JPH0118073B2 - - Google Patents

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JPH0118073B2
JPH0118073B2 JP55030062A JP3006280A JPH0118073B2 JP H0118073 B2 JPH0118073 B2 JP H0118073B2 JP 55030062 A JP55030062 A JP 55030062A JP 3006280 A JP3006280 A JP 3006280A JP H0118073 B2 JPH0118073 B2 JP H0118073B2
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JP
Japan
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piperazinyl
indane
propoxy
fluorophenyl
phenyl
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JP55030062A
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Ryoji Kikumoto
Akihiro Tobe
Jiichi Fukami
Mitsuo Egawa
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Mitsubishi Chemical Corp
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Mitsubishi Kasei Corp
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Publication date
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はピペラジニルアルコキシインダン類及
びその酸付加塩に関するものである。さらに詳し
くは抗不安作用を有し鎮静薬として有効なピペラ
ジニルアルコキシインダン類に関するものであ
る。 本発明化合物は下記一般式（） で示されるピペラジニルアルコキシインダン類で
ある。 一般式（）中ｎは３または４の整数を示し、
R1はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、
ヒドロキシ基、フエニル基またはニトロ基を示
し、ハロゲン原子としてはフツ素原子、塩素原
子、シユウ素原子等、アルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基等の炭素数１〜５の低級アルキル基が挙げ
られる。アルコキシ基としてはメトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等の炭素数１
〜５の低級アルコキシ基が挙げられる。R2はフ
エニル基を示し、またこのフエニル基はハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基で置換されてい
てもよい。ハロゲン原子としては、R1の場合と
同様なものが挙げられる。 インダン環上のR1、ピペラジニルアルコキシ
基の位置およびR2の置換基の位置はとくに限定
されない。 本発明化合物は以下のようにして製造される。
すなわち式（） （上記式中ｎは３または４の整数を示し、R1
は一般式(1)のR1と同義であり、Ｘはハロゲン原
子を示す。）で示されるハロゲノアルコキシイン
ダン類と式（） （上記式中R2は一般式（）中のR2と同義で
ある）で表わされるピペラジン類との反応により
得られる。 ハロゲノアルコキシインダン類とピペラジン類
とはそれぞれ１：１で反応するが、通常ピペラジ
ン類を過剰に使用する方が反応が円滑に進行す
る。従つてピペラジン類はハロゲノアルコキシイ
ンダン類１モルに対し１〜10モル使用される。 反応は無溶媒でも十分進行するが、反応を円滑
に進めるために、不活性溶媒を用いてもよい。溶
媒としては水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、低級アルコールまたはこれらの二種以上に溶
媒の混合物が用いられる。 反応温度は特に限定されないが通常室温から
150℃である。 反応時間は反応温度及び原料の反応性、溶媒の
種類により異なるが通常10分から20時間の範囲で
ある。 また反応により生ずるハロゲン化水素を捕集し
て反応を促進させるために、塩基類を添加しても
よい。塩基類としては、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩類、ピリジン、ト
リエチルアミン等の第三級有機アミン類等であ
る。その使用量はピペラジン類１モルに対し通常
１〜５モルである。 望ましい酸付加塩を得るためには、反応終了後
過剰のアミン類及び溶媒を蒸留あるいは水洗によ
り除き、水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウ
ム等の強塩基水溶液を加え、遊離のピペラジニル
アルコキシインダン類とし、その後エーテル、ク
ロロホルム、ベンゼン、トルエン等の溶媒で本化
合物を抽出する。さらに望ましい酸を加えて中和
すると目的とする酸付加塩が得られる。 本発明化合物の具体例を以下に例示する。 ６―フルオロ―５―〔３―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―フルオロ―５―〔４―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）ブトキシ〕インダン ６―メチル―５―〔３―（４―フエニル―１―
ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―クロロ―５―〔３―（４―フエニル―１―
ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―フルオロ―５―｛３―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン ６―フルオロ―５―｛３―〔４―（３―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン ６―クロロ―５―｛３―〔４―（２―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―メトキシ―５―｛３―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン ６―エトキシ―５―｛３―〔４―（３―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン １―エチル―５―｛３―〔４―（２―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―フルオロ―５―｛４―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝イ
ンダン ６―クロロ―５―｛４―〔４―（３―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝イン
ダン ６―プロポキシ―５―｛４―〔４―（２―フル
オロフエニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝
インダン １―フエニル―５―｛３―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン ６―フルオロ―５―｛３―〔４―（４―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―フルオロ―５―｛３―〔４―（３―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―ヒドロキシ―５―｛３―〔４―（３―クロ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン ６―ニトロ―４―｛３―〔４―（４―クロロフ
エニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イン
ダン ６―ニトロ―５―｛３―〔４―（３―クロロフ
エニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イン
ダン ６―メトキシ―５―｛３―〔４―（２―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―メトキシ―５―｛４―〔４―（４―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝イン
ダン ６―クロロ―５―｛４―〔４―（３―クロロフ
エニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝インダ
ン ６―クロロ―５―｛４―〔４―（２―クロロフ
エニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝インダ
ン ６―エチル―５―｛４―〔４―（４―クロロフ
エニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝インダ
ン ６―クロロ―４―｛４―〔４―（３―クロロフ
エニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝インダ
ン ６―クロロ―５―｛３―〔４―（４―トリフル
オロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕プロ
ポキシ｝インダン ６―フルオロ―５―｛３―〔４―（３―トリフ
ルオロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕プ
ロポキシ｝インダン ６―メチル―５―｛３―〔４―（２―トリフル
オロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕プロ
ポキシ｝インダン ６―メトキシ―５―｛３―〔４―（４―トリフ
ルオロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕プ
ロポキシ｝インダン １―エチル―５―｛３―〔４―（３―トリフル
オロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕プロ
ポキシ｝インダン ６―メチル―５―｛３―〔４―（３―トリフル
オロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕プロ
ポキシ｝インダン ６―フルオロ―５―｛４―〔４―（４―トリフ
ルオロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕ブ
トキシ｝インダン ６―クロロ―５―｛４―〔４―（３―トリフル
オロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕ブト
キシ｝インダン ６―ニトロ―５―｛４―〔４―（２―トリフル
オロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕ブト
キシ｝インダン ６―メトキシ―４―｛４―〔４―（４―トリフ
ルオロメチルフエニル）―１―ピペラジニル〕ブ
トキシ｝インダン ６―メチル―５―｛３―〔４―（４―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―クロロ―５―｛３―〔４―（４―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―クロロ―５―｛３―〔４―（３―クロロフ
エニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イン
ダン ６―メトキシ―５―〔３―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―メトキシ―５―｛３―〔４―（３―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―ヒドロキシ―５―〔３―（４―フエニル―
１―ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―ヒドロキシ―５―｛３―〔４―（４―フル
オロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキ
シ｝インダン ６―ニトロ―５―〔３―（４―フエニル―１―
ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―ニトロ―５―｛３―〔４―（４―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン １―エチル―５―｛３―〔４―（４―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン １―フエニル―５―〔３―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロポキシ〕インダン また上記化合物の酸付加塩も本発明の範囲に包
含される。付加塩として用いられる酸としては、
塩化水素酸、シユウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プ
ロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ユウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。 以下本発明化合物の抗不安作用について説明す
る。 本発明化合物の抗不安効果は以下の方法で検討
した。 抗不安薬あるいはマイナートランライザーとし
ての公知のクロロジアゼボキサイドを対照薬とし
て用いた。結果は50％有効量（ED50，mg／Kg
PO）として表に示した。 動物はddy系雄性マウス（20―22ｇ）を用い、
抗不安作用の指標として抗―フアイテイング
（fighting）作用及び抗―モルヒネ（morphine）
作用を検討した。即ち抗―fighting作用は28V
DC，４―5mA，3minの電気シヨツクをグリツド
を介して足部に与えることにより発現する
Fightingに対する抑制効果（テイミング
（Taming）効果）より検討した（R.E.Tedeschi，
D.H.Tedeschi，A.Mucha，L.Cook，P.A.
Mattis，E.J.Fellows.，ジヤーナルオブフアルマ
コロジーエンドエクスペリメンタルテラピユウテ
イツクス（J.Pharmacol.exp.Therap.，125，28
（1959））。抗―morphine作用は高木らの方法に従
いmorphine20mg／Kgi.pを投与することにより発
現する挙尾反応に対する抑制作用により測定した
（高木弘、上岡利春、小林晋作、鈴木善雄、太刀
川降治、日薬理誌、66，107（1970）） 筋弛緩作用はCourvoisierらのトラクシヨン
テスト（Traction test）法により検討した（S.
Courvoisier，R.Ducrot，L.Julou.，サイコトロ
ピツク ドラツグス（“Psychotropic drugs”
Ed，by S.Gar attini，V.Ghetti，p313（エルセ
ビイア（Elsevier）1957）。 LD50はLitchfield―Wilcoxon法により算出し
た。（J.T.Litchfield and F.Wilcoxon，J.Phar
macol.exp.Therap.，96，99（1949）） 表１に示すごとく、化合物１，２，７に対照薬
である、クロロジアゼポキサイドにまさる抗不安
効果が認められ、いずれもクロロジアポキサイド
に比し低毒性でかつ筋弛緩作用も弱く、安全性の
高い薬物であると推測される。
【表】
【表】 抗不安作用を有する化合物として特に有効な範
囲は一般式（）で示される化合物のうちｎが３
または４の整数を示し、R1がフツ素原子、塩素
原子、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１
〜３のアルコキシ基の場合であり、R2がフエニ
ル基であり、このフエニル基が置換基を有する場
合はその置換基が、ハロゲン原子、特にフツ素原
子、塩素原子、トリフルオロメチル基の場合であ
る。またピペラジニルアルコキシ基のインダン環
上の置換位置は特に４位または５位の位置が好ま
しい。 特に有効な抗不安作用を有する化合物は ６―フルオロ―５―〔３―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―メチル―５―〔３―（４―フエニル―１―
ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―フルオロ―５―｛３―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン ６―フルオロ―５―｛３―〔４―（３―クロロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―フルオロ―５―｛４―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕ブトキシ｝イ
ンダン ６―メトキシ―５―｛３―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン ６―クロロ―５―〔３―（４―フエニル―１―
ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―クロロ―５―｛３―〔４―（４―フルオロ
フエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝イ
ンダン ６―メトキシ―５―〔３―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロポキシ〕インダン ６―メトキシ―５―｛３―〔４―（４―フルオ
ロフエニル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝
インダン １―エチル―５―｛３―〔４―フルオロフエニ
ル）―１―ピペラジニル〕プロポキシ｝インダン 等である。 本発明化合物はいかなる方法でも投与できる
が、好適には以下のような方法が実施される。 すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹
腔内注射等の非経口投与もまた経口投与も可能で
ある。 投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処
理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果
の性質等により決定される。 一般的に有効成分の１日投与量は0.5〜50mg／
Kg体重、通常１〜30mg／Kg体重であり、１回ある
いはそれ以上投与される。 本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、カプ
セル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、
また非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺
菌した液状の形体で用いられる。上述の様な形体
で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のな
い製剤的担体が組成に含まれ得る。 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプの
カプセルが用いられる。また有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装され
る。 これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜
95％、好ましくは25〜90％重量の有効成分を含
む。 すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好
ましくは25〜250mgの有効成分を含有するのがよ
い。 液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ
油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原
の、または合成の油等が用いられる。 また、一般に生理食塩水、デキストロースある
いは類似のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール等
のグリコール類が液状担体として好ましく、とく
に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常0.5
〜20％、好ましくは１〜10％重量の有効成分を含
むようにする。 経口投与の液剤の場合、0.5〜10％重量の有効
成分を含む懸濁液あるいはシロツプがよい。 この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤
学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 以上説明したように本発明化合物は抗不安作用
を有する鎮静薬として有効に使用できる。 製造例 ５―（３―ブロモプロポキシ）―６―フルオロ
―インダン27.3ｇ（0.1モル）とＮ―フエニルピ
ペラジン17.8ｇ（0.11モル）とトリエチルアミン
15ｇとをジメチルホルムアミド300mlにとかし80
℃で２時間加熱する。反応液を1N NaOH水溶液
500mlに加えエチルエーテル400mlで２回抽出す
る。エチルエーテルを飽和食塩水で洗い無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後エチルエーテルを留去す
る。残査油状物質に20％HCl―エチルアルコール
溶液を50ml加えると結晶が析出する。放冷取後
エチルアルコールから再結晶する融点212―３℃
の６―フルオロ―５―〔３―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロポキシ〕インダン2HCl塩
が36.5ｇ（85.6％）得られる。 以下同様な方法で化合物を製造し、結果を上記
化合物と併せ表２に示す。
【表】
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （上記式中ｎは３または４の整数を示し、R1
    はハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒ
    ドロキシ基、フエニル基またはニトロ基を示し、
    R2はハロゲン原子またはトリフルオロメチル基
    で置換されていてもよい、フエニル基を示す。）
    で表わされるピペラジニルアルコキシインダン類
    及びその酸付加塩。
JP3006280A 1979-06-26 1980-03-10 Piperazinylalkoxyindanes and their acid addition salts Granted JPS56127368A (en)

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JP3006280A JPS56127368A (en) 1980-03-10 1980-03-10 Piperazinylalkoxyindanes and their acid addition salts
US06/157,341 US4339580A (en) 1979-06-26 1980-06-09 Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof
DE8080103462T DE3060445D1 (en) 1979-06-26 1980-06-20 Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof
EP80103462A EP0021368B1 (en) 1979-06-26 1980-06-20 Piperazinylalkoxyindanes and acid addition salts thereof

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