JPH0240063B2 - - Google Patents

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JPH0240063B2
JPH0240063B2 JP58244951A JP24495183A JPH0240063B2 JP H0240063 B2 JPH0240063 B2 JP H0240063B2 JP 58244951 A JP58244951 A JP 58244951A JP 24495183 A JP24495183 A JP 24495183A JP H0240063 B2 JPH0240063 B2 JP H0240063B2
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JP
Japan
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ethyl
benzhydrol
carbamyloxy
group
carbon atoms
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JP58244951A
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English (en)
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JPS59134771A (ja
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Tosu Edeito
Torurei Yosefu
Haju Isutoban
Gurugu Sandoru
Maderusupachi Andorea
Hajo Jorujii
Suhorunii Rasuro
Jaboru Andorasu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Original Assignee
RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Steroid Compounds (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は抗脂肪血症活性（antilipaemic
activity）を有する新規カルバミル酸エステルに
係る。 発明の構成とその具体的説明 本発明は、式（）： 〔式中、R1は水素、ハロゲン、トリハロメチル
基、炭素原子１〜４個のアルキル基、または炭素
原子１〜４個のアルコキシ基であり； R2は水素またはR3―NH―COO―基であり； R3は任意に１個もしくはそれ以上のハロゲン
で置換された、フエニル基、炭素原子１〜６個の
アルキル基、または炭素原子７個までのシクロア
ルキル基である。〕 の新規なカルバミルオキシベンズヒドロール誘導
体に関する。この新規化合物は各種の抗脂肪血症
活性を有し、この新規化合物を活性成分として含
む医薬組成物も本発明の範囲内である。 本明細書で用いる用語「ハロゲン」はすべての
ハロゲンを含み、フツ素、塩素、臭素またはヨウ
素、好ましくはフツ素または塩素であることがで
きる。 用語「アルキル基」は直線状または側鎖を有す
る脂肪族炭化水素、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ―プロピル基またはイソプロピル基、ｎ―
ブチル基、sec―ブチル基またはtert―ブチル基、
等々である。 用語「炭素原子１〜４個のアルコキシ基」は本
明細書では直線状または側鎖を有し炭素原子１〜
４個のアルコキシ基、好ましくはメトキシ基を指
称する。 トリハロメチル基は上記のすべてのハロゲン、
好ましくはフツ素を含むことができる。 類似の構造を有する化合物は例えば次の刊行物
に開示されている。ケミカルアブストラクト（C.
A.）22，4101；35，17812；40，47125；42，
p1015b；47，9548e；50，12390c；50，2509i；
55，17915e；55，15413b；75，p103682b；76，
p119921k；82，16477g；90，52927b。しかしな
がら、これらのどの引例にも本明細書で開示した
医薬活性については何も言及していない。 本発明は別の側面において、式（）〔式中の
R1，R2，R3はそれぞれ前記の通りである。〕を調
製する方法であつて、 ａ） 式（）： 〔式中、R1は前記の通りであり、R4は水素ま
たは水酸基である。〕 の化合物と反応性カルバミル酸誘導体をエステ
ル化すること；または ｂ） 式（）の化合物とホスゲンを反応させ、
得られる式（）： 〔式中、R1は上記の通りであり、R5は水素ま
たはクロルカルボニルオキシ基（Cl―COO―）
である。〕 の化合物と式（）： R3―NH2 （） 〔式中、R3は前記の通りである。〕 のアミンを更に反応させること； からなる方法が提供される。 本発明に依る方法ａ）において、反応性カルバ
ミル酸誘導体として、式（）： R3―NHCOX （） 〔式中、R3は前記の通りであり、Ｘはハロゲン
である。〕 のハロゲン化カルバミル酸、好ましくは塩化カル
バミル酸、または式（）： R3―NCO （） 〔式中、R3は前記の通りである。〕 のイソシアナートを用いる。 方法ａ）の好ましい態様に依れば、式（）の
化合物は無機塩基または第三級有機塩基の存在に
おいて、好ましくは不活性有機溶媒中で式（）
のイソシアナートと反応する。有機溶媒として
は、例えば、ジクロルメタン、クロルホルムのよ
うな脂肪族炭化水素；脂肪族カルボン酸ニトリ
ル、例えば、アセトニトリル；ジイソプロピルエ
ーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのような脂肪族エーテル；リグロ
イン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような脂
肪族または芳香族炭化水素；過剰の第三級塩基、
例えばピリジンまたはトリエチルアミンの過剰
量、またはこれらの溶媒の混合物を用いる。 無機塩基または第三級有機塩基によつて反応が
実質的に促進されるので、このような塩素の存在
において反応を行なうことが好ましい。無機塩基
としては好ましくはアルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸カリウム、第三級有機塩基として例えばピリ
ジン、トリエチルアミン、４―（ジメチルアミ
ノ）―ピリジン、トリエチレンジアミン、等を少
なくとも触媒量で用いる。 反応温度は広い範囲であつてよく、一般的には
10〜140℃、好ましくは20〜100℃である。 式（）の化合物は化合物（）の化合物に存
在するフエノール性水酸基と少なくとも等モル量
で一般的には用いる。しかし、過剰量用いること
が好ましい。 反応生成物は公知技法、例えば、抽出法、蒸留
法、過法で単離することができ、公知技法、例
えば結晶化法で精製することができる。 方法(b)の好ましい態様に依れば、式（）の化
合物を水性水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウム水溶液と混合し、
反応混合物を不活性溶媒中のホスゲン溶液で処理
する。溶媒として例えばベンゼン、トルエン、エ
ーテルを用いることができる。水酸化アルカリ金
属とホスゲンは、一般的に、式（）の対応する
化合物に存在するフエノール性水酸基と等量用い
る。反応は発熱反応である。ホスゲンの有機溶媒
溶液は式（）の化合物のナトリウム塩またはカ
リウム塩に冷却下で激しく撹拌しながら添加す
る。反応温度は−30℃〜＋30℃でありうるが、−
10℃〜＋25℃が好ましい。反応生成物として得ら
れる式（）のクロルホルマートは公知技法で単
離および精製するか、または精製せずに式（）
のアミンと更に反応させることができる。反応は
有機溶媒、例えば、ベンゼン、トルエンのような
芳香族炭化水素、またはジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフランのような脂肪族また
は脂環式エーテル中で行なうことが好ましいが、
水性媒体中で反応を行なうことも可能である。 反応温度は−５℃〜＋50℃であつてよいが、０
℃〜＋25℃が好ましい。反応は、反応で生成する
酸と結合するのに適した塩基の存在において遂行
する。この目的のために無機塩基、または第三級
有機アミンまたは過剰量の式（）のアミンを用
いる。反応終了後、生成物は、例えば、反応混合
物を水に注ぎ、溶媒抽出法で生成物を分離するこ
とによつて、単離する。有機相を水でハロゲンフ
リーに洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発して除去し、
残留物を結晶化する。 新規化合物の薬効 本発明によつて提供される式（）の混合物は
各種の医薬的特性を有する。特に、それらは抗脂
肪血症活性を示すので過脂肪血症、冠状動脈症
（caronary disease）等を扱う治療に用いること
が可能である。 血中で脂肪は蛋白質と結合する。脂肪蛋白質は
その脂肪含有量と電気泳動度に依つて４つのグル
ープに属する：乳糜脂粒、極低密度脂肪蛋白質
（VLDL）、低密度脂肪蛋白質（LDL）、および高
密度脂肪蛋白質（HDL）。 最近の研究は、血清脂肪蛋白量の増加が動脈硬
化の発現の病原因子の１つであり、それが心臓脈
管症に重要な役割をはたすことを示している。最
も多い過脂肪蛋白質（タイプＡ，ｂおよび
）において富コレステロールLDLおよび富ト
リグリセリドVLDLが観察されるので、これら２
種の脂肪蛋白質が粥種発生因子であると考えられ
る。他方、多数の刊行物および疫学的研究は
HDL量の増加が周囲組織からのコレステロール
の摂取、肝への輸送、その異化そして生体
（organism）からの除去を促進することを指摘し
ている（G.J.Miller他、Lamet、１（1975）16〜
19頁；N.E.Miller他、Lancet、１（1977）965〜
968頁）。従つて、HDLが抗動脈硬化因子である
と考えられる。最近の殆んどの研究結果によれ
ば、コレステロール量を単純に低減するばかりで
なく、むしろ粥種発生性の脂肪蛋白質（LDLお
よびVLDL）を特に低減し、また可能なかぎり
HOLの割合を増加してコレステロールの除去を
促進するような新規で活性な化合物が待望されて
いる。加えて、その化合物は肝に悪い影響があつ
てはならず、肝の重要を増加させるような作用も
あるべきではない。 本発明に依り提供される新規な化合物の活性を
下記の試験で調べた。 ａ） ラツトへのコレステロール注射試験 体重140〜160ｇの雄ウイスターラツトで試験
した。８匹の群にコレステロール1.5％、コー
ル酸0.5％および硬化脂肪５％を含む「LATIラ
ツト食」を７日間与えた。動物には全試験期間
中食物と水を任意に与えた。最初の３日間動物
には全く医薬的処理を行なわず、第４日目から
試験化合物を４回用量30mg／Kgと100mg／Kgで
経口投与した。８日目、18時間の断食後、動物
は出血して死なせた。試料血を遠心分離し、血
清からコレステロール（Tlatkis，A.，Zak，
B.，Boyle，A.J.：J.Lab，Clin.Med.41．486
頁（1953））、トリグリセリド（Van Handel
E.，Zilversmit，D.B.；J.Lab.Clin.Md.，50，
152（1957））の合計量と、VLDLとLDLの全量
を含むペパリン沈降脂肪蛋白質（HPL）の量
（Schurr，P.E.，Schultz，J.R.Day，C.E.；
Atherosclerosis Drug Discovry，C.E.Day編、
Plenm Press，ニユーヨーク，215〜229頁
（1975））を調べた。 ｂ） 標準脂肪血症（normolipidemic）ラツト
での試験 それぞれ140〜160ｇの雄ウイスターラツトで
試験した。６匹の群に「LATIラツト食」を与
えた。食物および水は全試験期間中任意に与え
た。動物を経口用量100mg／Kgの試験化合物で
５日間処理した。動物を殺す２時間前に最後の
処理を行ない、死まで18時間断食させた。それ
からラツトを大腿静脈から出血させて死なせ
た。試料血を遠心分離し、血清からヘパリン沈
降脂肪蛋白質の量を（試験ａ）に記載したよう
にして）調べた。次いで、ヘペリン沈降脂肪蛋
白質を分離し、上澄からHDLのコレステロー
ル濃度を測定した（Warnik，G.R.他：J.
Lipid，Res，19(1)65頁（1978））。 対照化合物として治療に広く用いられてるク
ロフイブレート（Miscleron、商品名）を用い
た。 【表】 【表】 上記表から明らかなように、式（）の試験化
合物のコレステロールとトリグリセロール量低減
活性はクロフイブレートの活性よりも優つてい
る。本発明に依る化合物は脂肪蛋白のコレステロ
ール含有量の分布を変化させる。即ち、それらは
病原脂肪蛋白の量を低減する一方、生体からコレ
ステロールを除去するHDLのコレステロール量
をそれぞれ64.6％および36％増加させる。本化合
物のこの作用はクロフイブレートの作用と異な
る。クロフイブレートはHDLを含むすべての脂
肪蛋白の量を低減することが知られている。しか
し、HDLは減少するのが望ましいのである（K.
Miller；脂肪代謝に影響する医薬についての第６
回国際シンポジウムの議事録、フイラデルフイ
ア、PA，64頁（1977））。 式（）の化合物がクロフイブレートを越える
別の利点は、肝に対して悪影響が全くないこと、
用量100mg／Kgで肝重量が増加しないこと（これ
と対照的にクロフイブレートは同じ容量で対照動
物に投与した場合相対的に16〜20重量％の増加が
見られた）である。 なお、第１表の化合物Ａ及びＢのマイナスによ
る毒性試験の結果は下記の如くであつた。 化合物Ａ：ED50＝1479mg／Kgp.o. 化合物Ｂ：ED50＝2913.9mg／Kgp.o. 本発明に依る薬理活性化合物は経口、経腸管お
よび（または）非経口（腸管外）投与に適する製
剤として調製して治療に使用することが可能であ
る。経口投与のために錠剤、糖剤またはカプセル
剤を調製する。経口製剤は、賦形剤（ビーヒク
ル）としては例えばラクトースや澱粉、賦形剤
（エクシピーエント）または顆粒形成剤として例
えばゼラチン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ンまたは澱粉ゴム、崩壊剤として例えばポテト澱
粉または微結晶セルロース、ウルトラアミロペク
チンまたはホルムアルデヒドカゼイン、等々を含
む。同様に、製剤はタルク、コロイドシリカ、ス
テアリン、ステアリン酸カルシウムまたはステア
リン酸マグネシウム等のような潤滑剤および接着
剤を含むこともできる。 錠剤は例えば湿式造粒とその後のプレスによつ
て調製する。適当な装置で活性成分とビーヒクル
そして任意に崩壊剤の一部の混合物をエクシピー
エントの水性、アルコール性または水―アルコー
ル性溶液で造粒し、粒状物を乾燥する。それから
崩壊剤、潤滑剤、付着防止剤、あるいは任意に別
の添加剤を造粒物に添加し、混合物を錠剤にプレ
スする。所望であれば、錠剤に投与を促進する分
割線を入れる。同様に、活性成分と適当な添加剤
の混合物を直接プレスして錠剤を調製することも
可能である。 所望であれば、錠剤は医薬組成物の調製におい
て一般的に知られている保護剤、香味剤および着
色剤、例えば、砂糖、セルロース誘導体（メチル
セルロース、エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、等）、ポリビニルピロリドン、燐
酸カルシウム、炭酸カルシウム、食品着色剤、食
品油ワニス、芳香物質、酸化鉄着色剤、等を用い
て糖剤に変換することが可能である。 カプセル剤は適当なカプセルに活性成分と添加
の混合物を充填することによつて調製する。 直腸投与のためには組成物は、活性成分のほか
に担体物質を含むアピデプス・プロ坐剤と呼ばれ
る坐剤として調製する。適当な担体には植物性脂
肪、例えば硬化植物油、炭素原子12〜18個の脂肪
酸のトリグリセリド、好ましくはWitepsol（商品
名）がある。活性成分を溶融した担体物質中に均
一に分布させ、注形して坐剤にする。 非経口投与のためには注剤可能な製剤を調製す
る。注射可能な溶液を調製するために、活性成分
は蒸留水および（または）各種有機溶剤、例えば
グリコールエーテルに、任意に溶解剤、例えば、
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、
モノオレアートまたはモノステアレート
（Tween20、Tween60、Tween80）の存在下に
おいて溶解する。注射可能溶液は、同様に、各種
の添加剤、例えば、ベンジルアルコール、Ｐ―オ
キシ―ベンゾイル酸メチルもしくはプロピルエス
テル、塩化ベンズアルコニウムまたはフエニル水
銀ボレート、等のような防腐剤、アスコルビン
酸、トコフエロール、ピロ硫酸ナトリウムのよう
な酸化防止剤、および任意にエチレンジアミンテ
トラアセタートのような金属痕跡と結合する錯化
剤、PHを調整する緩衝剤、そして任意にトドカイ
ンのような局所麻酔剤を含むことができる。注射
可能溶液は過し、アンプルに充填し、殺菌す
る。日用量は患者の状態に応じて100〜2500mg、
好ましくは200〜1000mgで変わり、更に少ない用
量で投与するのが好ましい。 実施例 本発明を以下に例として説明するが本発明の範
囲をこれらの例に限定する意図はない。 例 １ ３―トリフロオロメチル―4′―（Ｎ―ブチル―
カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
ール 乾燥ベンゼン45ml中で３―トリフロオロメチル
―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベンズヒドール
8.9ｇ、イソシアン酸ｎ―ブタン3.3ｇ、およびト
リエチルアミン0.06mlを撹拌しながら50℃まで加
熱し、反応混合物を同じ温度に更に１時間保持し
た。反応の進行を薄膜クロマトグラフイーでモニ
ターした。反応が終了したとき混合物を室温まで
冷却し、ベンゼン溶液を水酸化カリウム５％水溶
液と振盪した。有機相を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、過し、溶媒を減圧下で蒸留除去し
た。固体残留物を酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混
合物から結晶化させた。目的の化合物11.4ｇを
得、それは99〜100℃で融解した。 C21H24F3NO3の分析： 計算：C63.78％、H6.12％、F14.41％、
N3.54％ 実測：C63.85％、H6.30％、F14.60％、
N3.47％ 例 ２ ４―クロル―4′―（Ｎ―ブチル―カルバミルオ
キシ）―α―エチル―ベンズヒドール ４―クロル―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベ
ンズヒドール7.9ｇ、イソシアン酸ｎ―ブチル3.3
ｇ、およびトリエチルアミン0.3mlを乾燥テトラ
ヒドロフラン40mlに25℃で撹拌しながら溶解し、
溶液をこの温度に20時間放置させた。反応が終了
するとテトラヒドロフランを減圧下で蒸留除去
し、残留物をエーテル中に取り出し、エーテル性
溶液水酸化ナトリウム５％水溶液と振盪し、水で
洗浄して中性化した。有機相を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、エーテルを真空中で蒸発
除去した。残留物をｎ―ペキサンと酢酸エチルの
混合物から結晶化し、目的の化合物の収量9.3ｇ
を得、それは78〜79℃で融解した。 C20H24ClNO3の分析： 計算：C66.38％、H6.68％、Cl9.80％、N3.87％ 実測：C66.48％、H6.74％、Cl9.72％、N3.98％ 例 ３ ３―トリフルオロメチル―2′，4′―ビス（Ｎ―
ブチル―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベ
ンズヒドロール ジクロルメタン40ml中で３―トリフルオロメチ
ル―2′，4′―ジヒドロキシ―α―エチル―ベンズ
ヒドロール6.2ｇ、イソシアン酸ブチル4.4ｇ、お
よび４―ジメチルアミノ―ピリジン0.06ｇを60分
間還流した。反応混合物を冷却し、有機相を水酸
化カリウム５％水溶液で抽出し、水で洗浄して中
性化した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した。残
留物をトルエンから結晶化して目的生成物の収量
8.7ｇを得、融点110〜111℃であつた。 C26H33F3N2O5の分析： 計算：C61.16％、H6.51％、F11.16％、
N5.49％ 実測：C61.33％、H6.64％、F11.28％、
N5.65％ 例 ４ ４―フロオロ―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミ
ルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール エタノール50％水溶液15μlitを含むアセトニト
リル61ml中の４―フロオロ―4′―ヒドロキシ―α
―エチルベンズヒドロール12.3ｇ、イソシアン酸
ｎ―プロピル4.68ｇ、無水粉末状炭酸カリウム
0.7ｇを撹拌しながら還流した。反応が終了する
と、反応混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウム
を別し、アセトニトリルを減圧下で蒸発除去し
た。残留物をベンゼンに溶解し、ベンゼン溶液を
水酸化ナトリウム５％水溶液と振盪し、水で洗浄
して中性化した。有機相を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、ベンゼンを減圧下で蒸発除
去した。残留物を酢酸エチルとｎ―ヘキサンの混
合物から結晶化し、目的化合物の収量13.6ｇを
得、それは10〜108℃で融触した。 C19H22FNOの分析： 計算：C68.86％、H6.69％、F5.73％、 N4.23％ 実測：C68.71％、H6.84％、F5.90％、 N4.33％ 本質的に例１〜４に記載したようにし、出発物
質を適当に選択することによつて下記の化合物を
調製した。 ３―トリフルオロメチル―4′―｛Ｎ―（３，４
―ジクロルフエニル）―カルバミルオキシ｝―
α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：58〜59℃ C23H18Cl2F3NO3の分析： 計算：C57.04％、H3.75％、F11.77％、
Cl14.64％、N2.89％； 実測：C57.23％、H3.88％、F11.63％、
Cl14.81％、N3.14％。 ４―クロル―4′―（Ｎ―エチル―カルバミルオ
キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：91〜92℃ C18H20ClNO3の分析： 計算：C64.76％、H6.04％、Cl10.62％、
N4.20％； 実測：C64.88％、H6.13％、Cl10.85％、
N4.35％。 ３―クロル―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミル
オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：81〜82℃ C19H22ClNO3の分析： 計算：C65.60％、H6.37％、Cl10.19％、
N4.03％； 実測：C65.64％、H6.44％、Cl10.38％、
N4.23％。 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―メチル―カルバミル
オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：111〜112℃ C18H21NO4の分析： 計算：C68.55％、H6.71％、N4.44％； 実測：C68.63％、H6.58％、N4.57％。 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―プロピル
―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒ
ドロール、 融点：95〜96℃ C20H22F3NO3の分析： 計算：C62.98％、H5.81％、F14.95％、
N3.67％； 実測：C63.12％、H5.74％、F15.17％、
N3.55％。 ３―クロル―4′―（Ｎ―エチル―カルバミルオ
キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：82〜83℃ C18H20ClNO3の分析： 計算：C64.76％、H6.04％、Cl0.62％、
N4.20％； 実測：C64.66％、H6.12％、Cl10.44％、
N4.23％。 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミ
ルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：105〜106℃ C20H25NO4の分析： 計算：C69.94％、H7.34％、N4.08％； 実測：C70.12％、H7.51％、N4.23％。 ４―クロル―4′―（Ｎ―メチル―カルバミルオ
キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：84〜85℃ C17H18ClNO3の分析： 計算：C63.85％、H5.67％、Cl1.09％、
N4.38％； 実測：C64.01％、H5.78％、Cl11.15％、
N4.43％。 ３―クロル―4′―（Ｎ―メチル―カルバミルオ
キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：93〜94℃ C17H18ClNO3の分析： 計算：C63.85％、H5.67％、Cl10.09％、
N4.38％； 実測：C63.67％、H5.74％、Cl11.20％、
N4.23％。 ３―トリフルオロメチル―2′，4′―ビス（Ｎ―
プロピル―カルバミルオキシ）―α―エチル―
ベンズヒドロール、 融点：123℃ C24H29F3N2O5の分析： 計算：C59.74％、H6.06％、F11.81％、
N5.81％； 実測：C59.65％、H6.18％、F11.93％、
N5.87％。 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―エチル―カルバミル
オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：121〜122℃ C19H23NO4の分析： 計算：C69.28％、H7.04％、N4.25％； 実測：C69.43％、H7.10％、N4.44％。 ３―トリフルオロメチル―2′―（Ｎ―ブチル―
カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
ロール、 融点：84〜85℃ C21H24F3NO3の分析： 計算：C63.78％、H6.12％、F14.41％、
N3.40％； 実測：C63.77％、H6.07％、F14.23％、
N3.71％。 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―エチル―
カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
ロール、 融点：158〜159℃ C18H28F3NO3の分析： 計算：C61.18％、H5.13％、F16.13％、
N3.96％； 実測：C61.30％、H5.18％、F16.33％、
N4.11％。 ３―クロル―4′―（Ｎ―ブチル―カルバミルオ
キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：84〜85℃ C20H24ClNO3の分析： 計算：C66.38％、H6.68％、Cl9.80％、
N3.87％； 実測：C66.27％、H6.81％、Cl9.87％、
N3.78％。 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―エチル―
カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
ロール、 融点：110〜111℃ C19H20F3NO3の分析： 計算：C62.12％、H5.49％、F15.52％、
N3.81％； 実測：C62.17％、H5.66％、F15.68％、
N3.74％。 ３―トリフルオロメチル―2′―（Ｎ―プロピル
―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒ
ドロール、 融点：49〜50℃ C20H22F3NO3の分析： 計算：C62.98％、H5.81％、F14.95％、
N3.67％； 実測：C62.81％、H5.96％、F15.14％、
N3.76％。 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―エチル―
カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
ロール、 融点：91〜92℃ C23H20F3NO3の分析： 計算：C66.50％、H4.85％、F13.72％、
N3.37％； 実測：C66.66％、H5.03％、F13.49％、
N3.44％。 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―シクロヘ
キシル―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベ
ンズヒドロール、 融点：89〜90℃ C23H26F3NO3の分析： 計算：C65.54％、H6.22％、F13.52％、
N3.32％； 実測：C65.73％、H6.18％、F13.74％、
N3.47％。 ４―フロオロ―4′―（Ｎ―ブチル―カルバミル
オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 融点：104〜105℃ C20H24FNO2の分析： 計算：C69.54％、H7.00％、F5.50％、
N4.05％； 実測：C69.73％、H7.11％、F5.45％、
N4.18％。 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―tert―ブチル―カル
バミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロー
ル、 融点：102〜103℃ C21H27NO4の分析： 計算：C70.56％、H7.61％、N3.92％； 実測：C70.71％、H7.53％、N4.14％。 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―tert―ブ
チル―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベン
ズヒドロール、 融点：130〜131℃ C21H24F3NO3の分析： 計算：C63.78％、H6.12％、F14.41％、
N3.54％； 実測：C63.77％、H6.22％、F14.75％、
N3.58％。 例 ５ ４―クロル―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミル
オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール 水酸化ナトリウム５重量％水溶液15.2中４―
クロル―4′―ヒドロキシ―α―エチル―ベンズヒ
ドロール5.25ｇの溶液にトルエン12ml中ホスゲン
1.98ｇの溶液を０℃にて激しく撹拌しながら滴下
して添加した。反応混合物を更に２時間撹拌し、
それら室温まで暖め、相を分離した。有機相に水
酸化カリウム５％水溶液と振盪し、水で洗浄して
中性化した。トルエン溶液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発除去した。残留
物を乾燥エーテル40mlに溶解し、その溶液を乾燥
エーテル20ml中プロピルアミン2.36ｇの溶液に０
℃〜＋５℃の温度で滴下して添加した。その後、
反応混合物を室温で16時間撹拌した。エーテル性
溶液を水で塩素イオンフリーに洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、エーテルを真空中で蒸発
除去した。残留物をｎ―ヘキサンと酢酸エチルの
混合物から結晶化し、目的の化合物を得、融点は
71〜72℃であつた。 C19H22ClNO3の分析： 計算：C65.60％、H6.37％、Cl10.19％、
N4.03％； 実測：C65.54％、H6.32％、Cl10.35％、
N4.21％ 例 ６ 本発明に依る新規化合物を例えば下記の医薬組
成物に変換した。 錠 剤 単一錠剤の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 184.0mg ポテト澱粉 80.0mg ポリビニルピロリドン 8.0mg タルク 12.0mg ステアリン酸マグネシウム2.0mg エアロゾル（コロイドSiO2） 2.0mg ウルトラアミロペクチン 12.0mg 上記成分400mgから湿式造粒とその後のプレス
によつて錠剤を調製した。 活性成分：３―（トリフロオロメチル）―4′―
（Ｎ―プロピル―カルバミルオキシ）―α―エ
チル―ベンズヒドール 糖 剤 上記の錠剤を公知技法で砂糖とタルクから調製
した層で被覆した。糖剤は密蝋およびカルナバ蝋
の混合物でポリツシングした。糖剤の重量は
500.0mgであつた。 カプセル剤 カプセル剤の成分： 活性成分 50.0mg ラクトース 100.0mg タルク 2.0mg ポテト澱粉 30.0mg セルロース（微結晶） 3.0mg 活性成分を添加剤と完全に混合し、混合物を
0.32mm篩を通過させ、サイズ４の硬質ゼラチンカ
プセルに充填した。 活性成分：３―（トリフロオロメチル）―4′―
（Ｎ―ブチル―カルバミルオキシ）―α―エチ
ル―ベンゼンヒドロール 坐 剤 坐剤の組成： 活性成分 100.0mg ラクトース 200.0mg 基材（例えばWitepsol Ｈ） 1700.0mg 基材を溶解し、次いで35℃に冷却した。活性成
分をラクトースと完全に混合し、混合物を基材と
ホモジナイザーで均質化した。得られた物質を冷
モールドに注いだ。坐剤１個の重量は2000mgであ
つた。 活性成分：３―（トリフルオロメチル）―4′―
（Ｎ―プロピル―カルバミルオキシ）―α―エ
チル―ベンズヒドロール。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、R1は水素、ハロゲン、トリハロメチル
    基、炭素原子１〜４個のアルキル基、または炭素
    原子１〜４個のアルコキシ基であり； R2は水素またはR3―NH―COO―基であり； R3は任意に１個もしくはそれ以上のハロゲン
    で置換された、フエニル基、炭素原子１〜６個の
    アルキル基、または炭素原子７個までのシクロア
    ルキル基である。〕 で表わされるカルバミルオキシベンズヒドロール
    誘導体。 ２ 下記群： ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―ブチル―
    カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロ
    ール、 ４―クロル―4′―（Ｎ―ブチル―カルバミルオ
    キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―トリフロオロメチル―2′，―4′―ビス（Ｎ
    ―ブチル―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベ
    ンズヒドロール、 ４―フロオロ―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミ
    ルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―トリフルオロメチル―4′―｛Ｎ―（３，４
    ―ジクロルフエニル）―カルバミルオキシ｝―α
    ―エチル―ベンズヒドロール、 ４―クロル―4′―（Ｎ―エチル―カルバミルオ
    キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―クロル―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミル
    オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―エチル―カルバミル
    オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―プロピル
    ―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
    ロール、 ３―クロル―4′―（Ｎ―エチル―カルバミルオ
    キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミ
    ルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ４―クロル―4′―（Ｎ―メチル―カルバミルオ
    キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―クロル―4′―（Ｎ―メチル―カルバミルオ
    キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―トリフルオロメチル―2′，4′―ビス（Ｎ―
    プロピル―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベ
    ンズヒドロール、 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―エチル―カルバミル
    オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―トリフルオロメチル―2′―（Ｎ―ブチル―
    カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロ
    ール、 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―メチル―
    カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロ
    ール、 ３―クロル―4′―（Ｎ―ブチル―カルバミルオ
    キシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―エチル―
    カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロ
    ール、 ３―トリフルオロメチル―2′―（Ｎ―プロピル
    ―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
    ロール、 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―フエニル
    ―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒド
    ロール、 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―シクロヘ
    キシル―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベン
    ズヒドロール、 ４―フルオロ―4′―（Ｎ―ブチル―カルバミル
    オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 ２―メトキシ―4′―（Ｎ―tert―ブチル―カル
    バミルオキシ）―α―エチル―ベンズヒドロー
    ル、 ３―トリフルオロメチル―4′―（Ｎ―tert―ブ
    チル―カルバミルオキシ）―α―エチル―ベンズ
    ヒドロール、 ４―クロル―4′―（Ｎ―プロピル―カルバミル
    オキシ）―α―エチル―ベンズヒドロール、 から選ばれた特許請求の範囲第１項記載のカルバ
    ミルオキシベンズヒドロール誘導体。 ３ 一般式（）： 〔式中、R1は水素、ハロゲン、トリハロメチル
    基、炭素原子１〜４個のアルキル基、または炭素
    原子１〜４個のアルコキシ基であり；R4は水素
    または水酸基である。〕 で表われる化合物と反応性カルバミン酸誘導体と
    をエステル化することからなる、 一般式
    （）： 〔式中、R1は上記の通りであり； R2は水素またはR3―NH―COO―基であり； R3は任意に１個もしくはそれ以上のハロゲン
    で置換された、フエニル基、炭素原子１〜６個の
    アルキル基、または炭素原子７個までのシクロア
    ルキル基である。〕 で表わされるカルバミルオキシベンズヒドロール
    誘導体の製造方法。 ４ 反応性カルバミン酸誘導体として、一般式
    （）： R3―NHCOX （） 〔式中、R3は前記の通りであり、Ｘはハロゲン、
    好ましくは塩素である。〕 で表わされるハロゲン化カルバミン酸、または一
    般式（）： R3―NCO （） 〔式中、R3は前記の通りである。〕 で表わされるイソシアナートを、好ましくは、無
    機塩基または第三級有機塩基の存在において用い
    る特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 一般式（）： 〔式中、R1は水素、ハロゲン、トリハロメチル
    基、炭素原子１〜４個のアルキル基、または炭素
    原子１〜４個のアルコキシ基であり、R4は水素
    または水酸基である。〕 で表わされる化合物とホスゲンを反応させ、得ら
    れる一般式（）： 〔式中、R1は上記の通りであり；R5は水素また
    はクロルカルボニルオキシ基である。〕 で表わされる化合物と一般式（）： R3―NH2 （） 〔式中、R3は任意に１個もしくはそれ以上のハ
    ロゲンで置換された、フエニル基、炭素原子１〜
    ６個のアルキル基、または炭素原子７個までのシ
    クロアルキル基である。〕 で表わされるアミンと更に反応させることからな
    る、 一般式（）： 〔式中、R1は前記の通りであり； R2は水素またはR3―NH―COO―基であり； R3は上記の通りである。〕 で表わされるカルバミルオキシベンズヒドロール
    誘導体の製造方法。 ６ 一般式（）の化合物と一般式（）のアミ
    ンを酸結合剤の存在において反応させる特許請求
    の範囲第５項記載の方法。 ７ ホスゲンとの前記反応をを−30℃〜＋30℃、
    好ましくは−10℃〜＋25℃の温度で行なう特許請
    求の範囲第６項記載の方法。 ８ 一般式： 〔式中、R1はトリハロメチル基であり； R3は炭素原子１〜６個のアルキル基である。〕 で表わされるカルバミルオキシベンズヒドロール
    誘導体と、医薬的に許容可能な担体および（また
    は）補助物質を含む抗脂肪血症剤。
JP58244951A 1982-12-28 1983-12-27 カルバミルオキシベンズヒドロール誘導体および医薬組成物 Granted JPS59134771A (ja)

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