JPH02358B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式 〔式中、R₂は低級アルキル基、R₃は式−
CH₂R₅（式中、R₅は低級アルコキシ基を示す。）、
R₄は−CHR⁶OCOR⁷基（式中、R⁶は水素原子ま
たはメチル基を示し、R⁷はR⁶が水素原子のとき
低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
R⁶がメチル基のとき低級アルコキシ基を示す。）
で表わされるセフアロスポリン誘導体の製法に関
する。 本発明の新規な目的化合物は、抗菌活性が強い
経口剤として有用であることが本願発明者らによ
つて見出されている（特願昭55―136449号）。 本発明の前記式（１）で表わされる７―〔２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―（シ
ン）―アルコキシイミノアセトアミド〕セフアロ
スポリン誘導体は、 式 〔式中、R₁は置換基を有していてもよいフエ
ニル基または低級アルキル基を示し、R₂は前述
したものと同意義を示す。〕で表わされるアルコ
キシイミノ酪酸またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と 式 〔式中、R₃は式−CH₂R₅（式中、R₅は低級アル
コキシ基を示す。）を示し、R₄は−CHR⁶OCOR⁷
基（式中、R⁶は水素原子またはメチル基を示し、
R⁷はR⁶が水素原子のとき低級アルキル基または
低級アルコキシ基を示し、R⁶がメチル基のとき
低級アルコキシ基を示す。）で表わされる７―ア
ミノセフアロスポリン誘導体を反応させて 式 〔式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は前述したもの
と同意義を示す。〕で表わされる化合物を製造し、
該化合物をチオ尿素とを反応させることによつて
得ることができる。 発明者等は、優れた抗菌活性を有し、かつ経口
吸収性を有するセフアロスポリン誘導体（）の
新規合成法を見出し、本発明を完成した。 上記式中、R₁はメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｎ―ペ
ンチル、ｎ―ヘキシル基のような炭素数１乃至６
の低級アルキル基またはフエニル基を示し、フエ
ニル基は置換基を有していてもよい。すなわちメ
チル、エチル基のような低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシ基のような低級アルコキシ基、塩
素、臭素のようなハロゲン原子で置換されていて
もよく、置換基の数は１〜５で、複数の場合は同
一種類でなくてもよい。通常R₁として好適なも
のはフエニル、パラメチルフエニル、メチル、エ
チル基等である。R₂はメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｎ
―ペンチル、ｎ―ヘキシル基のような炭素数１〜
６の低級アルキル基を示すが、特にメチルまたは
エチル基が好適である。R₃は式−CH₂R₅を示し、
置換基R₅としてはメトキシ、エトキシ、ｎ―プ
ロポキシ、イソプロポキシ基のような低級アルコ
キシ基があげられ、R₄はアルカノイルオキシメ
チル（たとえばアセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ベンゾ
イルオキシメチル基等）または低級アルコキシカ
ルボニルオキシメチル若しくはエチル（たとえば
１―エトキシカルボキニルオキシエチル、１―ｎ
―プロポキシカルボニルオキシエチル、第３級ブ
チルオキシカルボニルオキシメチル基等）のよう
な生理的条件下で脱離されるエステル残基があげ
られる。 つぎに本発明の反応について説明する。化合物
（）は新規な物質であり、例えばR₁が４―メチ
ルフエニル基、R₂がメチル基で示される化合物
（_a）は以下のルートで合成した。 化合物（）と（）を反応させて（）を得
る反応において、（）は遊離のままあるいはそ
の反応性誘導体として使用されるが、遊離のまま
使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤
としてはＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドのようなジ置換カルボジイミド類、Ｎ，
N′―カルボニルジイミダゾールのようなアゾラ
イド化合物、Ｎ―エトキシカルボニル―２―エト
キシ―１，２―ジヒドロキノリン、オキシ塩化
燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、ジメチ
ルホルムアミドとオキシ塩化燐から調整されるビ
ルスマイヤー試薬などがあげられる。式（）を
有する化合物の反応性誘導体としては酸ハライ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活
性アミド、酸アジド等が用いられる。混合酸無水
物としては炭酸モノメチルエステル、炭酸モノイ
ソブチルエステルなどの炭酸モノエステルとの混
合酸無水物やピバリン酸やトリクロル酢酸などの
ハロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸
との混合酸無水物などが使用され、活性エステル
としては、たとえばｐ―ニトロフエニルエステ
ル、ペンタクロルフエニルエステル、Ｎ―ヒドロ
キシフタルイミドエステル、Ｎ―ヒドロキシベン
ズトリアゾールエステルなどが用いられる。反応
は一般に適当な溶媒中で行われる。溶媒としては
反応に影響を与えないものであれば限定はなく、
例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロルメタ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水
などまたはこれらの混合物が用いられる。 本反応において使用される反応性誘導体の種類
によつては必要に応じ塩基を存在させることがあ
る。塩基の例としてはアルカリ金属化合物例えば
重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなど、脂肪族、芳香族、若し
くは含窒素複素環塩基例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ―
メチルピロリジン、ピリジン、コリジン、ルチジ
ンなどがあげられる。反応温度に特に限定はない
が通常反応は室温又は冷却下で行われる。反応に
要する時間は主としてアシル化方法の種類、反応
温度等によつても異なるが通常十分乃至数十時間
である。反応終了後、式（）を有する化合物は
常法によつて反応混合物から採取される。必要に
応じて再結晶、クロマトグラフイー等によつて精
製することもできるが、分離することなく次の工
程の原料として使用することもできる。 化合物（）とチオ尿素とを反応させて化合物
（）を製造する反応は、通常適当な溶媒中で両
者を接触させることによつて行われる。使用され
る溶媒は、本反応に悪影響を与えないものであれ
ば限定はないが、たとえば水、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、アセトン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランのような溶媒またはこれらの混合物が用
いられる。反応を促進、完結させるために場合に
よつては酢酸ソーダ、重炭酸ソーダのような塩基
を加える方がよい場合もある。反応温度に特に限
定はないが、通常室温で行うことができる。反応
時間は反応条件にもよるが通常数十分乃至数時間
である。反応終了後、生成した（）は常法によ
つて反応混合物から採取される。たとえば減圧濃
縮、抽出、再沈澱、クロマトグラフイーなどによ
つて単離することができる。 本発明の方法により製造される化合物（）と
しては、たとえば、 (1) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３
―メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 アセチルオキシメチルエステル (2) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３
―メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 ピバロイルオキシメチルエステル (3) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３
―メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 メトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル (4) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３
―メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 イソブチリルオキシメチルエステル (5) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３
―メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 １―エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル (6) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―エトキシイミノアセトアミド〕―３
―メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 ピバロイルオキシメチルエステル (7) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３
―エトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 ピバロイルオキシメチルエステル (8) ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕―３
―メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸 １―イソプロピルオキシカルボニルオキ
シエチルエステルなど（いずれもシン型があげ
られる。 次に参考例および実施例をあげて本発明の化合
物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこ
れによつて限定されるものではない。 参考例 １ ４―ブロモ―３―オキソ酪酸ターシヤリーブチ
ルエステル7.1ｇとパラトルエンスルホン酸銀
9.45ｇを50mlの乾燥アセトニトリルに加え光を遮
断して室温で３日間撹拌する。反応液を過し
液を減圧濃縮する。得られた油状物を含む結晶を
酢酸エチルに溶かし不溶物を過して除く。液
を減圧濃縮すると褐色油状物が得られる。油状物
をシクロヘキサン―酢酸エチルを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトで分離精製し得られた
無色油状物をエーテル―ｎ―ヘキサンから再結晶
すると、４―パラトルエンスルホニルオキシ―３
―オキソ酪酸ターシヤリーブチルエステルが無色
柱状晶として4.5ｇ得られた。融点67〜69℃ NMR（CDCl₃）δ_ppn： 1.43（9H，ｓ，tert―Butyl） 2.43（3H，ｓ，

【式】） 3.43（2H，ｓ，−ＣＨ_２＝CO₂tBu） 4.60（2H，ｓ，−SO₂OＣＨ_２＝＝CO−） 7.20〜7.90（4H，ベンゼン環） 元素分析値 C₁₅H₂₀O₆S 計算値：Ｃ，54.92；Ｈ，6.15；Ｓ，9.78 実測値：Ｃ，55.03；Ｈ，6.07；Ｓ，9.86 参考例 ２ ４―パラトルエンスルホニルオキシ―３―オキ
ソ酪酸ターシヤリーブチルエステル4.5ｇを40ml
の酢酸に溶かし室温で10分間に亘つて1.42ｇの亜
硝酸ナトリウムを加える。更に50分間室温で撹拌
した後反応液に200mlの酢酸エチルを加え、酢酸
エチル溶液を食塩水で洗う。酢酸エチル溶液を硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると褐色油状物が
得られる。これをシクロヘキサン―酢酸エチルを
展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトで分離
精製すると、無色結晶として４―パラトルエンス
ルホニルオキシ―３―オキソ―２―ハイドロオキ
シイミノ酪酸ターシヤリーブチルエステルが1.66
ｇ得られた。融点106〜108℃（分解）、（再結晶溶
媒，エーテル―石油エーテル） NMR（CDCl₃）δ_ppn： 1.52（9H，ｓ，tert―Butyl） 2.43（3H，ｓ，

【式】） 5.04（2H，ｓ，−SO₂OＣＨ_２＝＝CO−） 7.20〜7.92（4H，ベンゼン環） 10.23（1H，ｓ，

【式】） 分析値 C₁₅H₁₉NO₇S 計算値： Ｃ，50.48；Ｈ，5.36；Ｎ，3.92；S8.98 実測値： Ｃ，50.62；Ｈ，5.08；Ｎ，3.83；S8.97 参考例 ３ ４―パラトルエンスルホニルオキシ―３―オキ
ソ―２―ハイドロオキシイミノ酪酸ターシヤリー
ブチルエステル1.66ｇを20mlの乾燥アセトンに溶
解し氷冷下960mgの無水炭酸カリウムと0.466mlの
ジメチル硫酸を加え、室温で３時間撹拌する。反
応液を200mlの氷水中に注ぎ、メチレンクロライ
ドで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮すると褐色油状物が得られ
る。これをシクロヘキサン―酢酸エチルを展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトで分離精製す
ると、淡黄色油状物として４―パラトルエンスル
ホニルオキシ―３―オキソ―２―（シン）―メト
キシイミノ酪酸ターシヤリーブチルエステルが
650mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn： 1.50（9H，ｓ，tert―Butyl） 2.43（3H，ｓ，

【式】） 4.07（3H，ｓ，

【式】） 5.05（2H，ｓ，−SO₂OＣＨ_２＝＝CO−） 7.20〜7.90（4H，ベンゼン環） 参考例 ４ ４―パラトルエンスルホニルオキシ―３―オキ
ソ―２―（シン）―メトキシイミノ酪酸ターシヤ
リーブチルエステル478mgを１mlのメチレンクロ
ライドに溶かし２mlのトリフルオロ酢酸を加え、
室温で４時間撹拌する。メチレンクロライドと過
剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去し得られた褐色
油状物をイソプロピルエーテルに溶解し放置する
と、４―パラトルエンスルホニルオキシ―３―オ
キソ―２―（シン）―メトキシイミノ酪酸が無色
結晶として178mg得られた。融点131〜132℃（分
解） 元素分析値 C₁₂H₁₃NO₇S 計算値：Ｃ，45.72；Ｈ，3.84；Ｎ，4.45；Ｓ，
10.18 実測値：Ｃ，45.50；Ｈ，3.92；Ｎ，4.32；Ｓ，
9.98 NMR（ｄ―６ acetone）δ_ppn： 2.47（3H，ｓ，

【式】） 4.10（3H，ｓ，Ｎ−ＯＣＨ_３＝＝） 5.20（2H，ｓ，−SO₂OＣＨ_２＝＝CO） 7.25〜7.95（4H，ベンゼン環） 9.80（1H，bs，−CO₂Ｈ＝） 参考例 ５ ４―ブロモ―３―オキソ酪酸ターシヤリーブチ
ルエステル8.25ｇとエタンスルホン酸銀11.3ｇを
50mlの乾燥アセトニトリルに加え30分間撹拌還流
する。反応液を過し液を減圧濃縮する。得ら
れた油状物をベンゼンに溶かし、水洗、重ソウ水
洗、食塩水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧濃縮すると褐色油状物が得られる。油状
物をシクロヘキサン―酢酸エチルを展開溶媒とす
るシリカゲルカラムクロマトで分離精製すると、
４―エタンスルホニルオキシ―３―オキソ酪酸タ
ーシヤリーブチルエステルが黄色油状物として
7.7ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.32〜1.62（9H＋3H，ｓ＋ｔ，tert−Butyl
＋ＣＨ_３＝CH₂SO₃−） 3.30（2H，ｑ，Ｊ＝7.0，CH₃CＨ_２＝SO₃−） 3.47（2H，ｓ，−ＣＨ_２＝CO₂t_Bu 4.87（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 参考例 ６ ４―エタンスルホニルオキシ―３―オキソ酪酸
ターシヤリーブチルエステル7.7ｇを50mlの酢酸
に溶かし、氷冷下2.2ｇの亜硝酸ナトリウムと0.1
mlの濃硫酸を加える。反応液を室温で40分間撹拌
後500mlの酢酸エチルを加え、酢酸エチル溶液を
食塩水で洗う。酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮すると黄褐色結晶が得られ
る。結晶をエーテル―石油エーテルから再結晶す
ると、無色結晶として４―エタンスルホニルオキ
シ―３―オキソ―２―ハイドロオキシイミノ酪酸
ターシヤリーブチルエステルが5.9ｇ得られた。
融点85〜87℃（分解） NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.47（3H，ｔ，Ｊ＝7.0，ＣＨ_３＝CH₂SO₂O−） 1.57（9H，ｓ，ｔ―Butyl） 3.33（2H，ｑ，Ｊ＝7.0，ＣＨ_３＝CH₂SO₂O−） 5.23（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 10.50（1H，ｓ，

【式】） 元素分析値 C₁₀H₁₇NO₇S 計算値： Ｃ，40.71；Ｈ，5.81；Ｎ，4.75；Ｓ，10.87 実測値： Ｃ，40.29；Ｈ，5.73；Ｎ，4.61；Ｓ，11.17 参考例 ７ ４―エタンスルホニルオキシ―３―オキソ―２
―ハイドロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチル
エステル5.9ｇを50mlの乾燥アセトンに溶かし氷
冷下4.14ｇの無水炭酸カリウムと1.86mlのジメチ
ル硫酸を加え室温で１時間撹拌する。反応液を
500mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮すると褐色油状物が得られる。これをベン
ゼン―酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトで分離精製すると、淡黄色油状物と
して４―エタンスルホニルオキシ―３―オキソ―
２―（シン）―メトキシイミノ酪酸ターシヤリー
ブチルエステルが3.13ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.43（3H，ｔ，Ｊ＝7.0，ＣＨ_３＝CH₂SO₂O−） 1.50（9H，ｓ，ｔ−Butyl） 3.27（2H，ｑ，Ｊ＝7.0，CH₃CＨ_２＝SO₂O−） 4.07（3H，ｓ，

【式】 5.18（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 参考例 ８ 参考例５と同様にして４―ブロモ―３―オキソ
酪酸ターシヤリーブチルエステル5.0ｇとベンゼ
ンスルホン酸銀6.5ｇから４―ベンゼンスルホニ
ルオキシ―３―オキソ酪酸ターシヤリーブチルエ
ステルが無色針状晶として3.4ｇ得られた。融点
94〜96℃ 元素分析値 C₁₄H₁₈O₆S 計算値：Ｃ，53.50；Ｈ，5.78；Ｓ，10.20 実測値：Ｃ，53.49；Ｈ，5.70；Ｓ，10.16 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.43（9H，ｓ，ｔ−Butyl） 3.43（2H，ｓ，−COCＨ_２＝CO−） 4.63（2H，ｓ，−SO₂COＨ_２＝CO−） 7.40〜8.03（5H，ｍ，ベンゼン環−Ｈ＝） 参考例 ９ 参考例２と同様にして４―ベンゼンスルホニル
オキシ―３―オキソ酪酸ターシヤリーブチルエス
テル3.4ｇと亜硝酸ナトリウム900mgから４―ベン
ゼンスルホニルオキシ―３―オキソ―２―ハイド
ロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチルエステル
が無色針状晶として2.95ｇ得られた。融点93〜95
℃（分解） 元素分析値 C₁₄H₁₇NO₇S 計算値： Ｃ，49.02；Ｈ，5.00；Ｎ，4.08；Ｓ，9.35 実測値： Ｃ，48.93；Ｈ，5.06；Ｎ，4.01；Ｓ，9.41 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.57（9H，ｓ，ｔ−Butyl） 5.07（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 7.40〜8.03（5H，ｍ，ベンゼン環−Ｈ＝） 10.17（1H，b.s，

【式】） 参考例 10 参考例３と同様にして４―ベンゼンスルホニル
オキシ―３―オキソ―２―ハイドロオキシイミノ
酪酸ターシヤリーブチルエステル2.95ｇと無水炭
酸カリウム1.80ｇとジメチル硫酸0.8mlから４―
ベンゼンスルホニルオキシ―３―オキソ―２―
（シン）―メトキシイミノ酪酸ターシヤリーブチ
ルエステルが無色油状物として800mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.50（9H，ｓ，ｔ−Butyl） 4.05（3H，ｓ，

【式】） 5.07（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 7.30〜8.00（5H，ｍ，ベンゼン環−Ｈ＝） 参考例 11 ４―ブロモ―３―オキソ酪酸ターシヤリーブチ
ルエステル6.0ｇとメタンスルホン酸銀7.7ｇを40
mlの乾燥アセトニトリルに加え30分間撹拌還流す
る。反応液を過し、液を減圧濃縮する。得ら
れた油状物をベンゼンに溶かし、水洗、重曹水
洗、さらに食塩水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し溶媒を減圧濃縮すると褐色油状物が得られ
る。油状物をベンゼン―酢酸エチルを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトで分離精製する
と、４―メタンスルホニルオキシ―３―オキソ酪
酸ターシヤリーブチルエステルが淡黄色油状物と
して5.5ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.47（9H，ｓ） 3.14（3H，ｓ） 3.47（2H，ｓ） 4.89（2H，ｓ） 参考例 12 ４―メタンスルホニルオキシ―３―オキソ酪酸
ターシヤリーブチルエステル1.0ｇを10mlの氷酢
酸に溶かし、氷冷下386mgの亜硝酸ナトリウムと
１滴の濃硫酸を加える。反応液を10℃で20分撹拌
後50mlの酢酸エチルを加え、食塩水で洗う。酢酸
エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
すると黄褐色結晶が得られる。結晶をエーテル―
石油エーテルから再結晶すると、無色結晶として
４―メタンスルホニルオキシ―３―オキソ―２―
ハイドロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチルエ
ステルが730mg得られた。融点103〜104℃（分解） NMR（CDCl₃＋CD₃COCD₃）δ_ppn 1.56（9H，ｓ） 3.20（3H，ｓ） 5.23（2H，ｓ） 11.93（1H，ｓ） 元素分析値 C₉H₁₅NO₇S 計算値： Ｃ，38.47；Ｈ，5.38；Ｎ，4.99；Ｓ，11.41 実測値： Ｃ，38.41；Ｈ，5.37；Ｎ，4.87；Ｓ，11.32 参考例 13 ４―メタンスルホニルオキシ―３―オキソ―２
―ハイドロオキシイミノ酪酸ターシヤリーブチル
エステル2.8ｇを30mlの乾燥アセトンに溶かし、
氷冷下2.07ｇの無水炭酸カリウムと1.6mlのジエ
チル硫酸を加え室温で１時間撹拌する。反応液を
300mlの氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮すると褐色油状物が得られる。これを
ベンゼン―酢酸エチルを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトで分離精製すると、無色油状物
として４―メタンスルホニルオキシ―３―オキソ
―２―（シン）―エトキシイミノ酪酸ターシヤリ
ーブチルエステルが1.31ｇ得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.27（3H，ｔ，Ｊ＝7.0） 1.54（9H，ｓ） 3.19（3H，ｓ） 4.20（2H，ｑ，Ｊ＝7.0） 5.23（2H，ｓ） 参考例 14 ４―エタンスルホニルオキシ―３―オキソ―２
―（シン）―メトキシイミノ酪酸ターシヤリーブ
チルエステル1.56ｇを５mlのトリフルオロ酢酸に
溶かし室温で７時間撹拌する。反応液を濃縮する
と褐色油状物が得られる。油状物を１晩放置する
と結晶となる。結晶をアセトンに溶かし脱色炭処
理後濃縮し得られた結晶をメチレンクロライド―
石油エーテルから再結晶すると、淡桃色針状晶と
して４―エタンスルホニルオキシ―３―オキソ―
２―（シン）―メトキシイミノ酪酸が995mg得ら
れた。融点85.5〜89℃ NMR（重アセトン）δ_ppn 1.40（3H，ｔ，Ｊ＝7.0，ＣＨ_３＝CH₂SO₂O−） 3.34（2H，ｑ，Ｊ＝7.0，CH₃CＨ_２＝SO₂O−） 4.13（3H，ｓ，

【式】） 5.33（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 11.10（1H，b.s，−CO₂Ｈ＝） 元素分析値 C₇H₁₁O₇NS 計算値： Ｃ，33.23；Ｈ，4.38；Ｎ，5.54；Ｓ，12.67 実測値： Ｃ，33.16；Ｈ，4.29；Ｎ，5.49；Ｓ，12.67 参考例 15 参考例14と同様にして４―ベンゼンスルホニル
オキシ―３―オキソ―２―（シン）―メトキシイ
ミノ酪酸ターシヤリーブチルエステル800mgとト
リフルオロ酢酸５mlから、４―ベンゼンスルホニ
ルオキシ―３―オキソ―２―（シン）―メトキシ
イミノ酪酸が結晶として600mg得られた。 NMR（重アセトン）δ_ppn 4.06（3H，ｓ，

【式】） 5.17（2H，ｓ，−SO₂−Ｏ−ＣＨ_２＝CO−） 7.37〜8.03（5H，ｍ，ベンゼン環−Ｈ＝） 10.33（1H，ｓ，−CO₂Ｈ＝） 参考例 16 参考例14と同様にして４―メタンスルホニルオ
キシ―３―オキソ―２―（シン）エトキシイミノ
酪酸ターシヤリーブチルエステル1.31ｇとトリフ
ルオロ酢酸10mlとから、４―メタンスルホニルオ
キシ―３―オキソ―２―（シン）―エトキシイミ
ノ酪酸が淡褐色油状物として980mg得られた。 NMR（重アセトン）δ_ppn 1.30（3H，ｔ，Ｊ＝7.0，

【式】） 3.14（3H，ｓ，ＣＨ_３＝＝SO₂O−） 4.20（3H，ｔ，Ｊ＝7.0，

【式】） 5.20（2H，ｓ，−SO₂OＣＨ_２＝＝CO−） 10.28（1H，ｓ，−CO₂Ｈ＝） 実施例 １ ４―パラトルエンスルホニルオキシ―３―オキ
ソ―２―（シン）―メトキシイミノ酪酸464mgを
塩化メチレン20mlに懸濁し−５℃に冷やし0.204
mlのトリエチルアミンを加え５分間撹拌すると溶
液となる。この溶液に0.71mlのオキザリルクロリ
ドと１滴のジメチルホルムアミドを加え−５℃で
20分間撹拌する。溶媒を留去すると、４―パラト
ルエンスルホニルオキシ―３―オキソ―２―（シ
ン）―メトキシイミノ酪酸クロリドを得る。一方
７―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル・パラトルエンスルホン酸塩530mgを20mlの塩
化メチレンに溶かし−５℃で0.394mlのジエチル
アニリンを加え、更に上記酸クロリドを10mlの塩
化メチレンに溶解した液を加える。−５℃で５分
間撹拌した後溶媒を濃縮する。得られた残渣を酢
酸エチルに溶かし希塩酸水で洗う。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後濃縮すると褐色油状物が得られる。
これをシクロヘキサン―酢酸エチルを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトで分離精製する
と、７―（４―パラトルエンスルホニルオキシ―
３―オキソ―２―（シン）―メトキシイミノブチ
リルアミノ）―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルが無色泡状物として510mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn： 1.22（9H，ｓ，tert−Butyl） 2.43（3H，ｓ，

【式】） 3.30（3H，ｓ，３位−OCＨ_３＝） 3.51（2H，ｓ，２位−ＣＨ_２＝−） 4.10（3H，ｓ，Ｎ−OCH₃） 4.27（2H，ｓ，３位−ＣＨ_２＝−） 4.97（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，６位−Ｈ＝） 5.07（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 5.53〜5.97（3H，ｍ，７位−Ｈ＝とエステルの
−OCH₂O−） 7.20〜7.93（5H，ｍ，７位−ＮＨ＝−とベンゼ
ン環） 実施例 ２ ７―（４―パラトルエンスルホニルオキシ―３
―オキソ―２―（シン）―メトキシイミノブチリ
ルアミノ）―３―メトキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル510mgを５mlのエタノールに溶かし76mgのチオ
尿素と84mgの酢酸ナトリウムを加え、更に３mlの
水を少量ずつ加え、室温で３時間30分撹拌する。
エタノールを留去し残渣を酢酸エチルに溶解し食
塩水で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮する
と淡褐色泡状物が得られる。これをシリカゲルカ
ラムクロマトで分離精製すると、７―〔２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）―２―（シン）
―メトキシイミノアセトアミド〕―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステルが無色泡状物として392
mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn： 1.22（9H，ｓ，tert−Butyl） 3.30（3H，ｓ，３位−OCＨ_３＝） 3.53（2H，ｓ，２位−ＣＨ_２＝） 4.00（3H，ｓ，

【式】） 4.30（2H，ｓ，３位−ＣＨ_２＝−） 5.05（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，６位−Ｈ＝） 5.70〜6.30（5H，ｍ，７位−Ｈ＝と側鎖−Ｎ
Ｈ_２＝とエステルの−OCＨ_２＝Ｏ−） 6.63（1H，ｓ，アミノチアゾール環５位−
Ｈ＝） 8.27（1H，ｄ，Ｊ＝9.0，７位−ＮＨ＝） 実施例 ３ 実施例２の方法に従つて７―（４―パラトルエ
ンスルホニルオキシ―３―オキソ―２―（シン）
―メトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸プロピ
オニルオキシメチルエステル490mgから、７―
〔２―アミノチアゾール―４―イル）―２―（シ
ン）―メトキシイミノアセトアミド）―３―メト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸 プ
ロピオニルオキシメチルエステル370mgを得た。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.17（3H，ｔ） 2.41（2H，ｑ） 3.28（3H，ｓ） 3.51（2H，ｑ） 4.02（3H，ｓ） 4.27（2H，ｓ） 5.08（1H，ｄ） 5.6〜6.2（5H，ｍ） 6.67（1H，ｓ） 8.10（1H，ｄ） 実施例 ４ 実施例２と同様の反応で以下の化合物を得た。 Ａ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 １―エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.30（3H，ｔ） 1.61（3H，ｄ） 3.32（3H，ｓ） 3.57（2H，ｓ） 4.03（3H，ｓ） 4.30（2H，ｓ） 4.21（2H，ｑ） 5.10（1H，ｄ） 5.6〜6.2（3H，ｍ） 6.70（1H，ｓ） 6.92（1H，ｑ） 8.20（1H，ｄ） Ｂ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 イソブチルオキシメチルエス
テル NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.20（6H，ｄ） 2.66（1H，septet） 3.21（3H，ｓ） 3.40（2H，ｑ） 4.01（3H，ｓ） 4.16（2H，ｓ） 5.05（1H，ｄ） 5.6〜6.2（5H，ｍ） 6.65（1H，ｓ） 8.06（1H，ｄ） Ｃ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―エトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.19（3H，ｔ） 1.24（9H，ｓ） 3.49（2H，ｑ） 3.58（2H，ｓ） 4.06（3H，ｓ） 4.37（2H，ｓ） 5.07（1H，ｄ） 5.57（2H，ｓ） 5.88（2H，ｓ） 6.04（1H，d.d） 6.76（1H，ｓ） 7.90（1H，ｄ） Ｄ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―エトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.22（9H，ｓ） 1.31（3H，ｔ） 3.30（3H，ｓ） 3.53（2H，ｓ） 4.28（2H，ｑ） 4.30（2H，ｓ） 5.01（1H，ｄ） 5.7〜6.2（5H，ｍ） 6.76（1H，ｓ） 7.70（1H，ｄ） 実施例 ５ ４―エタンスルホニルオキシ―３―オキソ―２
―（シン）―メトキシイミノ酪酸480mgを塩化メ
チレン20mlに溶かし−５℃に冷やし0.263mlのト
リエチルアミンと0.22mlのオキザリルクロリドと
１滴のジメチルホルムアミドを加え−５℃で20分
間撹拌する。溶媒を留去すると、４―エタンスル
ホニルオキシ―３―オキソ―２―（シン）―メト
キシイミノ酪酸クロリドを得る。一方７―アミノ
―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・パラト
ルエンスルホン酸塩690mgを20mlの塩化メチレン
に溶かし−５℃で0.51mlのジエチルアニリンを加
え更に上記酸クロリドを10mlの塩化メチレンに溶
解した液を加える。−５℃で10分間撹拌した後溶
媒を濃縮する。得られた残渣を酢酸エチルに溶か
し希塩酸水、水で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥
後濃縮すると褐色泡状物が得られる。これをシク
ロヘキサン―酢酸エチルを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトで分離精製すると、無色泡状
物として７―（４―エタンスルホニルオキシ―３
―オキソ―２―（シン）―メトキシイミノブチリ
ルアミノ）―３―メトキシメチル―３―セフエム
―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ルが632mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.22（9H，ｓ，ｔ−Butyl） 1.43（3H，ｔ，Ｊ＝7.0，CH₃CH₂SO₂O−） 3.27（2H，ｑ，Ｊ＝7.0，CH₃ＣＨ_２＝＝SO₂O−） 3.30（3H，ｓ，３位−ＯＣＨ_３＝＝） 3.54（2H，b.s，２位−ＣＨ_２＝−） 4.13（3H，ｓ，Ｎ−OCＨ_３＝） 4.26（2H，ｓ，３位−ＣＨ_２＝−） 5.00（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，６位−Ｈ） 5.27（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 5.60〜5.97（3H，ｍ，７位−Ｈとエステルの
−OCＨ_２＝Ｏ−） 7.55（1H，ｄ，Ｊ＝9.0，７位−ＮＨ＝−） 実施例 ６ ７―（４―エタンスルホニルオキシ―３―オキ
ソ―２―（シン）―メトキシイミノブチリルアミ
ノ）―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル632
mgを８mlのエタノールに溶かし91mgのチオ尿素と
146mgの酢酸ナトリウムを加え、更に３mlの水を
少量ずつ加え、室温で５時間30分撹拌する。エタ
ノールを留去し残渣を酢酸エチルに溶解し食塩水
で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮すると褐
色泡状物が得られる。これをシリカゲルカラムク
ロマトで分離精製すると、実施例２で得られた化
合物と同一物の７―〔２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）―２―（シン）―メトキシイミノ
アセトアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルが無色泡状物として440mg得られた。 実施例 ７ 実施例１と同様にして４―ベンゼンスルホニル
オキシ―３―オキソ―２―（シン）メトキシイミ
ノ酪酸350mgと７―アミノ―３―メトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイルオキ
シメチルエステル・パラトルエンスルホン酸塩
530mgとから、７―（４―ベンゼンスルホニルオ
キシ―３―オキソ―２―（シン）―メトキシイミ
ノブチリルアミノ）―３―メトキシメチル―３―
セフエム―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステルが淡黄色泡状物として510mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.22（9H，ｓ，ｔ−Butyl） 3.30（3H，ｓ，３位−OCＨ_３＝） 3.52（2H，b.s，２位−ＣＨ_２＝−） 4.10（3H，ｓ，

【式】） 4.27（2H，ｓ，３位−ＣＨ_２＝−） 4.98（1H，ｄ，Ｊ＝5.0，６位−Ｈ＝） 5.08（2H，ｓ，−SO₂OCH₂CO−） 5.60〜5.90（3H，ｍ，７位−Ｈ＝とエステルの
−OCH₂O−） 7.40〜8.03（5H，ｍ，ベゼン環−Ｈ＝） 実施例 ８ 実施例２と同様にして７―（４―ベンゼンスル
ホニルオキシ―３―オキソ―２―（シン）―メト
キシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル510mgとチオ尿素76mgから、
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
―２―（シン）―メトキシイミノアセトアミド）
―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステルが360mg
得られた。 実施例 ９ 実施例１と同様にして、４―メタンスルホニル
オキシ―３―オキソ―２―（シン）―メトキシイ
ミノ酪酸440mgと７―アミノ―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸 １―イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル
370mgとから、７―（４―メタンスルホニルオキ
シ―３―オキソ―２―（シン）―メトキシイミノ
ブチリルアミノ）―３―メトキシメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸 １―イソプロピルオキ
シカルボニルオキシエチルエステルが淡黄色粉末
として480mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.28（6H，ｄ，Ｊ＝6.0，エステルの

【式】） 1.55（3H，ｄ，Ｊ＝6.0，エステルの）

【式】） 3.17（3H，ｓ，ＣＨ_３＝SO₂O−） 3.30（3H，ｓ，３位−OCＨ_３＝−） 3.53（2H，bs，２位−ＣＨ_２＝−） 4.13（3H，ｓ，

【式】） 4.24（2H，ｓ，３位−ＣＨ_２＝Ｏ−） 4.60〜5.10（2H，ｍ，６位−Ｈ＝とエステルの

【式】 5.23（2H，ｓ，−SO₂OCＨ_２＝CO−） 5.77（1H，d.d，Ｊ＝5.0，Ｊ＝9.0，７位−
Ｈ＝） 6.83（1H，ｍ，エステルの−CO₂CＨ＝（CH₃）
Ｏ−） 7.58（1H，ｄ，Ｊ＝9.0，７位−ＮＨ＝−） 実施例 10 実施例２と同様にして、７―（４―メタンスル
ホニルオキシ―３―オキソ―２―（シン）―メト
キシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸 １―イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシエチルエステル
480mgとチオ尿素152mgとから、７―〔２―（２―
アミノチアゾール―４―イル）―２―（シン）―
メトキシイミノアセトアミド〕―３―メトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸１―イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシエチルエステルが
無色粉末として390mg得られた。 NMR（CDCl₃）δ_ppn 1.28（6H，ｄ，Ｊ＝6.0，エステルの−
OCOOCH（ＣＨ_３＝）₂） 1.55（3H，ｄ，Ｊ＝6.0，エステルの−
CO₂CH（ＣＨ_３＝）Ｏ−） 3.27（3H，ｓ，３位−OCＨ_３＝） 3.53（2H，bs，２位−ＣＨ_２＝） 3.97（3H，ｓ，

【式】） 4.30（2H，ｓ，３位−ＣＨ_２＝Ｏ−） 4.60〜5.15（2H，ｍ，６位−Ｈ＝とエステルの

【式】） 5.70〜6.40（3H，ｍ，７位−Ｈ＝と側鎖チアゾ
ール環上の−ＮＨ_２＝） 6.61（1H，ｓ，側鎖チアゾール環の−Ｈ＝） 8.23（1H，ｄ，Ｊ＝9.0，７位−ＮＨ＝−） 試験例 本発明の目的化合物（）50mg／Kg（対応する
遊離カルボン酸相当量）をマウスに経口投与した
後、24時間までの尿中回収率を測定し、次の結果
を得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R₁は置換基を有していてもよいフエ
   ニル基または低級アルキル基を、R₂は低級アル
   キル基を、R₃は式−CH₂R₅（式中、R₅は低級アル
   コキシ基を示す。）を、R₄は−CHR⁶OCOR⁷基
   （式中、R⁶は水素原子またはメチル基を示し、R⁷
   はR⁶が水素原子のとき低級アルキル基または低
   級アルコキシ基を示し、R⁶がメチル基のとき低
   級アルコキシ基を示す。）を示す。〕で表わされる
   化合物とチオ尿素とを反応させることを特徴とす
   る式 〔式中、R₂R₃およびR₄は前述したものと同意
   義を示す。〕で表わされるセフアロスポリン誘導
   体の製造法。 ２ 式 〔式中、R₁は置換基を有していてもよいフエ
   ニル基または低級アルキル基を、R₂は低級アル
   キル基を示す。〕で表わされるアルコキシイミノ
   酪酸またはそのカルボキシル基における反応性誘
   導体と式 〔式中、R₃は式−CH₂R₅（式中、R₅は低級アル
   コキシ基を示す。）を、R₄は−CHR⁶OCOR⁷基
   （式中、R⁶は水素原子またはメチル基を示し、R⁷
   はR⁶が水素原子のとき低級アルキル基または低
   級アルコキシ基を示し、R⁶がメチル基のとき低
   級アルコキシ基を示す。）を示す。〕で表わされる
   ７―アミノセフアロスポリン誘導体とを反応させ
   て 式 〔式中、R₁，R₂，R₃およびR₄は前述したもの
   と同意義を示す。〕で表わされる化合物を製造し、
   該化合物とチオ尿素とを反応させることを特徴と
   する式 〔式中、R₂，R₃およびR₄は前述したものと同
   意義を示す。〕で表わされるセフアロスポリン誘
   導体の製造法。