JPH0249298B2

JPH0249298B2 -

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Publication number: JPH0249298B2
Application number: JP57065228A
Authority: JP
Inventors: Aran Uorushu Deebitsudo
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-07-12
Filing date: 1982-04-19
Publication date: 1990-10-29
Also published as: AU553122B2; EP0089426A1; JPS58183653A; CA1173853A; EP0089426B1; AU8180982A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な２−アミノ−６−ビフエニル酢
酸及び薬学的に許容される塩に関する。

様々なビフエニル酢酸はアメリカ特許3784704
号、3966978号公報に開示の如く抗炎症活性を持
つことが実証されている。ビフエニル酢酸類とそ
の酢酸部分に付いているフエニル環にアミノ基を
置換基として持つエステルはフランス特許M5737
号公報に開示されている。ドイツ特許出願公開第
2355084号公報には、フエナントリドン類製造用
中間体としての３−アミノ−４−ビフエニル酢酸
メチルが開示されている。

本発明の化合物を含む次式の化合物とその薬
学的に許容される塩が提供される。

（式中、ＲはＨか低級アルキルであり； R¹はＦ、Cl、Br、低級アルキル又はアミノで
あり； R²は低級アルキル、低級アルコキシ、Ｆ、Cl、
Br、アミノ又はトリフルオロメチルであり；ｎは０〜３であり；ｍは０〜２である）但し、式で表わされる化合物のうち、本発明
の化合物はＲがＨであり、ｎ及びｍが０である化
合物であつて、その他の化合物は本発明の対象外
の化合物である。

本発明の新規化合物は筋肉弛緩・抗炎症剤とし
て役立つ。該化合物は単独か適当な薬学的担体と
共に温血動物、ネコ、犬、人間等の哺乳動物に投
与でき、例えば、錠剤、カプセル、粉末、溶液、
サスペンシヨン、エマルジヨン等の固体又は液体
の形でよい。

該化合物は経口、非経口、皮下、筋肉内に投与
できる。単位投薬体にはその約１〜約100mgを含
め、最高日用量約500mgで複数回投与できる。

固体単位投薬体は、本発明の新規化合物と、シ
ユクロース、ラクトース、コーンスターチ等の薬
学的に許容される充填剤又は担体を含むゼラチン
カプセルでよい。該新規化合物を含む錠剤は本発
明の別態様を表し、通常の打錠材料を使い製造さ
れる。

本発明の新規概念は治療活性の酢酸基に対して
オルトの一級アミノ基を持つ６−ビフエニル酢酸
と、その薬学的に許容される塩である。かかる配
置の治療活性化合物は本発明前は知られていなか
つた。

本発明の新規化合物の抗炎症活性は、Sancilio
L.F.がJ.pharmacol.Exp.Ther.168、199〜204頁
（1969年）に記載のエバンズブルーカラジーナ
ン胸膜滲出液分析法の一改良法で測定した。

本発明の新規化合物の筋弛緩活性は、A.P.
RoszkowskiがJ.Pharmacol.and Expt.
Jherapeutics、129巻、75頁（1960年）に記載の
正向反射喪失テストを使つて測定した。

本発明の２−アミノ−６−ビフエニル酢酸が有
意な筋弛緩活性を示し、一方、３、５位にフエニ
ル基を持つ２−アミノビフエニル酢酸はかかる活
性を示さないことが驚くべきことには、又、予想
外にも発見された。該２−アミノ−６−ビフエニ
ル酢酸の驚くべき筋弛緩特性は次表に明白に示さ
れている。

表置換基用量（mg／Kg）正向反射喪失率３−フエニル 250 ０５−フエニル 100 ０６−フエニル 100 100 ６−フエニル 50 ０２−アミノ−６−ビフエニル酢酸の急性毒性に
ついては次の結果が得られた。ラツトにこの化合
物を31.6mg／Kg腹腔内投与するとラツトは鎮静状
態になり、75mg／Kg腹腔内投与すると運動失調を
引き起こした。しかし、この化合物をラツトに最
大限100mg／Kg経口投与した場合には何の急性毒
性も認められなかつた。

本明細書で使用されている用語の意義は次の通
りである。

用語“低級アルキル”はＣ原子が６個迄の、好
ましくは４個以下の直鎖又は分枝鎖の基であり、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミ
ル、ヘキシル等で例示される。用語“低級アルコ
キシ”は式：−０−低級アルキルで示される。

ｍ＝２又はｎ＝２又は３の時、R¹とR²は同一
でも異なつてもよい。

薬学的に許容される塩の例はNa、Ｋ、Ca、
Mg、Zu、Cuの塩及びそれらの水和体である。

式でＲがＨである化合物は、水性塩基性溶液
中で４−フエニルインドリン−２−オン（）を
加水分解し、ついで、塩基性反応混合物を酢酸等
の適当な有機酸か希鉱酸で中和することにより製
造できる。次の如く図示できる。

（R¹、R²、ｎ及びｍは前記定義通りである）４−フエニルインドリン−２−オン（）の加
水分解は希塩基水溶液、例えば3N NaOH溶液、
中で約1.0〜約60時間、普通にはインドリン−２
−オンが溶解する迄、実施する。この加水分解は
窒素を使い不活性雰囲気中で実施できる。加水分
解混合物を過して塩基不溶物を除き、氷酢酸の
様な弱有機酸や塩酸の様な希鉱酸を加えてPHを６
〜７に調整する。

該遊離は結晶水を含んでもよい。それゆえ、
様々な程度に水和した遊離酸も本発明の範囲内に
含まれる。

式の低級アルキルエステルは、該酸をアルカ
リ金属塩（NaかＫ塩が好ましい）にかえ、単離
し、乾燥し、ついで、例えばジメチルホルムアミ
ドの様な適当な溶媒中でアルキルハライド（好ま
しくはヨウ化アルキル）と反応させて製造するの
が好ましい。

４−フエニルインドリン−２−オン（）は次
式にそい、適当に置換されたビフエニルアミン
（）から製造される。式中、R¹とR²は前記定義
通りであり、式、、においてはR¹、R²は
単にニトロとなることもでき、Ｒは低級アルキル
（好ましくはエチル）である。用いられる反応条
件は後記製造例に十分に記載されている。

式でR¹かR²がNH₂である化合物は、R¹かR²
がNO₂である対応ビフエニルアミンから製造さ
れ、式中の性成NO₂基はメチルチオ基除去と
同時にRaNi又はSn／HClで還元される。追加の
還元剤が必要であり、スズの場合には３モル／モ
ル（NO₂）の追加が、酸性条件を維持するに充
分なHClと共に必要である。

製造例１３−メチルチオ−４−フエニルインドリン−２
−オンｍ−ビフエニルアミンHCl（35.3ｇ、0.172モル）
を300mlのメチレンクロリドと200mlの５％
NaOH溶液との間に分配した。層を分け、メチ
レンクロリド層を乾燥し（硫酸Na）、その容量を
追加のメチレンクロリドで400mlに調整した。−65
℃に冷却し、23.0ｇ（0.172モル）の２−メチル
チオ酢酸エチルを加えた。直ちに18.9ｇ（0.175
モル）の次亜塩素酸ｔ−ブチルを滴下した。滴下
完了後に−65℃で1.5時間撹拌し、17.2ｇ（0.125
モル）のトリエチルアミンで処理し、放置して周
囲温度に温めた。各100mlの水で２度洗い、濃縮
し、残渣を200mlのメタノールに溶かした。生成
溶液を加熱還流し、40mlの3N塩酸で処理し、一
夜還流加熱した。生成暗溶液を濃縮して約100ml
としたら固体が沈殿し始めた。混合物を冷やし、
固体を取し、小容量の冷メタノールで洗い、乾
燥して22.8ｇ（52％）の黄色物質を得た。NMR
分析で該固体が４−フエニル異性体と６−フエニ
ル異性体との２：１混合物であると示された。４
−フエニル異性体をベンゼンからの分別結晶で６
−フエニル異性体から分離した。ベンゼンから黄
色固体を３度再結晶して8.5ｇ（19％）の３−メ
チルチオ−４−フエニルインドリン−２−オンを
白色固体、mp182〜５℃、として得た。

分析計算値（C₁₅H₁₃NOS）：
Ｃ、70.56；Ｈ、5.13；Ｎ、5.49 測定値：
Ｃ、70.26；Ｈ、5.16；Ｎ、5.14 製造例２４−フエニルインドリン−２−オン 3.5ｇ（0.014モル）の４−フエニル−３−メチ
ルチオインドリン−２−オンの75mlのテトラヒド
ロフラン中撹拌溶液を20ｇの市販ラネーNi／水
サスペンシヨンで滴下処理した。セライトで過
し、液を濃縮して黄色固体とした。ベンゼンか
ら再結晶して1.6ｇ（57％）の生成物を灰白色固
体として得た。イソプロパノールから分析用サン
プルを作つた。mp192〜194℃。

計算値（C₁₄H₁₁NO）：
Ｃ、80.36；Ｈ、5.30；Ｎ、6.69 測定値：
Ｃ、80.52；Ｈ、5.41；Ｎ、6.72 製造例３３−メチルチオ−７−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オン 30.6ｇ（0.13モル）の３−アミノ−４−メチル
ビフエニルを400mlのメチレンクロリドに溶かし、
−65℃に冷やし、17.0ｇ（0.13モル）の２−メチ
ルチオ酢酸エチルついで14.2ｇ（0.132モル）の
次亜塩素酸ｔ−ブチルで処理した。この間温度は
−60℃より低く維持した。−65℃で1.5時間撹拌
し、13.3ｇ（0.132モル）のトリエチルアミンで
処理し、放置して周囲温度とした。水で２度洗
い、濃縮した。残渣を200mlのメタノールに溶か
し、40mlの3N塩酸を加え、一夜還流した。固体
が沈殿を始める迄濃縮した。冷却し、固体を取
した。

製造例４製造例３の方法で３−アミノ−４−メチルビフ
エニルを等モル量の３−アミノ−５−メチルビフエニル、３−アミノ−2′−メトキシビフエニル、３−アミノ−2′，5′−ジメトキシビフエニル、３−アミノ−3′−クロロビフエニル、３−アミノ−3′，5′−ジブロモビフエニル、３−アミノ−４−クロロビフエニル、３−アミノ−４，６−ジクロロビフエニル、３−アミノ−６−メチル−2′−メチルビフエニ
ル、３−アミノ−2′，４−ジクロロビフエニルを使つて３−メチルチオ−６−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オンと３−メチルチオ−４−メチ
ル−６−フエニルインドリン−２−オン；３−メチルチオ−４−（２−メトキシフエニル）
インドリン−２−オンと３−メチルチオ−６−
（２−メトキシフエニル）インドリン−２−オ
ン；３−メチルチオ−４−（２，５−ジメトキシフ
エニル）インドリン−２−オンと３−メチルチオ
−６−（２，５−ジメトキシフエニル）インドリ
ン−２−オン；３−メチルチオ−４−（３−クロロフエニル）
インドリン−２−オンと３−メチルチオ−６−
（３−クロロフエニル）インドリン−２−オン；３−メチルチオ−４−（３，５−ジブロモフエ
ニル）インドリン−２−オンと３−メチルチオ−
６−（３，５−ジブロモフエニル）インドリン−
２−オン；３−メチルチオ−７−クロロ−４−フエニルイ
ンドリン−２−オン；３−メチルチオ−５，７−ジクロロ−４−フエ
ニルインドリン−２−オン；３−メチルチオ−５−メチル−４−（２−メチ
ルフエニル）インドリン−２−オン；３−メチルチオ−７−クロロ−４−（２−クロ
ロフエニル）インドリン−２−オンを得た。

製造例５６−メチル−４−フエニルインドリン−２−オ
ン 11.8ｇ（0.044モル）の３−メチルチオ−６−
メチル−４−フエニルインドリン−２−オンを
500mlのテトラヒドロフランに入れてスラリーと
し、100ｇの市販ラネーNi／水を２時間かけて滴
下した。小量のメチレンクロリドを残渣に加え、
生成固体を取した。

製造例６製造例５の方法で３−メチルチオ−６−メチル
−４−フエニルインドリン−２−オンの代わりに
等モル量の次のメチルチオインドリン−２−オ
ン：３−メチルチオ−７−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オン、３−メチルチオ−６−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オン、３−メチルチオ−４−（２−メトキシフエニル）
インドリン−２−オン、３−メチルチオ−４−（２，５−ジメトキシフ
エニル）インドリン−２−オン、３−メチルチオ−４−（３−クロロフエニル）
インドリン−２−オン、３−メチルチオ−４−（３，５−ジブロモフエ
ニル）インドリン−２−オン、３−メチルチオ−７−クロロ−４−フエニルイ
ンドリン−２−オン、３−メチルチオ−５，７−ジクロロ−４−フエ
ニルインドリン−２−オン、３−メチルチオ−４−（２−メチルフエニル）
インドリン−２−オン、３−メチルチオ−７−クロロ−４−（２−クロ
ロフエニル）インドリン−２−オンを使つて７−メチル−４−フエニルインドリン−２−オ
ン、６−メチル−４−フエニルインドリン−２−オ
ン、４−（２−メトキシフエニル）インドリン−２
−オン、４−（２，５−ジメトキシフエニル）インドリ
ン−２−オン、４−（３−クロロフエニル）インドリン−２−
オン、４−（３，５−ジブロモフエニル）インドリン
−２−オン、７−クロロ−４−フエニルインドリン−２−オ
ン、５，７−ジクロロ−４−フエニルインドリン−
２−オン、５−メチル−４−（２−メチルフエニル）イン
ドリン−２−オン、７−クロロ−４−（２−クロロフエニル）イン
ドリン−２−オンを得た。

製造例７製造例３の方法で３−アミノ−４−メチルビフ
エニルの代わりに等モル量の次のニトロ誘導体：３−アミノ−3′−ニトロビフエニル、３−アミノ−2′−ニトロビフエニル、３−アミノ−４，６−ジニトロビフエニルを使つて３−メチルチオ−４−（３−ニトロフエニル）
インドリン−２−オンと３−メチルチオ−６−
（３−ニトロフエニル）インドリン−２−オン；３−メチルチオ−４−（２−ニトロフエニル）
インドリン−２−オンと３−メチルチオ−６−
（２−ニトロフエニル）インドリン−２−オン；３−メチルチオ−４−フエニル−５，７−ジニ
トロインドリン−２−オンを得た。

製造例８４−フエニル−５，７−ジアミノインドリン−
２−オン 4.9ｇ（0.014モル）の３−メチルチオ−４−フ
エニル−５，７−ジニトロインドリン−２−オ
ン、4.2ｇ（0.035モル）のスズ粉末、10mlの濃塩
酸及び50mlのエタノールの混合物を窒素下で４時
間還流した。熱時過し、液を濃縮して固体を
得た。

製造例９製造例８の方法で３−メチルチオ−４−フエニ
ル−５，７−ジニトロインドリン−２−オンの代
わりに等モル量の製造例７の次のニトロメチルチ
オインドール：３−メチルチオ−４−（３−ニトロフエニル）
インドリン−２−オン、３−メチルチオ−４−（２−ニトロフエニル）
インドリン−２−オン、を使い４−（３−アミノフエニル）インドリン−２−
オン、４−（２−アミノフエニル）インドリン−２−
オンを得た。

実施例１２−アミノ−６−ビフエニル酢酸 1.5ｇ（0.007モル）の４−フエニルインドリン
−２−オンと20mlの3N NaOHとの混合物を６時
間還流加熱した。冷却し、過した。液を氷酢
酸で酸性にし、生成固体を取し、水で洗い、乾
燥して0.5ｇ（32％）の生成物をタン皮色粉末、
mp190〜191℃（分解）、として得た。

分析計算値（C₁₄H₁₃NO₂）：
Ｃ、73.99；Ｈ、5.77；Ｎ、6.16 測定値：
Ｃ、73.54；Ｈ、5.71；Ｎ、6.28 実施例２２−アミノ−６−ビフエニル酢酸Na 2.8ｇ（0.0125モル）の粗２−アミノ−６−ビ
フエニル酢酸を40mlのテトラヒドロフランに溶か
し、２mlの５％NaOHで処理した。濃縮し、残
渣をベンゼンとの共沸に付して除去した。生成タ
ン皮色固体をエチルアルコールから３度再結晶し
て題記Na塩の純サンプル（タン皮色固体、
mp128〜48（分解））を得た。

分析計算値（C₁₄H₁₂NaNO₂）：
Ｃ、67.46；Ｈ、4.85；Ｎ、5.62 測定値：
Ｃ、67.25；Ｈ、4.96；Ｎ、5.65 参考例１２−アミノ−３−メチル−６−ビフエニル酢
酸・水和物（１：４） 4.79ｇ（0.0215モル）の７−メチル−４−フエ
ニルインドリン−２−オンと60mlの3N NaOHと
の混合物を窒素下17時間還流加熱した。冷却し、
過し、液を60mlの水で希釈した。冷却し、氷
酢酸で酸性にし、生成固体を直ちに取し、冷水
で洗い、真空乾燥した。

参考例２参考例１の方法で７−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オンの代わりに等モル量の５−メ
チル−４−（２−メチルフエニル）インドリン−
２−オンを使い２−アミノ−５，2′−ジメチル−６−ビフエニ
ル酢酸を得た。

参考例３参考例１の方法で７−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オンの代わりに等モル量の４−
（２−メトキシフエニル）インドリン−２−オン、
４−（２，５−ジメトキシフエニル）インドリン
−２−オンを使い２−アミノ−2′−メトキシ−６
−ビフエニル酢酸、２−アミノ−2′，5′−ジメト
キシ−６−ビフエニル酢酸を得た。

参考例４参考例１の方法で７−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オンの代わりに等モル量の４−
（３，５−ジブロモフエニル）インドリン−２−
オン、７−クロロ−４−（２−クロロフエニル）
インドリン−２−オンを使い２−アミノ−3′−
5′−ジブロモ−６−ビフエニル酢酸、２−アミノ
−2′，３−ジクロロ−６−ビフエニル酢酸を得
た。

参考例７参考例１の方法でインドリン−２−オン１モル
当たり２モルのKOHをNaOHの代わりに使い、
エタノールを水の代わりに使い、７−メチル−４
−フエニルインドリン−２−オンの代わりに等モ
ル量の４−（３−アミノフエニル）インドリン−
２−オン、４−（２−アミノフエニル）インドリ
ン−２−オンを使い２，3′−ジアミノ−６−ビフ
エニル酢酸、２，２−ジアミノ−６−ビフエニル
酢酸を得た。

参考例６参考例１の方法でフエニルインドリン−２−オ
ン１モル当たり２モルのKOHをNaOHの代わり
に使い、エタノールを水の代わりに使い、７−メ
チル−４−フエニルインドリン−２−オンの代わ
りに等モル量の４−フエニル−５，７−ジアミノ
インドリン−２−オンを使い２，３，５−トリア
ミノ−６−ビフエニル酢酸を得た。

参考例７参考例１の方法で７−メチル−４−フエニルイ
ンドリン−２−オンの代わりに等モル量の６−メチル−４−フエニルインドリン−２−オ
ン、４−（３−クロロフエニル）インドリン−２−
オン、７−クロロ−４−フエニルインドリン−２−オ
ン、５，７−ジクロロ−４−フエニルインドリン−
２−オンを使い２−アミノ−４−メチル−６−ビフエニル酢
酸、２−アミノ−3′−クロロ−６−ビフエニル酢
酸、２−アミノ−３−クロロ−６−ビフエニル酢
酸、２−アミノ−３，５−ジクロロ−６−ビフエニ
ル酢酸を得た。

参考例８２−アミノ−６−ビフエニル酢酸エチル２−アミノ−６−ビフエニル酢酸Naをジメチ
ルホルムアミドに溶かしヨウ化エチルで処理し
た。室温で約３時間撹拌し、水に加え、ベンゼン
で数回抽出した。抽出液（ベンゼン）をあわせ、
希塩基と水で洗い、硫酸Naで乾燥し、減圧濃縮
し、結晶化して２−アミノ−６−ビフエニル酢酸
エチルを得た。

薬理学的に活性な本発明化合物のいづれをも有
効量で動物に様々な方法のいづれにても投与でき
る。例えば、滅菌溶液の形で経口投与できる。本
発明の化合物を含有する新規組成物の形成におい
ては活性成分を薬学的担体の様な適当な担体に配
合する。本発明化合物を含む組成物の処方に役立
つ適当な薬学的担体はスターチ、ゼラチン、グル
コース、炭酸Mg、ラクトース、マルト（malt）
等である。液体組成物の場合、適当な薬学的液体
担体は、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、グリセリン、グルコースシロツプ等である。

本発明の薬理学的に活性な化合物は、有益なこ
とには、約１〜約100mgの単位用量で使用できる。
この単位用量を日々適当回数与えて日用量を１〜
500mgとできる。５〜50mgが最適単位用量と思わ
れる。

活性成分が有効量であること、即ち、使用する
投薬体に合致した適当な有効量が得られることの
みが必要である。正確な個々の用量及び日用量は
当然、医者や獣医者の指示で標準の医薬原理によ
り決定される。

本発明の活性剤は他の薬理学的に活性な薬剤
や、緩衝剤、酸中和剤等と組み合せて投与でき
る。組成物中の活性剤の割合は幅広く変えられ
る。

以下は本発明化合物を含有する組成物の例であ
る。

１カプセル１カプセル当たり５、25、50mgの活性成分を
含むカプセルを作つた。活性成分の増量はラク
トース量の調整で相殺した。カプセル充填用の典型的ブレンド mg／カプセル活性成分 5.0 ラクトース 296.7 スターチ 129.0 ステアリン酸Mg 4.3 合計 435.0mg 別のカプセルにはより多量の活性成分を含め
た。組成は次の通りである。成分 mg／カプセル活性成分 25.0 ラクトース 306.5 スターチ 99.2 ステアリン酸Mg 4.3 合計435.0mg 各場合において、選択した活性成分をラクト
ース、スターチ、ステアリン酸Mgと均一ブレ
ンドし、カプセル充填した。

２錠剤 5.0mg／錠の活性成分を含む錠剤の典型的処
方は次の通りである。この処方は、リン酸二カ
ルシウム量の調整により他濃度の活性成分にも
使用できた。成分 mg／錠 (1) 活性成分 5.0 (2) コーンスターチ 13.6 (3) コーンスターチ（ペースト） 3.4 (4) ラクトース 79.2 (5) リン酸二カルシウム 68.0 (6) ステアリン酸カルシウム 0.9 170.1mg 錠剤を、成分１、２、４、５の均一ブレンド
により形成した。成分３は水中10％ペーストと
して作つた。該ブレンドをスターチペーストと
共に顆粒とし、生成湿潤塊を８メツシユスクリ
ーンを通過させた。生成湿潤顆粒を乾燥し、12
メツシユスクリーンで整粒した。この乾燥顆粒
をステアリン酸Caとブレンドし、打錠した。

３注用２％滅菌溶液成分１c.c.当たり活性成分 20mg 防腐剤、例クロロブタノール 0.5w／ｖ％注用水適量溶液を作り、過で清浄にし、バイアルに入
れた。バイアルをシールし、オートクレーブで
加熱した。

本発明の精神、範囲から離れることなく様々な
変更、修正、均等手段での置換ができることは当
業者に明白である。

Claims

【特許請求の範囲】１次式で示される２−アミノ−６−ビフエニル
酢酸とその薬学的に許容される塩。（式中ＲはＨ又はカチオンを表わす）２水和体の形をした、特許請求の範囲第１項記
載の化合物。３式でＲがＨ、Na又はＫである、特許請求の
範囲第１項記載の化合物。４活性成分として次式の２−アミノ−６−ビフ
エニル酢酸及び／又はその薬学的に許容される塩
からなる筋弛緩剤。（式中ＲはＨ又はカチオンを表わす）５式でＲがＨ、Na又はＫである、特許請求の
範囲第４項記載の筋弛緩剤。６活性成分の有効量が約１〜約100mgである、
特許請求の範囲第４項記載の筋弛緩剤。