JPH02304067A

JPH02304067A - ピリミドン誘導体の製造方法

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Publication number: JPH02304067A
Application number: JP12506789A
Authority: JP
Inventors: Fujio Nohara; 野原　富士夫
Original assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Current assignee: IKEDA MOHANDOU KK
Priority date: 1989-05-18
Filing date: 1989-05-18
Publication date: 1990-12-17
Anticipated expiration: 2012-04-02
Also published as: JP2596829B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、ピリミドン誘導体及びその塩酸塩の新規な製
造方法並びに胃酸分泌抑制効果を有する新規なピリミド
ン誘導体塩酸塩に関する。

〔従来技術〕

従来、優れたＨ２受容体拮抗作用を有し、胃酸分泌抑制
効果を有する有用な医薬化合物がいくつか知られている
。例えばシメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、ラニチ
ジン（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）　、ファモチジン（Ｆａ
ｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ロキサチジン（Ｒｏｘａｔｉｄｉ
ｎｅ）が市販され、又多くの化合物が報告されている〔
特開昭６０−２５５７５６号、同６１−８５３６５号、
同６１−２０７３７５号、同６０−２２８４６５号〕。

これらの化合物の主な作用は、はとんどヒスタミンＨ２
受容体拮抗作用による酸分泌抑制作用であり、消化性潰
瘍の治療として顕著な治癒作用を示す。ところが、治息
後投薬を中止するとリバウンド現象により消化性潰瘍が
再発することが臨床上、大きな問題となっている。従来
は、この消化性潰瘍再発防止のために、ヒスタミンＨ２
受容体拮抗剤のような酸分泌抑制作用を有する薬剤と共
に消化管粘膜防御作用を有する医薬品を併用するか、防
御作用をする医薬品に切り変えて維持療法が行われてい
る。

そこで、酸分泌抑制剤のような攻撃因子抑制剤のみでは
臨床上不十分であるという観点から本出願人は、先に胃
酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を併有し、副作用の
少ない胃酸分泌抑制剤、消化性潰瘍治療等の胃疾患治療
剤として有用な新規なピリミドン誘導体及びその塩につ
いて特許出願した〔特願昭６２−３０９２９３号〕。

〔発明が解決しようとする課題〕

さらに本発明者は、上記ピリミドン誘導体の製造方法に
ついて種々検討し、新たな製法を確立した。又、上記ピ
リミドン誘導体の多くは粘調性の油状物であるために、
有用な薬効を有するにもかかわらず工業的精製が困難で
あるという問題があった。そこで本発明の目的の１つは
、工業的に容易に精製し得るピリミドン誘導体を提供す
ること□　にある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、４−　（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）
−ＣＩＳ−２−ブテニルアミンと下記一般式（式中、Ｘ
はニトロアミノ基、メチルチオ基、メトキシ基又はハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に炭素
数１〜６のアルキル基を表わす）で表わされる化合物と
を反応させて下記一般式（ＩＩ） ■ （式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２と
同義である）で表わされる化合物を得、一般式（、Ｉ［
）の化合物をノ＼ロゲン化して下記一般式（Ｉ［Ｉ） ■ 口（式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒ１及びＲ２は一般
式（Ｉ）のＲ１及びＲ２と同義である）で表わされる化
合物を得、一般式（■）の化合物とピペリジンとを反応させて下記
一般式（１’Ｖ） ■ （式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２と
同義である）で表わされる化合物を得る、ピリミドン誘
導体の製造方法に関する。

以下本発明について説明する。

原料化合物の１つである４−（３−ヒドロキシメチルフ
ェノキシ）　−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミン（以下化
合物（１）ということがある）は、特開昭５７−１６５
．３４８号に記載のＲ７，（４−、（３−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）　−ｃｉｓ　−２−ブテニル〕フタル
イミドをメチルアミン分解することにより調製すること
ができる。尚、粗製４−（３−ヒドロキシルメチルフェ
ノキシ）−ｃｉｓ−２−ブテニルアミン（化合物（１）
）は、臭化水素酸塩として結晶化して精製したものを用
いるのが好ましい。この臭化水素酸塩は、アルカリで容
易に中和でき、中和後に反応に供す条。

一方、一般式（Ｉ）の化合物は公知化９合物あるいは公
知の方法に従って調製することができる。

例えばＸがニトロアミノ基の場合は特開昭６０−２２８
４６５号に記載の方法に客って合成できる。

又、Ｘがメチルチオ−〇場合には薬学雑誌１９７６年９
６巻Ｎｏ、　３．３８４頁に記載の方法に従って合成で
きる。Ｘがメトキシ基の場合にはＴｅｔｒ、、ａｈ、ｅ
ｄｒｏｎ　。

１９８４年、４０巻、Ｎｏ、　１　？　、３３１３頁に
記載の方法に従って合成できる。

一般式（Ｉ）中のＲ″及びｉ′で示される炭素数１〜６
のアルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、
１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチノペｉｓ。

−メチル、ｎ−ペンチル、　１ｓｏ−ペンチル及ヒヘキ
シルを例示できる。

化合物（１）と一般式（Ｉ）の化合物との反応は、化合
物（１）１モルに対して０．５〜２．０モルの一般式（
Ｉ）の化合物を溶媒の゛不存在下又は溶媒中で、５０℃
〜２００℃、好ましくは溶媒の還流温度で、１２〜７２
時間撹拌することにより実施できる。

溶媒としては、例えばキシレン、トルエン、ＤＭＦＳＤ
ＭＳＯ等を用いることができる。゛上記反応により得ら
れた一般式（ＩＩ）の化合物は、溶媒中でハロゲン化剤
（一般式（ＩＩ）の化合物１モル当り１．０〜５．０モ
ル）と反応させてハロゲン化する。ハロゲン化剤として
は、例えばチオニルクロライド、チオニルブロマイド、
オキシ塩□花リン、五塩化リン等を用いることができる
。反応条件はハロゲン化剤の種々により異なるが、例え
ばチオニルクロライドを使用する場合！こは、チオニル
クロライドを冷却下で反応系に添加し、室温で３０分〜
２時間撹拌した後、加熱下、好ましくは還流温度で１〜
５時間撹拌する。又、溶媒としては例えばジクロロメタ
ン、クロロホルム、トリクロロエタン、四塩化炭素等を
用いることができる。

上、紀反応により得られる一般式（’ＩＩＩ）の化合物
は、次いでピペリジンと反応させる。反応は、ピ　−ペ
リジンを一般式（ＩｉＩ）の化合物１モル当り１〜゛１
０モルを使用し９、溶媒中、１０〜１００℃、１〜４８
時間撹拌することにより行うことができる。

溶媒としては、′例えばジクロロメタン、クロロホルム
、トリクロロエタン等を使用することができる。

得られた一般式（ＩＶ）の化合物は、さらに塩酸と反応
させることにより一般式（Ｎ）の化合物の塩酸塩をする
ことができる。この反応は、溶媒中、はぼ室温で行うこ
とができ、塩酸の使用量は、塩酸塩中の塩酸の数に応じ
て変化させる。

例えば１塩酸塩を得るためには一般式（１’Ｖ）の化合
物１モル当り、０．８〜１．１モルの塩酸、２塩酸塩を
得るためには２．１〜３．０モルの塩酸を用いる。得ら
れた塩酸塩を含む反応溶液は冷却することにより塩酸塩
の結晶を析出させることができる。

得られた塩酸塩の結晶は再結晶することにより容易に精
製することができる。

このようにして得られた一般式（ＩＶ）の化合物の塩酸
塩は、極めて容易に結晶化して、再結晶により多量にか
つ容易に精製することができる。再結晶の容易さから、
特に２塩酸塩が好ましい。

上記方法により得られた一般式（ＩＶ＞の化合物及びそ
の塩酸塩は、胃酸分泌抑制効果を有する。

以下この点について具体的に説明する。

一般式（ＩＶ）で示される本発明の化合物を、前記ヒス
タミンＨ２受容体拮抗作用を持つ消化性情瘍剤として臨
床上広く用いられているシメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉ
ｎｅ）と、種々の試験を行ない比較した。

本試験は渡辺等、応用薬理、１９６９年３（１）巻、７
〜１４頁の方法を改良して実施した。

２４時間絶食した体重１６０ｇ前後のウィスター　（Ｗ
ｉｓｔｅｒ）系雄性ラフトにウレタン１．２ｇ／ｋｇを
腹腔内注射し、麻酔した。次いで食道および胃の幽門部
を結紮した後、前胃部に切開を加え、二重ポリエチレン
−カニユーレを装置した。３０分間毎に５ｍｌ’の生理
食塩水で胃壁を洗浄し、この洗液に含まれる胃酸の胃を
滴定により測定した。

先ず、基礎酸分泌を３回測定した後、本発明の化合物を
１〜９ｍｇ／ｋｇを十二指腸内に投与し、更に３０分後
にヒスタミン３ｍｇ／ｋｇを皮下注射した。

その後３時間まで胃酸分泌量を測定した。各時間帯で最
も高い酸分泌増加を示す時点を３点選び、その平均値を
各検体群の酸分泌増加量とし、対照群の酸分泌増加量と
比較して対照群に対する抑制率を算出し、Ｅ　Ｄｓａ値
を求めた。

（実験値は５例の平均値を示す）。

結果は表１に示す。

表　　１幽門結紮ラフトのヒスタミンによる光道された胃酸分泌に対する抑制作用Ｎ＝５（Ｂ）エタノール潰瘍に対する抑制効果本試験ハロハー
ト等、ガストロエントロロン４６９巻、１０４５〜１０
４７頁、１９７５年（Ｒｏｂｅｒｔ、　Ａ、　Ｇａｓｔ
ｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　、旦、１０４５〜１０４７
．１９７５）の方法に準じて実施した。

２４時間絶食した体重１６０ｇ前後のウィスター（調１
ｓｔｅｒ）系雄性ラフトに被検体３０ｍｇ／ｋｇを経口
投与し、３０分後に１００％エタノール１−７１匹を経
口投与した。１時間後に胃を摘出、ホルマリン固定し、
腺胃部に発生する出血性潰瘍の長さを実体顕微鏡下に計
測し、潰瘍係数とした。

（実験値は８例の平均値を示す。）結果を表２に示す。

表２エタノール潰瘍に対する抑制効果８時間絶食した体重２２ｇ前後のｄｄｙ系雄性マウスに
検体５００ｍ１ｇ／ｋｇを経口投与し、投与直後から１
４日間に渡り一般症状および生死を観察した。結果を表
３に示す。

表３経口投与によるマウス急性毒性試験本発明の化合物は表１に示す様にヒスタミン刺激による
胃酸分泌亢進に対する抑制作用は、シメチジンの約３倍
の効力を有し、その上、表２．に示す様にシメチジンに
は見られないエタノール潰瘍に対する強い抑制効果を有
する点で特徴的である。

一般式（■）で示される化合物及びその医薬用に許容さ
れる塩を主成分とする製剤は、任意な製剤用担体や公知
の別法で調製される。

投与は経口、非経口のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状、投与、対象の年令、性別等により決定され
るが、通常成人は、１日当り、１０〜５００ｍｇであり
、これを１回から２〜４回に分けて投与するのが好まし
い。

以下本発明を実施例によりさらに説明する。

参考例４−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）−ｃｉｓ−２
−ブテニルアミン臭化水素酸塩既知化合物Ｎ−（４−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）　−ｃｉｓ　−２−ブテニル〕ブタルイミ□　　ド
（特開昭５７−１６５３４８に記載の方法を利用して製
造した。）１６４ｇを４０％メチルアミンメタノール溶
液１５００ｒｎｌに溶解し、撹拌下に１時間還流した。

反応終了後、減圧下１′−溶媒を留去し残渣をジクロル
メタン８００艷に溶解した。

ジクロルメタン溶液を２％ＮａＯＨ水溶液１０〇−で３
回洗浄後、飽和食塩水で１回洗浄した。

硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し残渣の淡黄色油
状物をｎ−ブタノール２５０−に溶解し、４７％臭化水
素酸８８−を加えて、臭化水素酸塩として結晶化した。

インプロパノーノ、しから活性炭処理を含む再結晶を行
って融点１１７〜１１９℃の無色のプリズム晶を得た（
６９ｇ；収率４８．６％〉。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｒ’）：　３３５０．２９００．１
６２０．１５９０．１４５５．１２８５．１２４０．１
１４５．１０３５．８８０．７７５．６９５゜ＮＭＲ（ｐｐｍ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ／ＣＤＣ１ａ）　：
３．４〜３．８　（ｍ、　２Ｈ）、４．５５〜４．８　
（ｄ、　２）１）、４．５　（ｓ、　２Ｈ）、５．７〜
６、０（６，２Ｈ）、６．６５〜７．４　（ｍ、　４Ｈ
）、８．０〜８、７　（ｂ、　２Ｈ）。

実施例１５．６−シメチルー２−　（４−（３−ヒドロキシメチ
ル）フェノキシ］　−ｃｉｓ　−２−ブテニルアミノ）
−４−（１４）−ピリミドン ■ 口参考例の４−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）　−
ｃｉｓ−ブテニルアミン、臭化水素酸塩を５％ＮａＯＨ
水溶液で遊離塩基とした淡黄色消状物８３ｇをキシレン
５００ｍｆｆに溶解し、２−メチルチオ−４−（ＩＨ）
−ピリミドン（薬学４″、１１誌１９７６年、９６巻、
Ｎｏ、　３．３８４頁に記載の方法で製造した。）６１
ｇを加えて、撹拌下′に４８時間還流した。

反応終了後、減圧下に溶媒を留去し、残渣の結晶をイン
プロパツールから活性炭処理を含む、再結晶を行い、題
記の化合物を得た（１０１ｇ；収率８９．４％）。

融点１４４〜１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　　ｃｍ−’）：　３２５０．２８９０
．１６４０．１６１０．１４６０．１３２０．１２５０
．１１３５．１０６０．１０２０．９２０．７７５．７
１５゜ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：　１．８２（ｓ
、３ｔｌ）、２．１　（ｓ、　３１１）、３、８〜４．
２　（ｍ、　２Ｎ）、４．５２　（ｓ、　２Ｈ）、４．
６〜４、９　（６，２Ｈ）、５．６〜５．９　（ｍ、　
２１１）、６．７〜７、４（ｍ、　４Ｈ）。

実施例２５．６−シメチルー２−［：［：４−（１−ピペリジノ
メチル）フェノキシ〕−ＣＩＳ−２−ブテニルアミノＥ
−４−（ＩＨ）−ピリミドン実施例１で製造した５、６−シメチルー２−［４−（３
−ヒドロキシメチル）−フェノキシ〕（：１ｓ−２−ブ
テニルアミノ）−４−（ＬＨ）−ピリミドン１０１ｇを
乾燥ジクロルメタン５２０艷に懸濁し、冷却下にチオニ
ルクロライド４９艷を滴下した。

室温下で１時間、更に還流下に３時間撹拌した。

反応終了後、冷却下に２０％炭酸カリウム水溶液３００
ｍ１！を加えてアルカリ性とし、分液した有機層を飽和
ＮａＣｆ！で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。次
いで、ピペリジン６０ｇを加え、室温下に１２時間撹拌
した。反応終了後、水２００ｍＲを加えて水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。題記
の化合物を淡黄色油状物として得た（１００ｇ；収率８
１．７％）。

ＩＲ（、ｉ！ｉｑ、　　ｃｍ−’）：　３４００．２９
５０．１６６０．１６２０．１４００．１３４５．１２
５８．１１６０．１０４０．９９０．８６０．７８０．７６０゜ＮＭＲ（ＣＤＤβ３．ｐｐｍ　）　：　１．２〜１．７
　（６Ｈ，ｍ）、１．８５　（３Ｈ，ｓ）、２、１　（
３Ｈ，ｓ）、２．２〜２．５　（４Ｈ，ｍ）、３．４　
（２１１，ｓ）、３、９−４．２　（２Ｈ，ｍ）、４．
５〜４．８　（２Ｎ、　ｄ）、５．５　　〜６．０　（
２Ｈ，ｍ）　　、　４．６　　〜７．３　（４１１，ｍ
）　　。

実施例３５．６−シメチルー１−　Ｃ４−［３−（１−ピペリジ
ノメチル）フェノキシ：］　−ｃｉｓ　−２−ブテニル
アミノ）　−４−（ＬＨ）−ピリミドン・２塩酸塩実施例２で得た５、６−シメチルー２−　［４−（３−
（１−ピペリジノメチル）−フェノキシ〕−ｃｉｓ−２
−ブテニルアミノ：］−４−（ＬＨ）−ピリミドン１４
．６　ｇをη−ブタノール１００ｍ１に溶解し、濃塩酸
６．７ｍｌを撹拌下に滴下した。

冷却に析出した結晶をｎ−ブタノールから再結晶して題
記の化合物を無色の結晶として得た（１４．２７ｇ；収
率８２，１％）。

融点２０４〜６℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）：　３２００．２９５０．
２７１０．１６７０．１６００１、１４６０．１２５０
．１１７０．１０３０．９４５．８５５．７９０．６９
０．５３０゜ＮＭＲ（ｐｐｍ、ＤＭＳＯＪ、　）：　１．１−１．８
（６８，ｍ）、１．８　（３１（。

Ｓ〉、２．２５　（３Ｈ，ｓ）、２．４〜３．５　（４
Ｈ，ｍ）、４．０〜４．４５　（４Ｈ，ｍ）、４．６〜
４．８５　（２Ｈ，ｄ）、５．７〜５、９５　（２Ｈ，
ｃｌ）、６．８　〜７．５　（４Ｎ、　ｍ）、８．７〜
９．１　（ＬＨ，ｂ）。

実施例４５．６−シメチルー２−Ｃ４−Ｃ３−（１−ピペリジノ
メチル）−フェノキシ）　−ｃｉｓ　−２−ブテニルア
ミノ）−４−（ＩＨ）−ピリミドン・１塩酸塩 ■ 融点：１０１〜１０２℃（ｄ）ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）：　３３５０．２９５０．
２６７０．１６００．１５３０．１４５０、１２６０．
１１７０．１０３０．９５０゜８７０．７８０．７００
．５４０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　：　０．９〜１．
’　１５（３Ｎ、　ｄ）、１．４〜２．０（９Ｈ，ｍ）
、２．１　（３ｔｌ、　ｓ）、２．６〜３．４（４Ｎ、
　ｍ）、３、８５〜４．２　（２１１，ｍ）、４．２５
　（２Ｂ、　ｓ、　）、４．１〜４、９　（２Ｈ，ｍ）
、５．５〜５．９（２Ｈ，ｍ）、６．７〜７．５（４１
（、ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）４−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）−ｃｉ
ｓ−２−ブテニルアミンと下記一般式（ I ）▲数式、
化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはニトロアミノ基、メチルチオ基、メトキシ
基又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれ
ぞれ独立に炭素数１〜６のアルキル基を表わす）で表わ
される化合物とを反応させて下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は一般式（ I ）のＲ＾１及
びＲ＾２と同義である）で表わされる化合物を得、一般
式（II）の化合物をハロゲン化して下記一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙはハロゲン原子であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は
一般式（ I ）のＲ＾１及びＲ＾２と同義である）で表
わされる化合物を得、一般式（III）の化合物とピペリジンとを反応させて下
記一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は一般式（ I ）のＲ＾１及
びＲ＾２と同義である）で表わされる化合物を得る、ピ
リミドン誘導体の製造方法。
（２）Ｘがメチルチオ基である請求項（１）記載の方法
。
（３）Ｒ＾１及びＲ＾２がいずれもメチル基である請求
項（１）記載の方法。
（４）請求項（１）記載の一般式（IV）で表わされる化
合物を塩酸と反応させて一般式（IV）で表わされる化合
物の塩酸塩を得る、ピリミドン誘導体の塩酸塩の製造方
法。
（５）請求項（１）記載の一般的（IV）で表わされる化
合物の塩酸塩。