JPH0245639B2 - - Google Patents
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- JPH0245639B2 JPH0245639B2 JP56184198A JP18419881A JPH0245639B2 JP H0245639 B2 JPH0245639 B2 JP H0245639B2 JP 56184198 A JP56184198 A JP 56184198A JP 18419881 A JP18419881 A JP 18419881A JP H0245639 B2 JPH0245639 B2 JP H0245639B2
- Authority
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- Japan
- Prior art keywords
- compound
- amino
- substance
- reference example
- diethyl
- Prior art date
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- Expired - Lifetime
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は生理活性を有する含リンオリゴペプチ
ドおよびそれらの製造法に関する。 さらに詳しくは、本発明は 式（Ｘ） 〔式中、R2は水素、メチルまたはエチルを示
し、R4はメチルまたはアセチルを示し、R5は炭
素数１から４のアルキルを示し、R4は水素また
は水酸基を示す。但し、R2が水素、R4がアセチ
ル、R5がsec−ブチルのとき、R6は水酸基ではな
い。〕 で表わされる含リンオリゴペプチドに関する。上
記定義中、炭素数１から４のアルキルとしては、
メチル、エチル、イソプロピル、sec―ブチル、
イソブチルなどが例示される。 式（）で表わされる化合物中下記式（）で
表わされるＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチ
ルエステルおよび式（）で表わされるＮ（Ｎ−
メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−フエニルアラニル）−
（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチルホスホン酸およびそのジエチルエステ
ルは本発明化合物の代表的例である。 〔式（）で表わされる化合物は、式（）に
おいてR2がエチル、R4がアセチル、R5が
ドおよびそれらの製造法に関する。 さらに詳しくは、本発明は 式（Ｘ） 〔式中、R2は水素、メチルまたはエチルを示
し、R4はメチルまたはアセチルを示し、R5は炭
素数１から４のアルキルを示し、R4は水素また
は水酸基を示す。但し、R2が水素、R4がアセチ
ル、R5がsec−ブチルのとき、R6は水酸基ではな
い。〕 で表わされる含リンオリゴペプチドに関する。上
記定義中、炭素数１から４のアルキルとしては、
メチル、エチル、イソプロピル、sec―ブチル、
イソブチルなどが例示される。 式（）で表わされる化合物中下記式（）で
表わされるＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミノ−２−（４
−ヒドロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチ
ルエステルおよび式（）で表わされるＮ（Ｎ−
メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−フエニルアラニル）−
（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）エチルホスホン酸およびそのジエチルエステ
ルは本発明化合物の代表的例である。 〔式（）で表わされる化合物は、式（）に
おいてR2がエチル、R4がアセチル、R5が
化合物−ｂはペプチド合成で通常用いられてい
るアミノ基の保護基を除去する方法で化合物−ａ
から得られる。 例えば、X1がベンジロキシカルボニル基の場
合には接触還元による方法で目的物を得ることが
できる。またｔ−ブトキシカルボニル基の場合に
は酸により容易に切断され目的物を得ることがで
きる。 本工程における化合物−ａは新規化合物であ
り、本出願人が本出願と同時に出願する特願昭56
−184199号（特開昭58−85897号）に開示されて
いるが、具体的化合物ならびにその製造法につい
ては参考例に示す。 〔工程 ２〕 化合物−ｃは化合物−ｂをアミノ基が保護され
たアミノ酸とペプチド結合させて得られる。アミ
ノ基が保護されたアミノ酸として、例えば、Ｎ−
アセチル−Ｌ−イソロイシンあるいはＮ−ベンジ
ロキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン等が
用いられ、一般にペプチド合成で用いられている
縮合剤の存在下に反応させ、通常に有機合成で用
いられている方法で分離、精製することにより得
られる。または上記のアミノ酸誘導体を一般にペ
プチド合成で用いられている活性エステル誘導体
に誘導した後に化合物−ｂを縮合させ、分離する
ことによつても化合物−ｃが得られる。 ここで用いられる縮合剤としては、例えば、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下DCCと略す）またはDCCとＮ−ヒドロキシス
クシンイミドあるいはDCCと１−オキシベンゾ
トリアゾール等が用いうる。反応溶媒は、通常ペ
プチド合成に用いられる溶媒であり、例えばテト
ラヒドロフラン、エチレングリコール、ジメチル
エーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等のアミド類、塩化メチレン等のハロゲ
ン化炭化水素類等、またはこれらの混合物が用い
られる。活性エステルとして、上記アミノ酸誘導
体のＰ−ニトロフエニルエステル等の置換フエニ
ルエステル類、またはＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル等のジカルボン酸イミドエステル類
あるいは上記アミノ酸の酸無水物等が用いられ
る。 〔工程 ３〕 化合物−ｄはペプチド合成で通常用いられてい
るアミノ基あるいは水酸基の保護基を除去する方
法で化合物−ｃから得られる。例えばX2がベン
ジロキシカルボニル基の場合には接触還元による
方法で目的物を得ることができる。またｔ−ブト
キシカルボニル基の場合には酸により容易に切断
され目的物を得ることができる。さらに、Ｚがベ
ンジロキシカルボニル基、あるいはベンジル基等
の場合には、上記のX2と同様な方法により目的
物を得ることができる。 〔工程 ４〕 化合物−ｅは化合物−ｄのリン酸エステルを加
水分解することにより得られる。例えば、化合物
−ｄを塩化水素あるいは臭化水素等を含む酢酸溶
液で反応させることにより、化合物−ｅが得られ
る。 以上の工程で得られる化合物−ｄ、および化合
物−ｅは降圧作用を有している。 尚、化合物−ｅでR3がアセチル基、ＲがＬ−
イソロイシンのアルキル基部分、Ｙが水酸基で表
わされる化合物は同一出願人らにより、既に出願
されている生理活性物質Ｋ−26（特願昭56−
40651、特開昭57−156498）と同一の化合物であ
る。 なお、Ｋ−26の降圧作用を示す実験結果を次に
示す。 実験：観血的方法による降圧作用の測定 本実験は津田恭介ら編：薬効の評価(1)薬理試験
法（中）（医薬品開発基礎講座Ｖ）地文書館（昭
和46年10月10日発行）464〜468頁記載の方法に準
じて行つた。 実験動物としてSpontaneously Hypertensive
Rats（SHR）（雄性、体重300〜400ｇ）１群３匹
を用いた。該ラツトにウレタン600mg／Kgおよび
α−クロラロース60mg／Kgを腹腔内投与して麻酔
した。気管カニユーレで気道を確保し、血圧を左
頚動脈に挿入したポリエチレンカニユーレから圧
トランスデユーサ（日本光電MP−0.5）を介して
インク−オシログラフイーに記録した。 薬物は、投与容量が0.1ml／100ｇとなるように
生理食塩水に溶解し、右股静脈に挿入したカニユ
ーレから静脈内投与し、麻酔下での血圧変化を測
定した。 平均血圧の変化を第１表に示す。尚投与直前の
４例の平均血圧は143.5±21.3mmHg（平均値±標準
誤差）を示す。
るアミノ基の保護基を除去する方法で化合物−ａ
から得られる。 例えば、X1がベンジロキシカルボニル基の場
合には接触還元による方法で目的物を得ることが
できる。またｔ−ブトキシカルボニル基の場合に
は酸により容易に切断され目的物を得ることがで
きる。 本工程における化合物−ａは新規化合物であ
り、本出願人が本出願と同時に出願する特願昭56
−184199号（特開昭58−85897号）に開示されて
いるが、具体的化合物ならびにその製造法につい
ては参考例に示す。 〔工程 ２〕 化合物−ｃは化合物−ｂをアミノ基が保護され
たアミノ酸とペプチド結合させて得られる。アミ
ノ基が保護されたアミノ酸として、例えば、Ｎ−
アセチル−Ｌ−イソロイシンあるいはＮ−ベンジ
ロキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン等が
用いられ、一般にペプチド合成で用いられている
縮合剤の存在下に反応させ、通常に有機合成で用
いられている方法で分離、精製することにより得
られる。または上記のアミノ酸誘導体を一般にペ
プチド合成で用いられている活性エステル誘導体
に誘導した後に化合物−ｂを縮合させ、分離する
ことによつても化合物−ｃが得られる。 ここで用いられる縮合剤としては、例えば、
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以
下DCCと略す）またはDCCとＮ−ヒドロキシス
クシンイミドあるいはDCCと１−オキシベンゾ
トリアゾール等が用いうる。反応溶媒は、通常ペ
プチド合成に用いられる溶媒であり、例えばテト
ラヒドロフラン、エチレングリコール、ジメチル
エーテル等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等のアミド類、塩化メチレン等のハロゲ
ン化炭化水素類等、またはこれらの混合物が用い
られる。活性エステルとして、上記アミノ酸誘導
体のＰ−ニトロフエニルエステル等の置換フエニ
ルエステル類、またはＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドエステル等のジカルボン酸イミドエステル類
あるいは上記アミノ酸の酸無水物等が用いられ
る。 〔工程 ３〕 化合物−ｄはペプチド合成で通常用いられてい
るアミノ基あるいは水酸基の保護基を除去する方
法で化合物−ｃから得られる。例えばX2がベン
ジロキシカルボニル基の場合には接触還元による
方法で目的物を得ることができる。またｔ−ブト
キシカルボニル基の場合には酸により容易に切断
され目的物を得ることができる。さらに、Ｚがベ
ンジロキシカルボニル基、あるいはベンジル基等
の場合には、上記のX2と同様な方法により目的
物を得ることができる。 〔工程 ４〕 化合物−ｅは化合物−ｄのリン酸エステルを加
水分解することにより得られる。例えば、化合物
−ｄを塩化水素あるいは臭化水素等を含む酢酸溶
液で反応させることにより、化合物−ｅが得られ
る。 以上の工程で得られる化合物−ｄ、および化合
物−ｅは降圧作用を有している。 尚、化合物−ｅでR3がアセチル基、ＲがＬ−
イソロイシンのアルキル基部分、Ｙが水酸基で表
わされる化合物は同一出願人らにより、既に出願
されている生理活性物質Ｋ−26（特願昭56−
40651、特開昭57−156498）と同一の化合物であ
る。 なお、Ｋ−26の降圧作用を示す実験結果を次に
示す。 実験：観血的方法による降圧作用の測定 本実験は津田恭介ら編：薬効の評価(1)薬理試験
法（中）（医薬品開発基礎講座Ｖ）地文書館（昭
和46年10月10日発行）464〜468頁記載の方法に準
じて行つた。 実験動物としてSpontaneously Hypertensive
Rats（SHR）（雄性、体重300〜400ｇ）１群３匹
を用いた。該ラツトにウレタン600mg／Kgおよび
α−クロラロース60mg／Kgを腹腔内投与して麻酔
した。気管カニユーレで気道を確保し、血圧を左
頚動脈に挿入したポリエチレンカニユーレから圧
トランスデユーサ（日本光電MP−0.5）を介して
インク−オシログラフイーに記録した。 薬物は、投与容量が0.1ml／100ｇとなるように
生理食塩水に溶解し、右股静脈に挿入したカニユ
ーレから静脈内投与し、麻酔下での血圧変化を測
定した。 平均血圧の変化を第１表に示す。尚投与直前の
４例の平均血圧は143.5±21.3mmHg（平均値±標準
誤差）を示す。
【表】
この結果Ｋ−26は降圧作用を有することがわか
る。 以下に本発明を実施例および参考例により詳し
く説明する。 実施例１〔工程 ３〕 参考例５で得られた化合物15mgをメタノール２
mlに溶解し、10％・パラジウム−炭素10mgを加
え、室温下3.5時間接触還元を行なう。触媒を
別し、液を減圧留去後、クロロホルム：メタノ
ール＝９：１の混合溶媒50mlに溶解し、短かめの
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに通塔す
る。溶出液を減圧留去後、メタノールより再結晶
することにより、目的物である無色針状結晶10mg
（収率86％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 融点292〜294゜（dec.） 〔α〕22 D＝−66.5゜（c0.10，MeOH） IR（KBr）：3240，1633，1544，1199，1049，
1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）：主なピークはδ：0.71（ｄ，
3H），0.82（ｔ，3H），1.31（ｔ，6H），1.94
（ｓ，3H），4.1（ｍ，4H），6.64（ｄ，2H），
6.66（ｄ，2H），7.00（ｄ，2H），7.04（ｄ，
2H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z591に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸ジエチルと特定される。 実施例２〔工程 ３〕 参考例６で得られた化合物17mgをメタノール−
酢酸（９：１）１mlに溶解し、10％パラジウム−
炭素10mgを加え１日接触還元を行なう。触媒を
別後、液を減圧留去し、残査を分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）にて分離して、目的化合物であ
る無色ガラス状物質６mg（収率41％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−40.9゜（c0.56，MeOH） IR（CHCl3）：3310，1673，1661，1509，1227，
1041，1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）：主なピークはδ：0.70（ｄ，
3H），0.76（ｄ，3H），1.33（ｔ，6H），1.93
（ｓ，3H），2.62（ｄ，1H），4.13（ｍ，4H），
6.64（ｄ，2H），7.04（ｄ，2H），7.22（ｓ，
5H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z533に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フエニルアラニル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸ジエチルと特定される。 実施例３〔工程 ４〕 実施例２で得られた化合物１mgを20％・臭化水
素酸−酢酸溶液0.3mlに溶解し、室温下４時間放
置する。参考例７と同様な処理を行ない、粗生成
物0.5mgを得る。粗生成物を少量の0.04N−苛性ソ
ーダ水溶液に溶解し、高速液体クロマトグラフイ
ー（参考例７と同一の条件）にて保持時間1.8分
の部分を集める。濃縮後、凍結乾燥することによ
り、精製された目的化合物である白色固体を得
る。 得られた化合物の物性が次に示される。 融点：300℃以上1 H−NMR（D2O，pD11.9）：主なピークはδ：
0.71（ｄ，3H），0.79（ｄ，3H），1.74（ｓ，
3H），2.69（ｄ，1H），4.08（bt，1H），6.53
（ｄ，2H），7.01（ｄ，2H），7.34（ｓ，5H） 上記により本物質はＮ−（Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フエニルアラニル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸と特定される。 参考例 １ １−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチル138mgとＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−０−ベンジル−Ｌ−チロシン
142mgおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド44mg
を無水エチレングリコールジメチルエーテル４ml
に溶解し、食塩・氷浴中で撹拌する。DCCを86
mg加え、冷却下２時間撹拌し、さらに室温下26時
間撹拌する。生成したＮ，N′−ジシクロヘキシ
ル尿素を別し、液に酢酸エチル100mlを加え、
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去後、残査を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム：アセト
ン＝９：１の混合溶媒で展開すると、Rf＝0.39と
Rf＝0.27に分離される。Rf＝0.39部分をかきと
り、同一の溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去すると
目的化合物の無色ガラス状物質100mg（収率73％）
を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−40.2゜（c0.92，MeOH） IR（CHCl3）：1673，1504，1234，1042，1018cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：主なピークはδ：1.23（ｔ，
3H），1.28（ｔ，3H），1.38（ｓ，9H），2.5〜
4.8（ｍ，10H），4.99（ｓ，2H），5.01（ｓ，
2H），6.8〜7.1（ｍ，8H），7.36（bs，10H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z716に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（−）
−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホススン酸ジエチルと特定される。 参考例 ２ １−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチル408mgとＮ−ベンジロ
キシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニン336mgお
よびＮ−ヒドロキシスクシンイミド129mgを無水
エチレングリコールジメチルエーテル11mlに溶解
し、食塩・氷浴中で撹拌する。DCC225mgを加え
2.5時間撹拌する。その後、冷蔵庫（約５℃）中
に2.5日放置しておく。生成したＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素を別し、液に酢酸エチル150
mlを加える。参考例５と同様な処理を行ない、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム：アセトン＝９：１、同一の溶媒でのシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーでRf＝0.33、
Rf＝0.25に分離される。）に付し、Rf＝0.33の目
的化合物の無色ガラス状物質265mg（収率73％）
を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−48.5゜（c1.14，MeOH） IR（CHCl3）：1715，1677，1507，1231，1043，
1020cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：主なピークはδ：1.20（ｔ，
3H），1.27（ｔ，3H），2.6〜5.0（ｍ，10H），
4.95（ｓ，2H），5.01（ｓ，2H），6.82（ｄ，
2H），7.08（ｄ，2H），7.1〜7.3（15H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z644に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）−（−）−１−
アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）エチ
ルホスホン酸ジエチルと特定される。 参考例３〔工程 １〕 Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ベンジロキシフエニル）エチルホスホン酸
ジエチル（参考例１参照）41mgを酢酸エチル４ml
に溶解後、10％−塩酸・メタノール溶液１mlを加
え、室温下１日撹拌する。酢酸エチル50mlを加
え、重曹水で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（クロロホルム：メタノール＝95：５）
にて分離し、無色ガラス状物質26mg（収率73％）
を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−40.4゜（c0.92，MeOH） IR（CHCl3）：3340，1679，1505，1231，1044，
1019cm-1 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z616に示す。 上記により、本物質はＮ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシル）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジ
ロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチルと特
定される。 参考例４〔工程 １〕 Ｎ−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−フエ
ニルアラニル−（−）−１−アミノ−２−（４−ベ
ンジロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチル
（参考例２参照）75mgをメタノール酢酸（４：１）
５mlに溶解し、10％・パラジウム−炭素40mgを加
え、８時間接触還元を行なう。触媒を別後、
液を減圧留去し、分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（クロロホルム：メタノール＝９：
１）にて分離して、目的化合物である無色ガラス
状物質40mg（収率83％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−63.0゜（c1.36，MeOH） IR（CHCl3）：3320，1660，1508，1226，1041，
1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）：主なピークはδ：1.29（ｍ，
6H），2.5〜3.7（ｍ，5H），4.1（ｍ，4H），
4.56（ｍ，1H），6.70（ｄ，2H），7.05（ｄ，
2H），7.2（5H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z420に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｌ−フエニルアラニ
ル）−（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルと特定され
る。 参考例５〔工程 ２〕 参考例３で得られた化合物26mg、Ｎ−アセチル
−Ｌ−イソロイシン７mgとＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド５mgを無水エチレングリコールジメチル
エーテル１mlに溶解し、食塩−氷浴中で撹拌す
る。DCC9mgを加え撹拌し、そのまま室温まで上
げ26時間反応させる。生成したＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素を除去し、溶媒を減圧留去後、分
取用シリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロロ
ホルム：メタノール＝97：３）にて分離して、目
的化合物である白色固体15mg（収率46％）を得
る。得られた化合物の物性が次に示される。 融点：145〜147℃ 〔α〕26 D＝−46.4゜（c0.53，MeOH） IR（CHCl3）：3290，1650，1506，1230，1019cm-1 1 H−NMR（CD3OD）主なピークはδ：0.67（ｄ，
3H），0.78（ｔ，3H），1.30（ｔ，6H），1.91
（ｓ，3H），4.1（ｍ，4H），5.00（ｓ，4H），
6.84（ｄ，2H），6.86（ｄ，2H），7.09（ｄ，
2H），7.13（ｄ，2H），7.3（bs，10H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z771に示す。 上記により、本物質はＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）
−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルと特定され
る。 参考例６〔工程 ２〕 参考例４で得られた化合物40mg、Ｎ−ベンジロ
キシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン26mg、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11mgを無水エチレ
ングリコールジメチルエーテル１mlに溶解し、食
塩・氷浴中で撹拌する。DCCをを22mg加え３時
間撹拌後、室温に上げ26時間撹拌する。生成した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル尿素を別し、液
に酢酸エチル50mlを加え、有機層を重曹水で洗浄
し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去後、残査を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
96：４）にて分離して、目的化合物である無色ガ
ラス状物質17mg（収率27％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−95.7゜（c0.68，MeOH） IR（CHCl3）：3410，1674，1509，1222，1040，
1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）主なピークはδ：0.76（ｄ，
6H），1.33（ｔ，6H），2.52（bs，3H），4.12
（ｍ，4H），5.14（ｓ，2H），6.66（ｄ，2H），
7.05（ｄ，2H），7.10（ｓ，5H），7.37（ｓ，
5H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z667に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−フエニ
ルアラニル）−（−）−１−アミノ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチルを特
定される。 参考例７〔工程 ４〕 実施例１で得られた化合物２mgを20％臭化水素
酸−酢酸溶液0.3mlに溶解し、室温下４時間放置
する。反応液に水５mlを加え、2N−苛性ソーダ
水溶液でPH２に調整し、HP−20（三菱化成製、
非イオン性多孔性樹脂）に通塔し水で洗浄後、
0.1N−アンモニア性50％メタノール水溶液で溶
出し、溶媒を減圧乾固することにより粗生成物を
１mg得る。粗生成物を少量のメタノールに溶解
し、高速液体クロマトグラフイー〔μBondapack
C18〔ウオーターズ社製〕、0.01M−酢酸アンモニ
ウム（PH5.0）：アセトニトリル＝９：１、４ml／
min〕にて保持時間2.7分の部分を集める。濃縮
後、凍結乾燥することにより、精製された目的化
合物である白色固体を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 融点：300℃以上1 H−NMR（D2O，PD4.5）：主なピークはδ：
0.65（ｄ，3H），0.81（ｔ，3H），2.00（ｓ，
3H），3.99（ｄ，1H），4.30（bt，1H），4.65
（dd，1H），6.83（ｄ，4H），7.14（ｄ，2H），
7.20（ｄ，2H） 上記により本物質はＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸と特定される。
る。 以下に本発明を実施例および参考例により詳し
く説明する。 実施例１〔工程 ３〕 参考例５で得られた化合物15mgをメタノール２
mlに溶解し、10％・パラジウム−炭素10mgを加
え、室温下3.5時間接触還元を行なう。触媒を
別し、液を減圧留去後、クロロホルム：メタノ
ール＝９：１の混合溶媒50mlに溶解し、短かめの
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに通塔す
る。溶出液を減圧留去後、メタノールより再結晶
することにより、目的物である無色針状結晶10mg
（収率86％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 融点292〜294゜（dec.） 〔α〕22 D＝−66.5゜（c0.10，MeOH） IR（KBr）：3240，1633，1544，1199，1049，
1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）：主なピークはδ：0.71（ｄ，
3H），0.82（ｔ，3H），1.31（ｔ，6H），1.94
（ｓ，3H），4.1（ｍ，4H），6.64（ｄ，2H），
6.66（ｄ，2H），7.00（ｄ，2H），7.04（ｄ，
2H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z591に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸ジエチルと特定される。 実施例２〔工程 ３〕 参考例６で得られた化合物17mgをメタノール−
酢酸（９：１）１mlに溶解し、10％パラジウム−
炭素10mgを加え１日接触還元を行なう。触媒を
別後、液を減圧留去し、残査を分取用シリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）にて分離して、目的化合物であ
る無色ガラス状物質６mg（収率41％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−40.9゜（c0.56，MeOH） IR（CHCl3）：3310，1673，1661，1509，1227，
1041，1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）：主なピークはδ：0.70（ｄ，
3H），0.76（ｄ，3H），1.33（ｔ，6H），1.93
（ｓ，3H），2.62（ｄ，1H），4.13（ｍ，4H），
6.64（ｄ，2H），7.04（ｄ，2H），7.22（ｓ，
5H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z533に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フエニルアラニル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸ジエチルと特定される。 実施例３〔工程 ４〕 実施例２で得られた化合物１mgを20％・臭化水
素酸−酢酸溶液0.3mlに溶解し、室温下４時間放
置する。参考例７と同様な処理を行ない、粗生成
物0.5mgを得る。粗生成物を少量の0.04N−苛性ソ
ーダ水溶液に溶解し、高速液体クロマトグラフイ
ー（参考例７と同一の条件）にて保持時間1.8分
の部分を集める。濃縮後、凍結乾燥することによ
り、精製された目的化合物である白色固体を得
る。 得られた化合物の物性が次に示される。 融点：300℃以上1 H−NMR（D2O，pD11.9）：主なピークはδ：
0.71（ｄ，3H），0.79（ｄ，3H），1.74（ｓ，
3H），2.69（ｄ，1H），4.08（bt，1H），6.53
（ｄ，2H），7.01（ｄ，2H），7.34（ｓ，5H） 上記により本物質はＮ−（Ｎ−メチル−Ｌ−バ
リル−Ｌ−フエニルアラニル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸と特定される。 参考例 １ １−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチル138mgとＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル−０−ベンジル−Ｌ−チロシン
142mgおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド44mg
を無水エチレングリコールジメチルエーテル４ml
に溶解し、食塩・氷浴中で撹拌する。DCCを86
mg加え、冷却下２時間撹拌し、さらに室温下26時
間撹拌する。生成したＮ，N′−ジシクロヘキシ
ル尿素を別し、液に酢酸エチル100mlを加え、
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去後、残査を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム：アセト
ン＝９：１の混合溶媒で展開すると、Rf＝0.39と
Rf＝0.27に分離される。Rf＝0.39部分をかきと
り、同一の溶媒で溶出し、溶媒を減圧留去すると
目的化合物の無色ガラス状物質100mg（収率73％）
を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−40.2゜（c0.92，MeOH） IR（CHCl3）：1673，1504，1234，1042，1018cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：主なピークはδ：1.23（ｔ，
3H），1.28（ｔ，3H），1.38（ｓ，9H），2.5〜
4.8（ｍ，10H），4.99（ｓ，2H），5.01（ｓ，
2H），6.8〜7.1（ｍ，8H），7.36（bs，10H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z716に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）−（−）
−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホススン酸ジエチルと特定される。 参考例 ２ １−アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）
エチルホスホン酸ジエチル408mgとＮ−ベンジロ
キシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニン336mgお
よびＮ−ヒドロキシスクシンイミド129mgを無水
エチレングリコールジメチルエーテル11mlに溶解
し、食塩・氷浴中で撹拌する。DCC225mgを加え
2.5時間撹拌する。その後、冷蔵庫（約５℃）中
に2.5日放置しておく。生成したＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素を別し、液に酢酸エチル150
mlを加える。参考例５と同様な処理を行ない、残
査をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム：アセトン＝９：１、同一の溶媒でのシ
リカゲル薄層クロマトグラフイーでRf＝0.33、
Rf＝0.25に分離される。）に付し、Rf＝0.33の目
的化合物の無色ガラス状物質265mg（収率73％）
を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−48.5゜（c1.14，MeOH） IR（CHCl3）：1715，1677，1507，1231，1043，
1020cm-1 1 H−NMR（CDCl3）：主なピークはδ：1.20（ｔ，
3H），1.27（ｔ，3H），2.6〜5.0（ｍ，10H），
4.95（ｓ，2H），5.01（ｓ，2H），6.82（ｄ，
2H），7.08（ｄ，2H），7.1〜7.3（15H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z644に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）−（−）−１−
アミノ−２−（４−ベンジロキシフエニル）エチ
ルホスホン酸ジエチルと特定される。 参考例３〔工程 １〕 Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミノ−２−
（４−ベンジロキシフエニル）エチルホスホン酸
ジエチル（参考例１参照）41mgを酢酸エチル４ml
に溶解後、10％−塩酸・メタノール溶液１mlを加
え、室温下１日撹拌する。酢酸エチル50mlを加
え、重曹水で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。分取用シリカゲル薄層クロマトグ
ラフイー（クロロホルム：メタノール＝95：５）
にて分離し、無色ガラス状物質26mg（収率73％）
を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−40.4゜（c0.92，MeOH） IR（CHCl3）：3340，1679，1505，1231，1044，
1019cm-1 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z616に示す。 上記により、本物質はＮ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−
チロシル）−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジ
ロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチルと特
定される。 参考例４〔工程 １〕 Ｎ−（Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−フエ
ニルアラニル−（−）−１−アミノ−２−（４−ベ
ンジロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチル
（参考例２参照）75mgをメタノール酢酸（４：１）
５mlに溶解し、10％・パラジウム−炭素40mgを加
え、８時間接触還元を行なう。触媒を別後、
液を減圧留去し、分取用シリカゲル薄層クロマト
グラフイー（クロロホルム：メタノール＝９：
１）にて分離して、目的化合物である無色ガラス
状物質40mg（収率83％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−63.0゜（c1.36，MeOH） IR（CHCl3）：3320，1660，1508，1226，1041，
1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）：主なピークはδ：1.29（ｍ，
6H），2.5〜3.7（ｍ，5H），4.1（ｍ，4H），
4.56（ｍ，1H），6.70（ｄ，2H），7.05（ｄ，
2H），7.2（5H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z420に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｌ−フエニルアラニ
ル）−（−）−１−アミノ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルと特定され
る。 参考例５〔工程 ２〕 参考例３で得られた化合物26mg、Ｎ−アセチル
−Ｌ−イソロイシン７mgとＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド５mgを無水エチレングリコールジメチル
エーテル１mlに溶解し、食塩−氷浴中で撹拌す
る。DCC9mgを加え撹拌し、そのまま室温まで上
げ26時間反応させる。生成したＮ，N′−ジシク
ロヘキシル尿素を除去し、溶媒を減圧留去後、分
取用シリカゲル薄層クロマトグラフイー（クロロ
ホルム：メタノール＝97：３）にて分離して、目
的化合物である白色固体15mg（収率46％）を得
る。得られた化合物の物性が次に示される。 融点：145〜147℃ 〔α〕26 D＝−46.4゜（c0.53，MeOH） IR（CHCl3）：3290，1650，1506，1230，1019cm-1 1 H−NMR（CD3OD）主なピークはδ：0.67（ｄ，
3H），0.78（ｔ，3H），1.30（ｔ，6H），1.91
（ｓ，3H），4.1（ｍ，4H），5.00（ｓ，4H），
6.84（ｄ，2H），6.86（ｄ，2H），7.09（ｄ，
2H），7.13（ｄ，2H），7.3（bs，10H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z771に示す。 上記により、本物質はＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−イソロイシル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシル）
−（−）−１−アミノ−２−（４−ベンジロキシフ
エニル）エチルホスホン酸ジエチルと特定され
る。 参考例６〔工程 ２〕 参考例４で得られた化合物40mg、Ｎ−ベンジロ
キシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリン26mg、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド11mgを無水エチレ
ングリコールジメチルエーテル１mlに溶解し、食
塩・氷浴中で撹拌する。DCCをを22mg加え３時
間撹拌後、室温に上げ26時間撹拌する。生成した
Ｎ，N′−ジシクロヘキシル尿素を別し、液
に酢酸エチル50mlを加え、有機層を重曹水で洗浄
し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去後、残査を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフイー（クロロホルム：メタノール＝
96：４）にて分離して、目的化合物である無色ガ
ラス状物質17mg（収率27％）を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 〔α〕26 D＝−95.7゜（c0.68，MeOH） IR（CHCl3）：3410，1674，1509，1222，1040，
1020cm-1 1 H−NMR（CD3OD）主なピークはδ：0.76（ｄ，
6H），1.33（ｔ，6H），2.52（bs，3H），4.12
（ｍ，4H），5.14（ｓ，2H），6.66（ｄ，2H），
7.05（ｄ，2H），7.10（ｓ，5H），7.37（ｓ，
5H） 本物質のマススペクトルは分子イオンピークを
ｍ／z667に示す。 上記により本物質はＮ−（Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−フエニ
ルアラニル）−（−）−１−アミノ−２−（４−ヒド
ロキシフエニル）エチルホスホン酸ジエチルを特
定される。 参考例７〔工程 ４〕 実施例１で得られた化合物２mgを20％臭化水素
酸−酢酸溶液0.3mlに溶解し、室温下４時間放置
する。反応液に水５mlを加え、2N−苛性ソーダ
水溶液でPH２に調整し、HP−20（三菱化成製、
非イオン性多孔性樹脂）に通塔し水で洗浄後、
0.1N−アンモニア性50％メタノール水溶液で溶
出し、溶媒を減圧乾固することにより粗生成物を
１mg得る。粗生成物を少量のメタノールに溶解
し、高速液体クロマトグラフイー〔μBondapack
C18〔ウオーターズ社製〕、0.01M−酢酸アンモニ
ウム（PH5.0）：アセトニトリル＝９：１、４ml／
min〕にて保持時間2.7分の部分を集める。濃縮
後、凍結乾燥することにより、精製された目的化
合物である白色固体を得る。 得られた化合物の物性が次に示される。 融点：300℃以上1 H−NMR（D2O，PD4.5）：主なピークはδ：
0.65（ｄ，3H），0.81（ｔ，3H），2.00（ｓ，
3H），3.99（ｄ，1H），4.30（bt，1H），4.65
（dd，1H），6.83（ｄ，4H），7.14（ｄ，2H），
7.20（ｄ，2H） 上記により本物質はＮ−（Ｎ−アセチル−Ｌ−
イソロイシル−Ｌ−チロシル）−（−）−１−アミ
ノ−２−（４−ヒドロキシフエニル）エチルホス
ホン酸と特定される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔式中、R2は水素、メチルまたはエチルを示
し、R4はメチルまたはアセチルを示し、R5は炭
素数１から４のアルキルを示し、R6は水素また
は水酸基を示す。但し、R2が水素、R4がアセチ
ル、R5がsec−ブチルのとき、R6は水酸基ではな
い。〕 で表わされる含リンオリゴペプチド。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56184198A JPS5885896A (ja) | 1981-11-17 | 1981-11-17 | 含リンオリゴペプチド |
| DE8282102277T DE3264212D1 (en) | 1981-03-20 | 1982-03-19 | Phosphorus-containing oligopeptides, processes for preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same |
| EP19820102277 EP0061172B1 (en) | 1981-03-20 | 1982-03-19 | Phosphorus-containing oligopeptides, processes for preparation thereof and a pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56184198A JPS5885896A (ja) | 1981-11-17 | 1981-11-17 | 含リンオリゴペプチド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5885896A JPS5885896A (ja) | 1983-05-23 |
| JPH0245639B2 true JPH0245639B2 (ja) | 1990-10-11 |
Family
ID=16149065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56184198A Granted JPS5885896A (ja) | 1981-03-20 | 1981-11-17 | 含リンオリゴペプチド |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5885896A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5951295A (ja) * | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含リンオリゴペプチド |
| JPS5951294A (ja) * | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含リンオリゴペプチド |
-
1981
- 1981-11-17 JP JP56184198A patent/JPS5885896A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5885896A (ja) | 1983-05-23 |
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