立体（オラ
ンダ、ヒルベルサム、ＡＰＶガウリン社製、ガウリンホ
モジナイザー）を使用して２０回の均質化サイクルの後
、微細な単分散乳液（即ち、小さな範囲の液滴粒径を持
った）が得られた。

均一化に続いて、ｌＯ％水酸化ナトリウム溶液を使用し
てｐＨを８．０に調節し、乳液をｌｐｍフィルターで枦
過して、乳化及び均一化プロセス中に生じた担い液滴と
他の砕片を捨てた。

このようにして枦過された微細な透明な乳液の試料をｌ
ＯｍＱの褐色のアンプルに保存し、１４箇月以上の期間
にわたり相分離は見られなかった。

実施例２：ジアゼバムを含む乳液の製造実施例ｌに記載
の方法と同様にして、しかし精製した分別卵黄リン脂質
（油性溶液の成分３）をオポチン（Ｏｖｏｔｈｉｎ）　
ｌ　６　０　（西ドイツ、ハンブルグ、ルーカス・マイ
ヤー社製）で代替して、ジアゼパム含有乳液を製造した
。

実施例ｌと同様に、１２箇月以上の保存の後ですら相の
分離は見られなかった）。

実施例３：　乳液の安定性 実施例ｌ及び２の乳液の製造の後種々の時間間隔で乳液
の種々のパラメータを測定することにより、実施例ｌ及
び２の乳液の安定性を決定した。

乳液を４゜Ｃで保存した。乳液製造後１４箇月以上にわ
たり、ｐＨ、ゼータ電位、平均液滴粒径、液滴粒径分布
及び薬剤含有率の変化は実質的に見られなかった。安定
性試験はまだ評価中である。

上述の乳液のいくつかのバッチを、製造に続いて、１．
１気圧、１２１’ｃ，１５分間のオートクレープ処理す
ることにより熱衝撃に付した。このような熱衝撃は、当
業界では乳液の安定性を評価するための有効な促進試験
であると考えられている。しかしながら、驚くべきこと
に、このような乳液ですら、上記の同じパラメータを測
定することにより決定して安定性の損失は見られず、そ
して上記と同様にして決定して、滅菌を行った後４箇月
にわたりこれらの乳液は最初の性質を保持していた。

性 実施例２の乳液を引き統いて変性して下記表Ｉに示され
たような種々の異なる配合物を得ｔ；。

表Ｉ 成分 大豆油 ＭＣＴ油 σ一トコ７エロール オポチン１６０ ジアゼバム プル口ニツタＦ−６８ ５ＤＣ．京 ＯＣＡ，０ グリセロール １００となるように 加えた水 量（％） ．２５ ｌ００ ｌ 配合物 １０．０　−　　１０．０ １０．０　２０．０　１０．０ ＋＋＋ ＋÷＋ 十十＋ ＋＋＋ １．０　１．０ ０．５　　０．５ ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ 十 ＋ 十 本ＳＤＣ．−デオキシコーノレ酸ナトリウム＊＊ＤＣＡ
，−デオキシコール酸 上記種々の処方のゼータ電位及び液滴粒径を下記表■に
示す。

表■ ｌ ２７．９ ２９．８ ３１．２ 唯一の油性担体としてＭＣＴ油を含む組成物は、等しい
濃度のＭＣＴ及び植物油で製造された組成物と比較して
改良されｔ：性質を有することが分かる。更に、結果は
、ＤＣＡを含む乳液は、ＳＤＣを含む組成物よりも小さ
くて均一な液滴とより高いゼータ電位を有することを示
す。故に、ＳＤＣよりもＤＣＡの方が好ましい。

乗作用 寅施例２の乳液（σ一トコ７エロールを含まない）を引
き続いて変性して、下記表■に示された種々の異なる処
方の乳液を得た。

ハ ％（ｗ／ｖ） 大豆油　　　　　　ｌＯ．０　　　＋　　÷　　＋　　
＋＋＋油　　　　　　　　　　　ＩＯ．０　　　÷　　
÷　　＋　　　＋＋十ジアゼパム　　　　　Ｑ，５　　
　＋　　　＋　　　＋　　　＋　　＋　　　＋オポチン
１６０　　　　　１．０　　　＋　　　＋　　÷　　−
　＋ポセクサマーＦ−６８　　　２．０　　　＋　　　
＋　　　−　　　＋　　−　　÷デオキシコーノレ酸　
　Ｑ，５　　　＋　　　−　　　＋　　　十グリセリン
　　　　２．２５　　４　　　十　　÷　　＋　＋　　
＋１００．０となるように　　　　　＋　　÷　　＋　
　十　＋　　÷加えた蒸留水 すべての配合物は、実施例ｌに記載のものとおなじ試薬
及び同じ製造方法で同じ日に製造された。

製造に続いて乳液をオートクレープ処理（１　２　１℃
、１、１気圧、１５分）することにより滅菌しｔこ　。

乳液を最初視覚によりクリーミングの程度を調べ、１週
間後に安定でいるこれらの組成物を更に検査して液滴粒
径及びゼータ電位を決定した。

下記の結果が得られた。

配合物ＦＩ： 実施例ｌの乳液であるこの乳液は最も安定な乳液であり
、１４箇月にわたり安定であり、クリーミング及び相分
離は見られなかった。

この乳液のゼータ電位は測定の結果−４５ｍｖであり、
平均液滴直径は測定の結果約１１７ｎｍであった。

配合物Ｆ■： この乳液は、不安定であり、その製造から３−４週間の
後相分離が見られた。相分離は、乳液の表面に油滴が現
れることにより明らかであった。

配合物Ｆ■： 乳液の製造から１日以内に相分離が見られた。

配合物Ｆ■： 乳液の製造日にクリーミ゛ｌグが見られた。小さな割合
の大きい直径を持った液滴があり、この液滴はクリーミ
ンクを引き起こし、このクリーミングは全体の相分離の
途中で起こった。

配合物Ｆｖ： この乳液は不安定であり、２日以内に全体の相分離が見
られた。

配合物ＦＶＩ 製造日にこの乳液のクリーミングが見られた。

クリーミングの程度は日を追って増加し、最後には完全
な相分離が起こった。

配合物Ｆ■： この乳液は非常に不安定であり、その製造中に既に相分
離が見られた。

夏蔚： 配合物ＦＩの乳液はすべての成分を含む唯一の乳液であ
る。配合物Ｆｎ乃至Ｆ■の乳液に対して多数倍の安定性
の増加は、組成物の長期の安定性に関して油、リン脂質
、非イオン性界面活性剤及びデオキシコール酸の持つ相
乗作用による。

実施例６：ジアゼバム含有乳液に対する黙衝撃の影響 実施例４の乳液を、オートクレープ中で滅菌する（１５
分間、ｌ　２　１　”Ｏ、１．１８０気圧）ことにより
熱衝撃に付した。オートクレープ処理の前及び後に平均
液滴粒径（Ｍ．Ｄ．’Ｓ．”）及び標準偏差（Ｓ．Ｄ．
）を決定し、結果を下記表■に示す。

飢 番号 １ｌ１２ ３ｌ２５ ４ｌ３７ ２７．９１１２ ２９．８　　　　　　　１２６ ３１．２　　　　　　　１５０ ３６．８　　　　　　　１３５ ２９．６ ３１、２ ３９．４ ３７．６ 上記の結果は、滅菌が乳液の液滴粒径に対して殆ど影響
を及ぼさないことを明白に示しており、この注目すべき
結果は、水中油型の従来公知の乳液の不安定性と対照的
である。

実施例ｌに記載の方法と同様な方法で、下記の成分を含
む乳液を製造した（％ｗ／ｖ）。

ミコナゾール塩基−１．Ｑ，ＭＣＴ油−２０、０；　オ
ポチン１６０　　１．０；　　ａ一トコ７エロール−０
．０２；　　ブルロニックＦ−６８−２．０；　　ＤＣ
Ａ−０．５；　　グリセロールー２．２５一　水−１０
０とする量。

実施例６の如くしてオートクレープで滅菌する前及び後
に液滴粒径及び標準偏差を測定し、結果を下記表Ｖに示
す。

衣Ｍ １３５　　　　４５．９　　　　　　　　１４１　　　
　３０．０この場合にも、オートクレープ処理に対する
乳液の驚くべき安定性が証明される。

実施例８：アムホテリシンＢを含む乳液の製造アムホテ
リシンＢをバッチ音波処理（１５分間）によりメタノー
ルに溶解した（０　．　８　ｍ　ｇ／　ｍ（２）。

ホスホリピッズＥ−８０（製造社の仕様に従えば、主と
してホスファチジルコリン８０％及びホスファチジルエ
タノールアミン８％を含む）をクロロホルムに溶解した
。両溶液を混合し、そして発熱物質と凝集物を除去する
ための、ガラス繊維製プレフィルター（西ドイツ、シュ
ライ７エル・ウンツ・シュエル、Ｇ　Ｆ　．　９　２　
（ＧＦ．９２，　Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　ａｎｄ　Ｓｃ
ｈａｅｌ，　ＦＲＧ）及びＯ−　４５ｐｍ再生セルロー
ス膜フィルター（ＲＣ５、西ドイツ、シュライ７エル・
ウンツ・シュエル）を備えた組み合わせ枦過システムを
通して枦過した。得られる透明な脂質溶液を、４０℃で
減圧下に回転蒸発により九底フラスコの壁に薄いフイル
ムとして付着させた。ボロキサマー、デオキシコール酸
ナトリウム及びグリセリンを含む水性相を、０．２２μ
ｍミリポア（商品名、アメリカ合衆国、マサチューセッ
ツ州、ベドフ才一ド、ミリポア社により製造されＩ；）
フィルターを通して枦過し、フラスコに注ぎ、この分散
液を、均質なリポソーム混合物が得られるまで音波処理
した。

０，２２μｍミリボアフィルターを通して枦過されモし
てａ一トコフェロールを含むＭＣＴ油を７０°Ｃに加熱
し、次いで４５°Ｃに加熱された上記リポソーム混合物
に混ぜ、磁性撹拌器により分散させた。同じ温度に維持
しながら高剪断ミキサーポリトロン（スイス、ルーツエ
ルン、キネマチカ）を使用して乳化を行った。得られる
粗い乳化を急速に冷却した。２段階ホモジナイザ−（オ
ランダ、ヒルベルサム、ＡＰＶガウリン））を使用して
微細な単分散乳液を得た。

最後に、乳液のｐＨを、緩衝液の加えられていないｌＯ
％水酸化ナトリウム溶液で８，０に調節し、最終乳液を
０．４５μｍミリポアフィルターを通して枦過して、粗
い液滴及び乳化と均一化プロセスで生じた砕片を捨てた
。

この処理操作のすべては、無菌条件下に行なわれた。乳
液の無菌性を、バクテック（Ｂａｃｔｅｃ）　４　６装
置（メリーランド州、トウソン、ジョンソン・ラボラト
リーズ社製）を使用して評価した。この計器を使用して
、接種されｌ：バクテック培養小びん（ｉｎｏｃｕｌａ
ｔｅｄ　Ｂａｃｔｅｃ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｖｉａｌｓ）
を、この小びん中の放射性二酸化炭素（”ｃ　ｏ　．）
の存在について試験した。好気性又は嫌気性生物を培養
するために使用されるこの小びん中に高レベルの１ＣＯ
２が存在しているならば、元の接種物中に生育可能な微
生物が存在していたことを示す。この方法を使用して得
られた負の結果は、乳液が無菌であることを示す。

最終乳液中の種々の成分の相対的量は以下のとおりであ
る。

アムホテリンンＢ　　Ｏ．０７５％、ＭＣＴ油２０％、
リン脂質Ｅ８０　　　０．５％、ポロクサマー　２．０
％、デオキシコール酸ナトリウム１．０％、グリセリン
　２．２５％、σ一トコフェロール　０．０２％及び２
回蒸留水　２００％。

下記する種々の比較試験の目的で、プレーンな乳液、即
ち、親油性薬剤を含んでいない乳液をアムホテリシンの
不存在下に同一実験条件下に製造しｊ二。

評価 実施例８の乳液を評価して、第３図に示されたように約
１００ｎｍの平均液滴粒径を有することを見出だした。

更に、この図に示されているように、アムホテリシン乳
液とプレーンな乳液とでは液滴粒径の顕著な差は見られ
なかった。

これを更に下記表■に示す。

表■ プレーン　　１０３　　　２９．８　　　　０．１２２
　　　−３５．３　　　８．０アムホテリ　９７．５　
　２３．８　　　　０．１３０　　　−３２．４　　　
８．０シンを含む （＊）Ｓ．Ｄ．　　一標準偏差 （　＊　＊　）ｐｏｌｙＤ　　　−多分散性、粒子群の
均一性を反映するファクター 表■から分かるように、２つの乳液の液滴粒径は非常に
均一である。更に、２つの乳液のゼータ電位の顕著な差
も見られなかった。

実施例８のアムホテリシン乳液を４゜Ｃで３箇月の期間
にわｔ；り保存した。このような保存期間の後、両タイ
プの乳液のゼータ電位、ｐＨ及び粒径分布は実質的に変
化しなかった。更に、自体公知のＨＰＬＣにより決定さ
れたアムホテリシンの量は４℃で３箇月までの保存中変
化しなかった。これは、アムホテリシンの安定性が乳液
に配合されることにより影響を受けなかったことを示す
。

アムホテリシン乳液を、２５゜Ｃで１００ストローク／
分の振とう速度で４８時間にわたり加速振とう安定性試
験に付した。ｌｐｍ以上の直径を有する液滴はガライシ
スーｌシステムによっては検出されなかったが、マルベ
ルンＰＣＳ法では乳液の液滴粒径の僅かで問題とならな
い程度の増加が見られた。これらの結果は、機械的応力
を受けたにも拘わらず、アムホテリシン乳液は安定であ
ることを示す。

４゜Ｃで３箇月の保存の後、アムホテリシン乳液とプレ
ーンな乳液の液滴粒径分布を第４図に示す。

２つの乳液の粒径分布に差はないことが分かり、そして
これらの結果を第３図の結果と比較することにより、保
存後液滴粒径分布の実質的な差はないことが分かる。

実施例ｌＯ：　アムホテリシン配合物による動物試験 ３０匹のバルブ／ｃマウス（ｂａｌｂ／ｃ　ｍｉｃｅＸ
体重約２０ｇ）に、生理的食塩水０．１ｍｌ２中の５Ｘ
ｌＯｓ個のカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　
ａｌｂｉｃａｎｓ）菌株５６２を尾部静脈から注射した
。この投与量は５日乃至ＩＯ日以内に全死亡を引き起こ
すことが示された。

感染が始まって４８時間後、各マウスは感染後処理を受
けた。マウスを１０匹ずつの３つの群にわけ、各群は異
なる処理を受けた。この処理は、下記の配合物の１つを
尾部静脈に０．１ｍ１２注射することから成っていた。

ａ）アムホテリシン０．４ｍｇ／ｋｇの量の市販のアム
ホテリシンＢ配合物であるフンジゾーン（Ｆｕｎｇｉｚ
ｏｎｅ）（イー・アール・スクィブ・アンド・サンズ・
リミテッド（Ｅ．Ｒ．Ｓｑｕｉｂ　＆Ｓｏｎｓ　Ｌｔｄ
）製、商品名）；上記の量を得るために、製造業者の仕
様に従って適当に希釈した。

ｂ）０．４ｍｇ／ｋｇの量の実施例８の乳液；上記の量
を得るために、“プレーンな乳液”（実施例８参照）を
使用してバッチ配合物の希釈を行った。

Ｃ）生理的食塩水 各群の生き残っている動物の数を毎日記録し、残存結果
を第５図に示す。

未処理感染対照動物はすべてカンジダ・アルビカンス接
種後数日で死亡したことが分かった。フンジゾーンで処
理した感染マウスは注射後感染ｌ１−１９日で死亡した
が、本発明に従うアムボテリシン乳液を注射された動物
では、はるかに長い生存率が見られ、接種して５０日の
後、マウスの５５％が生きており、良好な状態に見えた
。

これらの結果は本発明に従う乳液の改良された医学的性
質を証明する。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

■．有効量の親油性薬剤を含有する水中油型乳液状の製
薬学的組成物において、ＭＣＴ油がら成る油性担体約３
−５０％を、場合により、植物油、リン脂質約０．０５
％−２０％、非イオン性界面活性剤約０．０３−１０％
、及び胆管界面活性剤、コール酸及びそれらの誘導体か
ら成る群より選ばれるイオン性界面活性剤約０．０５−
５％と組み合わせて含有して成ることを特徴とする組成
物。

２．唯一の油性担体としてＭＣＴ油を含んで成る上記ｌ
に記載の組成物。

３．非経口投与に適した形態にある上記ｌ又は２に記載
の組成物。

４．局所的投与に適した形態にある上記ｌ又は２に記載
の組成物。

５．経口投与に適した形態にある上記１又は２に記載の
組成物。

６．眼内投与に適した形態にある上記ｌ又は２に記載の
組成物。

７．前記油性担体、リン脂質、非イオン性界面活性剤及
び前記イオン性界面活性剤を含んで成る非水性相の相対
的割合が３０％を越えない、上記３に記載の組成物。

８．前記非水性相の相対的割合が２５％を越えない、上
記７に記載の組成物。

９．油性担体の相対的割合が約１０−２０％である、上
記ｌ乃至８のいずれかに記載の組成物。

１０．ｌＪン脂質の相対的割合が約０．５−２％である
、上記ｌ乃至９のいずれかに記載の組成物。

Ｉｆ．リン脂質の相対的割合が約０．７５％である、上
記ＩＯに記載の組成物。

＋２．非イオン性界面活性剤の相対的割合が約０．５−
３％である、上記ｌ乃至ｌＯのいずれかに記載の組成物
。

１３．前記イオン性界面活性剤の相対的割合が約３％−
１０％である、上記ｌ乃至ｌ２のいずれかに記載の組成
物。

１４．前記イオン性界面活性剤の相対的割合が約４−６
．６％である、上記ｌ３に記載の組成物。

１　５．ＭＣＴ油がＴＣＭ（商品名）及びミグリアル８
ｌ２（商品名）から選ばれる、上記ｌ乃至ｌ４のいずれ
かに記載の組成物。

１６．植物油が大豆油、綿実油、オリーブ油、ごま油か
ら成る群より選ばれる、上記ｌ及び３一１４のいずれか
に記載の組成物。

１７．リン脂質が、エビクロン（商品名）、オボチンｌ
６０（商品名）、精製したリン脂質類及びホスホリピッ
ズＦ−８０（商品名）から成る群より選ばれる、上記１
乃至ｌ６のいずれかに記載の組成物。

１８．非イオン性界面活性剤がポロクサマー（商品名）
である、上記１乃至ｌ７のいずれかに記載の組成物。

１９．前記イオン性界面活性剤が、コール酸及びデオキ
シコール酸及びそれらの表面活性性誘導体及び塩から成
る群より選ばれる、上記ｌ乃至ｌ８のいずれかに記載の
組成物。

２０．前記イオン性界面活性剤が、コール酸、デオキシ
コール酸及びそれらのナトリウム塩から成る群より選ば
れる、上記ｌ９に記載の組成物。

２１．前記親油性薬剤が、疎水性又は親油性抗生物質薬
剤又は麻酔剤、疎水性ベゾジアゼピン類、非ステロイド
系抗炎症性親油性薬剤、親油性ステロイド類、親油性ア
ゾール類；親油性ポリペプチド類、親油性ステロイド、
親油性セファロスポリン類及びジメルカプトールから成
る群より選ばれる、上記ｌ乃至２０のいずれかに記載の
組成物。

２２．前記薬剤が、アムホテリシン８１モルフィン塩基
、ジアゼバム、フルフエナジンデコノエート、ロラゼパ
ム、ピロキシカム、インドメタシン、プロゲステロン、
テストステロング口ピオネート、ミコナゾール、クロト
リマゾール、シクロスポリン、デオキシコルトン、′カ
ルシフエロール、セファ口スポリン及びジメルカプトー
ルから成る群より選ばれる、上記２ｌに記載の組成物。

２３．前記親油性薬剤がアムホテリシンＢである、上記
２２に記載の組成物。

２４．前記親油性薬剤がジアゼパムである、上記２２に
記載の組成物。

２５．前記親油性薬剤が、モルフイン、インドメタシン
、シクロスポリン又はミコナゾールである、上記２２に
記載の組成物。

２６．平均油滴直径が０．２μｍ以下である、上記ｌ乃
至２５のいずれかに記載の組成物。

２７．平均油滴直径が約０．Ｉ　　Ｏ−１５μｍである
、上記２６に記載の組成物。

２８．有効量の親油性薬剤と、ＭＣＴ油から成る油性担
体約３−５０％を、場合により、植物油、リン脂質約０
．０５％−２０％、非イオン性界面活性剤約０．０３−
１０％、及び胆管界面活性剤、コール酸及びそれらの誘
導体から成る群より選ばれるイオン性界面活性剤約０．
０５−５％と組み合わせて含有して成る水中油型乳液状
の組成物を製造する方法であって、 （ａ）　　前記リン脂質、前記非イオン性界面活性剤、
前記イオン性界面活性剤、及び前記薬剤が不十分な油溶
性を有する場合にはこの薬剤も含有して成るリポソーム
混合物を製造し、 （ｂ）　　前記油性担体、及び前記薬剤が親油性である
場合にはこの薬剤も含有して成る油性混合物を製造し、 （ｃ）前記リポソーム混合物を前記油性混合物と混合し
、それにより前記乳液を得る、ことを特徴とする方法。

２９．前記の如くして得られた乳液を、更に、該乳液中
の液滴をより小さくし及び／又は液滴の粒径の均一性を
増加させる工程に付す、上記２８に記載の方法。

３０．前記薬剤が不十分な油溶性を有する、上記２８又
は２９に記載の方法。

３１．前記薬剤がアムホテリシンＢである、上記３０に
記載の方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は、粗製卵黄リン脂質から純粋なリン脂質を抽出
する方法を示す模式図である。 第２図は、乳液の製造方法の模式図である。 第３図は、薬剤を含まない組成物中の液滴粒径分布（ａ
）及び薬剤アムホテリシンＢを含む組成物中の液滴粒径
分布（ｂ）を示す棒グラフである。 第４図は、薬剤アムホテリシンＢを含む組成物（ａ）及
び親油性薬剤を含まない組成物（ｂ）の４゜Ｃで３箇月
間保存後の液滴粒径分布を示す棒グラフである。 第５図は、カンジダ・アルビカンス感染マウスの、７冫
ジゾーン（商品名）、本発明に従うアムホテリシンＢ乳
液及び生理的食塩水の注射後の時間に対する生存率を示
すグラフである。 一番ユニバーシテイ●オプ●エルサ θＰ黄リン脂質抽戯方ｊ人の才炙久口 ＦＩＧ，　１ プレー　＞　ｆ．Ｉ″ｕ冫Ｌ　Ｑ　表；ＩｖＩｆｔＪ−
　ｔ　ｋ　＃ｌｐＦＩＧ．３ 平均Ｌ二唐眩疫 ｎＭ アムホテリシン！ム液の液纏り立ｔ企分千：！−籾液浦
＃ｆを ｎＭ ん恋鵞遺力広の隷入図 住呑ギ， ％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効量の親油性薬剤を含有する水中油型乳液状の製
   薬学的組成物において、 ＭＣＴ油から成る油性担体約３−５０％を、場合により
   、植物油、リン脂質約０．０５％−２０％、非イオン性
   界面活性剤約０．０３−１０％及び胆管界面活性剤、コ
   ール酸及びそれらの誘導体から成る群より選ばれるイオ
   ン性界面活性剤約０．０５−５％と組み合わせて含有し
   て成ることを特徴とする組成物。 ２、有効量の親油性薬剤と、ＭＣＴ油から成る油性担体
   約３−５０％を、場合により、植物油、リン脂質約０．
   ０５％−２０％、非イオン性界面活性剤約０．０３−１
   ０％及び胆管界面活性剤、コール酸及びそれらの誘導体
   から成る群より選ばれるイオン性界面活性剤約０．０５
   −５５％と組み合わせて含有して成る水中油型乳液状の
   組成物を製造する方法であって、 （ａ）前記リン脂質、前記非イオン性界面活性剤、前記
   イオン性界面活性剤、及び前記薬剤が不十分な油溶性を
   有する場合にはこの薬剤も含有して成るリポソーム混合
   物を製造し、 （ｂ）前記油性担体、及び前記薬剤が親油性である場合
   にはこの薬剤も含有して成る油性混合物を製造し、 （ｃ）前記リポソーム混合物を前記油性混合物と混合し
   、それにより前記乳液を得る、 ことを特徴とする方法。