JPH024222B2 - - Google Patents
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- JPH024222B2 JPH024222B2 JP18763885A JP18763885A JPH024222B2 JP H024222 B2 JPH024222 B2 JP H024222B2 JP 18763885 A JP18763885 A JP 18763885A JP 18763885 A JP18763885 A JP 18763885A JP H024222 B2 JPH024222 B2 JP H024222B2
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は（７，８−ジフルオロ−３−メチル−
２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロン酸ジ低級アルキ
ルエステルに関する。 このものは、極めて優れた抗菌薬として知られ
るオフロキサシン（９−フルオロ−３−メチル−
10−（４−メチル−１−ピペラジニル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕−１，４−ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸）の製造に有用である。 本発明化合物の製造法は次のごとくである。 すなわち、２，３，４−トリフルオロニトロベ
ンゼンを、ジメチルスルホキシド、スルホラン等
の溶媒中で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
の如き強塩基の存在下に室温で撹拌すると、ニト
ロ基のオルト位の弗素原子が選択的に加水分解さ
れて、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフエノー
ルが収率よく得られる。次いで脱酸剤として炭酸
カリウムまたは炭酸ナトリウムを用い、触媒量の
沃化カリウムの存在下に２，３−ジフルオロ−６
−ニトロフエノールをモノクロルアセトンと反応
させ、得られる中間体をラネ−・ニツケル、パラ
ジウム炭等の触媒の存在下常圧で接触覇還元する
とオキサジン環が形成され、７，８−ジフルオロ
−３−メチル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４
−ベンゾオキサジンが収率よく生成する。 この化合物は遊離塩基のまま、または無機酸塩
例えば塩酸塩として、ジメチルアミノメチレンマ
ロン酸エステルと加熱反応させると、高収率で目
的物の（７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，
３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−イル）メチレンマロン酸エステルが得られ
る。 この化合物をポリリン酸またはそのエステル中
で加熱すると、ピリジン環閉環反応が起り、つい
で、酸または塩基と処理するとカルボン酸のエス
テルが加水分解されて、９，10−ジフルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H
−ピリド〔１，２，３−de〕−１，４−ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸が得られ、このものを
Ｎ−メチルピペラジンと加熱反応させるとオフロ
キサシンが高収率で得られる。 （特開昭57−46986号および特開昭58−72588号
公報参照）。 実施例 １ ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン20ｇ
をジメチルスルホキシド100mlに溶かし、18〜20
℃で20％水酸化カリウム水溶液65mlを滴下し、同
温度で５時間撹拌する。反応液に水500mlを加え
てクロロホルムと振〓する。水層を分取し、塩酸
で酸性としたのちクロロホルムで抽出する。抽出
液を水洗し、芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去
し、融点61℃の２，３−ジフルオロ−６−ニトロ
フエノール16.9ｇ（85.5％）を得た。 元素分析値C6H3F2NO3として 計算値C41.16，H1.73，N8.00 分析値C40.95，H1.75，N3.22 上記化合物5.8ｇ、モノクロルアセトン5.0ｇ、
炭酸カリウム8.0ｇおよび沃化カリウム0.8ｇをア
セトン100mlに加えて４時間還流する。冷後、不
溶物を濾去し、溶媒を留去して残渣をベンゼンに
溶かし、水洗後、芒硝で乾燥する。溶媒を留去し
て油状物の２−アセトニルオキシ−３，４−ジフ
ルオロニトロベンゼン6.2ｇ（18.0％）を得た。 元素分析値C9H7F2NO4として 計算値C46.76，H3.05，N6.06 分析値C46.49，H2.96，N5.95 上記化合物5.0ｇをエタノール50mlに溶かし、
ラネー・ニツケル５mlを加えて常圧で接触還元す
る。理論量の水素を吸収させたのち、触媒を濾去
し溶媒を留去する。残渣をベンゼンに溶かし、６
％塩酸と振盪すると７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾ
オキサジン塩酸塩が析出するのでこれを濾取し
た。融点182〜185℃、3.5ｇ（73.2％）。 上記塩酸塩2.0ｇおよびジメチルアミノメチレ
ンマロン酸ジエチル2.5ｇを氷酢酸20mlに加え、
80〜90℃で５時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、
ベンゼン−クロロホルム（３：２）で溶出する部
分から油状物として（７，８−ジフルオロ−３−
メチル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベン
ゾオキサジン−４−イル）メチレンマロン酸ジエ
チル2.4ｇ（74.8％）を得た。 元素分析値C17H19F2NO5として 計算値C57.46，H5.39，N3.94 分析値C57.15，H5.35，N3.91 NMRδ6ppm（CDCl3）：1.25および1.35（各々3H，
ｔ，ｊ＝7.5Hz，2X−CH2CＨ 3） 1.32（3H，ｄ，ｊ＝7.5Hz，
２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾオキサ
ジン−４−イル）メチレンマロン酸ジ低級アルキ
ルエステルに関する。 このものは、極めて優れた抗菌薬として知られ
るオフロキサシン（９−フルオロ−３−メチル−
10−（４−メチル−１−ピペラジニル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリド〔１，２，
３−de〕−１，４−ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸）の製造に有用である。 本発明化合物の製造法は次のごとくである。 すなわち、２，３，４−トリフルオロニトロベ
ンゼンを、ジメチルスルホキシド、スルホラン等
の溶媒中で、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
の如き強塩基の存在下に室温で撹拌すると、ニト
ロ基のオルト位の弗素原子が選択的に加水分解さ
れて、２，３−ジフルオロ−６−ニトロフエノー
ルが収率よく得られる。次いで脱酸剤として炭酸
カリウムまたは炭酸ナトリウムを用い、触媒量の
沃化カリウムの存在下に２，３−ジフルオロ−６
−ニトロフエノールをモノクロルアセトンと反応
させ、得られる中間体をラネ−・ニツケル、パラ
ジウム炭等の触媒の存在下常圧で接触覇還元する
とオキサジン環が形成され、７，８−ジフルオロ
−３−メチル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４
−ベンゾオキサジンが収率よく生成する。 この化合物は遊離塩基のまま、または無機酸塩
例えば塩酸塩として、ジメチルアミノメチレンマ
ロン酸エステルと加熱反応させると、高収率で目
的物の（７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，
３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾオキサジン
−４−イル）メチレンマロン酸エステルが得られ
る。 この化合物をポリリン酸またはそのエステル中
で加熱すると、ピリジン環閉環反応が起り、つい
で、酸または塩基と処理するとカルボン酸のエス
テルが加水分解されて、９，10−ジフルオロ−３
−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H
−ピリド〔１，２，３−de〕−１，４−ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸が得られ、このものを
Ｎ−メチルピペラジンと加熱反応させるとオフロ
キサシンが高収率で得られる。 （特開昭57−46986号および特開昭58−72588号
公報参照）。 実施例 １ ２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン20ｇ
をジメチルスルホキシド100mlに溶かし、18〜20
℃で20％水酸化カリウム水溶液65mlを滴下し、同
温度で５時間撹拌する。反応液に水500mlを加え
てクロロホルムと振〓する。水層を分取し、塩酸
で酸性としたのちクロロホルムで抽出する。抽出
液を水洗し、芒硝で乾燥後、クロロホルムを留去
し、融点61℃の２，３−ジフルオロ−６−ニトロ
フエノール16.9ｇ（85.5％）を得た。 元素分析値C6H3F2NO3として 計算値C41.16，H1.73，N8.00 分析値C40.95，H1.75，N3.22 上記化合物5.8ｇ、モノクロルアセトン5.0ｇ、
炭酸カリウム8.0ｇおよび沃化カリウム0.8ｇをア
セトン100mlに加えて４時間還流する。冷後、不
溶物を濾去し、溶媒を留去して残渣をベンゼンに
溶かし、水洗後、芒硝で乾燥する。溶媒を留去し
て油状物の２−アセトニルオキシ−３，４−ジフ
ルオロニトロベンゼン6.2ｇ（18.0％）を得た。 元素分析値C9H7F2NO4として 計算値C46.76，H3.05，N6.06 分析値C46.49，H2.96，N5.95 上記化合物5.0ｇをエタノール50mlに溶かし、
ラネー・ニツケル５mlを加えて常圧で接触還元す
る。理論量の水素を吸収させたのち、触媒を濾去
し溶媒を留去する。残渣をベンゼンに溶かし、６
％塩酸と振盪すると７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾ
オキサジン塩酸塩が析出するのでこれを濾取し
た。融点182〜185℃、3.5ｇ（73.2％）。 上記塩酸塩2.0ｇおよびジメチルアミノメチレ
ンマロン酸ジエチル2.5ｇを氷酢酸20mlに加え、
80〜90℃で５時間撹拌する。溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、
ベンゼン−クロロホルム（３：２）で溶出する部
分から油状物として（７，８−ジフルオロ−３−
メチル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベン
ゾオキサジン−４−イル）メチレンマロン酸ジエ
チル2.4ｇ（74.8％）を得た。 元素分析値C17H19F2NO5として 計算値C57.46，H5.39，N3.94 分析値C57.15，H5.35，N3.91 NMRδ6ppm（CDCl3）：1.25および1.35（各々3H，
ｔ，ｊ＝7.5Hz，2X−CH2CＨ 3） 1.32（3H，ｄ，ｊ＝7.5Hz，
【式】）
3.90〜4.44（7H，ｍ，
【式】およ
び2XCＨ 2CH3）
6.68〜6.90（2H，ｍ，芳香核プロトン）
7.76（1H，ｓ，−Ｎ−ＣＨ＝Ｃ（COO）2）
実施例 ２
２−アセトニルオキシ−３，４−ジフルオロニ
トロベンゼン5.0ｇをエタノール５mlに溶かし、
ラネー・ニツケル５mlを加えて常圧で接触還元す
る。理論量の水素を吸収させたのち、触媒を濾去
し、溶媒を留去する。残渣をベンゼンに溶かし、
10％塩酸と振とうする。析出物を生じたら10％塩
酸を追加する。水層は10％水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、ベンゼンで抽出する。ベン
ゼン層は水洗し芒硝で乾燥したのち溶媒を留去す
ると油状物として７，８−ジフルオロ−３−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−4H−ベンゾオキサジン
2.56ｇ（64％）が得られる。 上記化合物0.60ｇおよびジメチルアミノメチレ
ンマロン酸ジエチル0.80ｇを氷酢酸５mlに加え、
80〜90℃で６時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、ベン
ゼン−クロロホルム（３：２）で溶出する部分か
ら、油状物として（７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾ
オキサジン−４−イル）メチレンマロン酸ジエチ
ル0.78ｇ（67.7％）を得た。 参考例 （７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−
ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾオキサジン−４
−イル）メチレンマロン酸ジエチル2.0ｇをポリ
リン酸エチル20ｇに加えて140〜145℃で1.5時間
撹拌する。反応液を氷水にあけ、析出物をクロロ
ホルムで抽出する。抽出液は５％炭酸カリウム水
溶液、ついで水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を留去
して融点261℃の９，10−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチル1.30ｇ（74.6％）を得
た。 元素分析値C15H13F2NO4として 計算値C58.25，H4.24，N4.53 分析値C58.16，H4.33、N4.38
トロベンゼン5.0ｇをエタノール５mlに溶かし、
ラネー・ニツケル５mlを加えて常圧で接触還元す
る。理論量の水素を吸収させたのち、触媒を濾去
し、溶媒を留去する。残渣をベンゼンに溶かし、
10％塩酸と振とうする。析出物を生じたら10％塩
酸を追加する。水層は10％水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性とし、ベンゼンで抽出する。ベン
ゼン層は水洗し芒硝で乾燥したのち溶媒を留去す
ると油状物として７，８−ジフルオロ−３−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−4H−ベンゾオキサジン
2.56ｇ（64％）が得られる。 上記化合物0.60ｇおよびジメチルアミノメチレ
ンマロン酸ジエチル0.80ｇを氷酢酸５mlに加え、
80〜90℃で６時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、ベン
ゼン−クロロホルム（３：２）で溶出する部分か
ら、油状物として（７，８−ジフルオロ−３−メ
チル−２，３−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾ
オキサジン−４−イル）メチレンマロン酸ジエチ
ル0.78ｇ（67.7％）を得た。 参考例 （７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３−
ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾオキサジン−４
−イル）メチレンマロン酸ジエチル2.0ｇをポリ
リン酸エチル20ｇに加えて140〜145℃で1.5時間
撹拌する。反応液を氷水にあけ、析出物をクロロ
ホルムで抽出する。抽出液は５％炭酸カリウム水
溶液、ついで水で洗浄し、芒硝乾燥後溶媒を留去
して融点261℃の９，10−ジフルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−7H−ピリ
ド〔１，２，３−de〕−１，４−ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸エチル1.30ｇ（74.6％）を得
た。 元素分析値C15H13F2NO4として 計算値C58.25，H4.24，N4.53 分析値C58.16，H4.33、N4.38
Claims (1)
- １ （７，８−ジフルオロ−３−メチル−２，３
−ジヒドロ−4H−１，４−ベンゾオキサジン−
４−イル）メチレンマロン酸ジ低級アルキルエス
テル。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18763885A JPS61246172A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | ベンゾオキサジニルマロン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18763885A JPS61246172A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | ベンゾオキサジニルマロン酸誘導体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17162181A Division JPS5872588A (ja) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | ピリド〔１，２，３−ｄｅ〕−１，４−ベンゾオキサジン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61246172A JPS61246172A (ja) | 1986-11-01 |
| JPH024222B2 true JPH024222B2 (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=16209614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18763885A Granted JPS61246172A (ja) | 1985-08-27 | 1985-08-27 | ベンゾオキサジニルマロン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61246172A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2573269B2 (ja) * | 1986-12-25 | 1997-01-22 | 第一製薬株式会社 | 光学活性ベンゾオキサジン |
-
1985
- 1985-08-27 JP JP18763885A patent/JPS61246172A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61246172A (ja) | 1986-11-01 |
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