JPS6256154B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、９−フルオロ−３−メチル−10−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２・３−ジヒドロ−7H−ピリド［１・２・３−
de］［１・４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸およびその塩に関する。 ピリド［１・２・３−de］［１・４］ベンゾオ
キサジン骨格を有する化合物は特開昭50−108298
号公報に、またベンゾキノリジン骨格を有する化
合物は特開昭51−127099号および特開昭55−
76875号公報に記載があるが、本発明化合物はそ
の何れよりも優れた活性を示す。 本発明化合物は、９・10−ジフルオロ−３−メ
チル−７−オキソ−２・３−ジヒドロ−7H−ピ
リド［１・２・３−de］［１・４］ベンゾオキサ
ジン−６−カルボン酸をジメチルスルホキシド、
スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、水の如き極性溶媒中で、Ｎ−メチル
ピペラジンと室温ないし200℃、好ましくは70〜
150℃で１時間ないし48時間加熱することによつ
て得られる。 塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸の
如き無機もしくは有機酸との塩、あるいはカルボ
ン酸のナトリウム塩やカリウム塩が具体例として
挙げられる。 本発明の化合物およびその塩は、緑膿菌を含む
グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して強い抗
菌作用を示し、医薬品としての使用が期待でき
る。例えば、医薬品として使用されているピペミ
ド酸を対照とした試験管内抗菌試験において、最
小発育阻止濃度を測定した結果は次表に示すよう
に優れた抗菌活性を示す。 最小発育阻止濃度（MIC、μｇ／ml） 平板希釈法（ハートインフユージヨン寒天培地） 接種菌量 10⁶／ml 培養条件 37℃、18時間

【表】

【表】 次に参考例および実施例を記載する。 参考例 ２・４−ジクロロ−３−フルオロニトロベンゼ
ン5.0ｇおよび粉末フツ化カリウム5.8ｇをジメチ
ルスルホキシド５mlに加えて140〜155℃で4.5時
間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水と
クロロホルムで分配する。クロロホルム層は水洗
し、乾燥後、クロロホルムを留去して油状物の
２・３・４−トリフルオロニトロベンゼン3.8ｇ
を得る。 このものの20ｇをジメチルスルホキシド150ml
にとかし、18〜20℃で10％水酸化カリウム水溶液
50mlを滴下する。更に室温で２時間撹拌し、水１
を加えてクロロホルムと振とうする。水層は塩
酸々性としてクロロホルムで抽出し、抽出液は水
洗し、乾燥したのちクロロホルムを濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
し、黄色油状物として２・３−ジフルオロ−６−
ニトロフエノール5.8ｇを得る。 このものの5.8ｇをモノクロロアセトン5.0ｇ、
炭酸カリウム8.0ｇおよびヨウ化カリウム0.8ｇと
アセトン100mlに加えて４時間還流する。不溶物
を濾去し、溶媒を留去して、残渣をクロロホルム
と水で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥
したのち、溶媒を留去して残渣をｎ−ヘキサンで
処理し、淡黄白色結晶として２−アセトニルオキ
シ−３・４−ジフルオロニトロベンゼン5.0ｇを
得る。 このものの7.1ｇをエタノール200mlにとかし、
ラネーニツケル14mlを加えて常圧接触還元する。
触媒を濾去し、溶媒を留去したのち、残渣をシリ
カゲルの層を通じて脱色すると、７・８−ジフル
オロ−２・３−ジヒドロ−３−メチル−4H−
［１・４］ベンゾオキサジンを淡黄色油状物とし
て5.1ｇ得ることが出来る。 このものの4.8ｇおよびエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル5.3ｇの混合物を140〜145℃で１時
間加熱する。原料消失後少量のエタノールを減圧
留去し、得られる油状物にポリリン酸エチル35ｇ
を加え、浴温140〜145℃で１時間撹拌する。冷後
氷水に注ぎ、析出沈殿をクロロホルム600ml（200
×３）で抽出する。クロロホルム層を５％炭酸カ
リウム水溶液、ついで水で分配後、芒硝で乾燥
し、９・10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２・３−ジヒドロ−7H−ピリド［１・２・
３−de］［１・４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸エチルの白色粉末5.1ｇを得る。融点261
℃。 このものの4.0ｇを濃塩酸−酢酸（１：４）50
mlに溶解し、油浴にて、３時間還流する。冷後析
出晶を濾取し、充分水洗後、エタノール−エーテ
ル（１：４）の混液で洗い、減圧乾燥して透明板
状晶の９・10−ジフルオロ−３−メチル−７−オ
キソ−２・３−ジヒドロ−7H−ピリド［１・
２・３−de］［１・４］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸3.7ｇを得る。融点＞300℃。 NMR（CF₃COOH）δppm： 1.88（3H、ｄ、C₃−CH₃） 4.72（2H、b.s、C₂−H₂） 4.8〜5.1（1H、ｍ、C₃−Ｈ） 7.9〜8.2（1H、ｑ、C₈−Ｈ） 9.42（1H、ｓ、C₅−Ｈ） 実施例 ９・10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２・３−ジヒドロ−7H−ピリド［１・２・３
−de］［１・４］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸1.0ｇおよびＮ−メチルピペラジン2.85ｇを
ジメチルスルホキシド15mlに加え、100〜110℃で
12時間撹拌する。反応混合物を減圧乾固し、残渣
に水40mlを加えてクロロホルムで抽出する。抽出
液を乾燥後、減圧乾固し、残渣をエタノールから
再結晶すると融点250〜257℃（分解）の無色針状
晶として９−フルオロ−３−メチル−10−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２・
３−ジヒドロ−7H−ピリド［１・２・３−de］
［１・４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸550
mgが得られる。 元素分析値 C₁₈H₂₀FN₃O₄として 計算値 Ｃ 59.82、Ｈ 5.58、Ｎ 11.63 分析値 Ｃ 59.62、Ｈ 5.59、Ｎ 11.65 ¹H−NMR（CDCl₃）δppm： 1.63（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz、C₃−ＣＨ _３） 2.38（3H、ｓ、Ｎ−ＣＨ _３） 2.54〜2.60（4H、ｍ、

【式】） 3.40〜3.44（4H、ｍ、

【式】） 4.35〜4.51（3H、ｍ、C₃−ＨおよびC₂−Ｈ
_２） 7.75（1H、ｄ、Ｊ＝12Hz、C₈−Ｈ） 8.64（1H、ｓ、C₅−Ｈ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ９−フルオロ−３−メチル−10−（４−メチ
   ル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２・３−
   ジヒドロ−7H−ピリド［１・２・３−de］［１・
   ４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸およびそ
   の塩。