JPH0249729A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、皮膚細胞の賦活化、新陳代謝の促進、創（篤
治癒効果等を有し、使用により皮膚の老化を防止し、し
わやじみのない、滑らかでしっとりした若々しい肌を与
える化粧用クリーム、軟膏などの皮膚化粧料や創傷治療
剤などの皮膚外用剤に関するものである。

〔従来の技術〕

従来より、皮膚の老化を防止する目的で天然物から抽出
した動植物エキス類、ビタミン類、アミノ酸類、核酸類
等が化粧料等の皮膚外用剤に配合されているが、これら
の有する作用は補助的な作用であるため、比較的多量に
配合しても皮膚に対する顕著な老化防止効果は期待でき
なかった。

一方、生体内に微量に存在する生理活性物質であるプロ
スタグランジン（特開昭４８−１８４３６号）、補！？
！Ａ（特開昭５０−３１０５１号）、上皮細胞増殖因子
、ウロガストロン（特開昭６１−５００６号）を化粧料
に利用すること等が提案されている。しかしながら、こ
れらは有効性、有効成分の安定性等の点で問題があった
。

例えば、補酵素Ａ及びその塩は製剤中で不安定であり、
これらを化粧料等に配合すると、色調劣化等地の成分に
悪影響を及ぼすという問題点があった。

〔発明が解決しようとする課題〕

従って、本発明は、皮膚の老化に対して格段に優れた老
化防止効果および創傷治癒効果があり、かつ製剤上安定
である実用性の高い皮膚外用剤を提供することを目的と
する。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、特定の核酸関連物質を皮膚外用剤に配合する
と、上記課題を有効に解決できるとの新たな知見に基づ
いてなされたものである。

すなわち、本発明は、下記一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物（以下、〔１１式の化合物と略称する；）またはそ
の塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供する
。

（式［Ｉ）中、Ｒは有機基を示す。） 本発明で用いる〔ＩＥ式の化合物は、醗酵法、動物臓器
からの抽出法等で得られる補酵素Ａ（式〔■〕中、Ｒ３
をＨで置換した化合物）とＲ−３Ｈ（但し、Ｒは有機基
）で示されるＳＨ基含有化合物とを酸化することにより
脱水素しｓｓ結合を形成させて得ることが可能であり、
また得られた〔ＩＥ式の化合物は高い安定性を示す。

式［Ｉ］中、Ｒとしては、鎮状の有機基であって窒素ま
たは酸素を含むものが好ましい。さらに、該基中には−
ＣＯＮＨ−結合、水酸基、アミン基、カルボン酸基、リ
ン酸残基、リボース残基、アデニン残基を含んでいても
よい。Ｒ−３Ｈの具体例としては、補酵素Ａ、デホスホ
補酵素Ａ１４′ホスホパンテティン、４′−ホスホバン
トテノイルシスティン、パンテティン、パントテノイル
システィン、β−アレティン、システアミン、システィ
ン、グルタチオン等が挙げられる。従って、Ｒとしては
炭素数１〜２５、好ましくは３〜２１の有機基があげら
れる。

なお、本発明では、〔Ｉ〕式の化合物のリン酸部金属塩
も使用でき、鉄塩としては、ナトリウム、カリウム、リ
チウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属、亜鉛等の亜鉛族金属由来の塩があ
げられ、二価の金属塩を形成する場合には、隣接するリ
ン酸部との間で塩を形成する。具体的には、Ｒ−３Ｈが
補酵素Ａの場合には、得られる（１）式の化合物のニナ
トリウム塩（Ｉ　−、Ａ、・２Ｎａと略称する。以下同
様。）、六ナトリウム塩（Ｉ−Ａ・６Ｎａ）、ニカリウ
ム塩（、Ｉ　−Ａ・２Ｋ）、六カリウム塩（Ｉ−Ａ・６
Ｋ）、ニカルシウム塩（Ｉ　−Ａ　・２　Ｃａ　）　、
ニマグネシウム塩（１−Ａ・２Ｍｇ　）　、二亜鉛塩（
１−Ａ・２Ｚｎ）が例示される。

Ｒ−３Ｈがデホスホ補酵素Ａの場合には、得られる〔１
３式の化合物の一ナトリウム塩、五ナトリウム塩、−カ
リウム塩、五カリウム塩が挙げられ、Ｒ−３Ｈが４′−
ホスホパンテティンまたは４′−ホスホパンテノイルシ
スティンの場合には、得ちれる〔１３式の化合物のニナ
）　ＩＪウム塩、四ナトリウム塩、ニカリウム塩、四カ
リウム塩が挙げられる。

また、Ｒ−３Ｈがパンテティン、バントテノ・イルシス
ティン、β−アレティン、システアミン、システィン、
グルタチオンの場合には、それぞれ得られる〔ＩＥ式の
化合物の一ナトリウム塩、三ナトリウム塩、−カリウム
塩、三カリウム塩、−カルシウム塩、−マグネシウム塩
、−亜鉛塩が例示される。

本発明では、上記〔ＩＩ式の化合物またはその塩を単独
で用いてもよく、あるいは混合物として用いてもよい。

本発明では、必須成分である前記〔１３式の化合物また
はその塩を利用することにより、従来知られていなかっ
た擾れた皮膚老化防止効果を発揮するとともに、長期間
にわたって安定である実用性の高い皮膚外用剤を得るも
のであり、必須成分を任意の濃度で配合できる。通常、
各種皮膚外用剤中に０．００ｉ〜５重量％（以下、％と
略称する。）、好ましくは０．０１〜２％含有させるの
がよい。

本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、通常外
用剤に用いられる原料、例えば界面活性剤、油分、アル
コール類、保湿剤、増粘剤、防腐剤、酸化防止剤、キレ
ート剤、ｐＨ８整剤、香料、色素、紫外線吸収・散乱剤
、ビタミン類、アミノ酸類、水等を配合可能である。

具体的には、界面活性剤としては、親油型グリセリンモ
ノステアレート、自己乳化型グリセリンモノステアレー
ト、ポリグリセリンモノステアレート、ソルビクンモノ
オレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキ
シエチレンセチルエーテル、ポジオキシエチレン化ステ
ローノベポリオキシエチレン化ラノリン、ポリオキシエ
チレン化ミソロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等
の７ニオン界面活性剤、ステアリン酸すｌ−ＩＪウム、
バルミチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ラウリ
ルリン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエタノールアミ
ン、ポリオキシエチレンラウリルリン酸ナトリウム、Ｎ
−アシルグルタミン酸ナトリウム等のアニオン界面活性
剤、塩化ステアリルジメチルベンジル了ｚノモニウム、
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のカチオン界
面活性剤、塩酸アルキルアミノエチルグリシン液、レシ
チン等の両性界面活性剤等を例示することができる。

油分としては、ヒマシ油、オリーブ油、カカオ脂、椿油
、ヤシ油、木ロウ、ホホバ油、グレープシード油、アボ
ガド油等の植物油脂類；ミンク油、卵黄油等の動物油脂
類；ミツロウ、椋ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、キ
アンデリラロウ等のロウ類；流動パラフィン、スクワラ
ン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス
、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素頌：ラウ
リン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、イ
ソステアリン酸、べへエン酸等の天然および合成脂肪酸
類；セタノーノペステアリルアルコーノベヘキシルデカ
ノーノベオクチルドデカノール、ラウリルアルコール等
の天然および合成高級アルコール類；ミリスチン酸イン
ブロビノペバルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オ
クチルドデシノベオレイン酸オクチルドデシル、コレス
テロールオレート等のエステル類を例示することができ
る。

保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、
１．３−プチレングリコーノペソルビトーノベポリグリ
セリン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコ
ール等の多価アルコール類；アミノ酸、乳酸ナトリウム
、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分；ヒ
アルロン酸、コラーゲン、ムコ多糖類、コンドロイチン
硫酸等の水溶性高分子物質等を例示することができる。

増粘剤としては、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガ
ム、珪酸アルミニウム、マルメロ種子抽出物、トラガン
トガム、デンプン等の天然高分子物質；メチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、可溶性デンプン、カチオン化セルロース等の
半合成高分子ｙＡ質；カルボキシビニルポリマー、ポリ
ビニルアルコール等の合成高分子物質等を例示すること
ができる。

防腐剤としては、安息香酸塩、サリチル酸塩、ソルビン
酸塩、デヒドロ酢酸塩、バラオキシ安息香酸エステル、
２．４．４’−トリクロロ−２′−ヒドロキシジフェニ
ルエーテノベ３，４．４’−トリクロロカルバニリド、
塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオール、レゾルシン、
エタノール等を例示することができる。

酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブ
チルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコ
ルビン酸等を、キレート剤としては、エデト酸ニナトリ
ウム、エチレンジアミン四酢酸塩、ビロリン酸塩、ヘキ
サメタリン酸塩、クエン酸、酒石酸、グルコン酸等を、
ｐｌ（調整剤としては、水酸化ナトリウム、トリエタノ
ールアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、
ホウ砂、リン酸水素カリウム等をそれぞれ例示すること
ができる。

紫外線吸収・散乱剤については、２−ヒドロキシ−４−
メトキシベンゾフェノン、オクチルジメチルパラアミノ
ベンゾエート、エチルへキシルバラメトキシサイナメー
ト、酸化チタン、カオリン、タルク等を例示することが
できる。

ビタミン頚としては、ビタミンＡ１ビタミンＢ１ビタミ
ンＣ１ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＦ１ビタミン
に１ビタミンＰ、ビタミンＵ１カルニチン、フェルラ酸
、ｒ−オリザノール、α−リポ酸、オロット酸及びその
誘導体等を例示することができる。

アミノ酸類とし、では、グリシン、アラニン、バリン、
ロイシン、インロイシン、セリン、トレオニン、フェニ
ルアラニン、チロシン、トリプトファン、シスチン、シ
スティン、メチオニン、フロリン、ヒドロキシプロリン
、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチ
ジン、リジン及びその誘導体等を例示することができる
。

尚、任意成分は、これらに限定されるものではない。上
記必須成分と任意成分を適当に配合することにより、例
えば、必須成分０．００１〜５％、任意成分として油分
０〜８０％、界面活性剤０〜１２％、保湿剤１〜１５％
、精製水バランス、防腐剤微量を含有する皮膚外用剤を
提供することができる。具体的には、クリーム、乳液、
化粧水、美ｇＬ　パック剤、アンダーメークアップ、フ
ァンデーション、ゼリー剤、軟膏等種々の製品形態とし
て用いることが可能である。

皮膚化粧料として用いる場合の具体例を示すと、皮膚用
クリームとしては； 必須成分０゜０１〜２％、油分２０〜７０％、界面活性
剤２〜７％、保湿剤１〜１０％、精製水バランス、防腐
剤微量、香料微量を含有する組Ｊｉｌ！２ｙＡ、 乳液としては； 必須成分０．０１〜２％、油分１０〜４０％、アルコー
ル類０〜１５％、界面活性剤１〜５％、保湿剤１〜１０
％、増粘剤０〜２％、精製水バランス、防腐剤微量、香
料微量を含有する組成１勿、 化粧水、美容液としては； 必須成分０．０１〜２％、アルコール類５〜２０％、界
面活性剤０〜２％、保湿剤２〜８％、増粘剤０〜２％、
酸化防止剤０〜０．５％、キレート剤０〜０．１％、９
日調整剤０〜０．２％、精製水バランス、防腐剤微量、
色素０〜微量、香料微量を含有する組成物、 パック剤としては； 必須成分０，０１〜２％、アルコール類２〜１０％、保
湿剤２〜１０％、無機扮体０〜２０％、造膜剤１０〜２
０％、精製水バランス、防腐剤微量、香料微量を含有す
る組成物、 があげられる。

創傷治療剤として用いる場合には、軟膏として、必須成
分０．０１〜２％、油分４０〜６０％、界面活性剤１〜
１２％、保湿剤８〜１５％、精製水バランス、防腐剤微
量を含有する組成物（親木型軟膏）、 必須成分０．０１〜２％、油分９５〜９９％１１Ｍ裂水
バランスを含有する組成ｍ（油性型軟膏）、があげられ
る。

本発明の皮膚外用剤が、皮膚に対して優れた老化防止効
果を発揮する機構の詳細は不明であるが、本発明の必須
成分である（１］式の化合物またはその塩が、経皮吸収
されて真皮内の線維芽細胞を活性化することにより、皮
膚の弾力性、柔軟性が改善され、顕著な皮膚老化防止効
果を示すものと推定される。また、創（島治愚効果が非
常に高いことも確認された。

さらに、皮膚外用剤として製剤中での安定性に漫れ、実
用性の高いことが確認された。

なお、本発明で用いる上記を効成分の安全性を確認した
ところ、急性毒性、皮膚刺激性、皮膚感作性等の点で実
用上特に問題は認められず、安全性の高いことが確認さ
れた。

〔発明の効果〕

本発明によれば、皮膚細胞の賦活化、皮膚の老化防止作
用により、しわ・じみの発生を予防し、滑らかでしっと
りとした若々しい肌を与えることができる格段にすぐれ
た効果を有するとともに、創傷部の再生促進作用を顕著
に向上させるすぐれた効果を有し、かつ製剤上安定性が
良好な皮膚外用剤が提供される。

従って、本発明の皮膚外用剤は、各種化粧用クリーム、
乳液、化粧水、美容液、バック剤、アンダーメークアッ
プ、ファンデーション、ゼリー剤、軟膏等の種々の形態
で幅広く使用できる。

次に、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

〔実施例〕 実施例１ 表−１に示す成分１〜７及び８〜１３を別々に混合溶解
した後、成分８〜１３の溶液を撹拌しながら、ここに成
分１〜７の溶液を添加し、乳化させた後、冷却しながら
途中で成分１４を加えて室温まで冷却し、表−１に示す
クリームを調製した。

数字は配合量（重畳％）を示す（以下、同じ）。

表 このようにして調製したクリーム組成物中での有効成分
（成分８．９）の保存安定性を、ＨＰＬＣ法（高速液体
クロマトグラフ法）により、色の変化を目視により評価
した。評価結果を表−２に示す。

衣 本発明の有効成分（Ｉ−Ａ・５Ｎａ）は、組成物中で、
非常に安定に存在し、かつクリーム組成物に変色等の変
化がないことも判った。

実施例２ ウィスター系ラット雄（ＳＰＦ、１群８匹）をネンブタ
ール麻酔下、広範囲に背部の毛を刈り取った後、アルコ
ール消毒をしてメスで正中線に沿って４ｃｍの鋭利な切
創（島を作成し、等間隔で３ケ所をミツヘル針で縫合し
た（ミツヘル針は術後４日目に取りはずした）。

創傷作成後、薬物を生理食塩水に溶解したものを１日１
回連続７日間皮下投与したく投与量；０、６７　ｍｊ’
／　ｋｇ／日）。８日目に層殺し、創傷部皮膚を剥離し
て皮下組織を除き、創傷線に直交する幅１　ｃｍの皮膚
片を各ラットから３枚あて作成（７、引張り強度試験機
を用いて、創傷部皮膚片が引き離されるのに要する張力
（ｇ／ｃｍ）を測定し、その平均値のコントロールとの
相対値を創傷治患率の指標とした。結果を表−４に示す
（フントロールを１００とした相対値）。

表−４ 本発明の化合物（Ｉ　−Ａ　−ｆ３Ｎａ）　＋ま、顕著
な治癒効果が認められた。これ１ま、創（裏部の修復が
促進されていることを示している。

実施例３ ウィスター系ラット雄（ＳＰＦ、１群６匹）を麻酔下、
背部の毛を刈り取った後、背部皮膚に直径１２報の円形
欠損損偏を作成した。

欠損傷作成後、薬物を１０％エタノール水に溶解した薬
物溶液０．１−を１日２回連続５日間損傷部位に塗布し
た。６日目に層殺し、欠損部より形成された肉芽を切り
取り、その重量を測定し、その平均渣のコントロールと
の相対値を皮膚欠損１島での創傷治癒の効果指標とした
。結果を表−５に示す。

表−５から本発明の化合物（１−Ａ・６Ｎａ）は、優れ
た肉芽再生効果を示すことがわかる。これは受傷部で線
維芽嶽胞の増殖が促進された結果である。

以上のように、本発明の化合物は外用により優れた創１
葛治思促進作用を有することを示している。

実施９Ｎ１４ 表−ｏに示す成分１〜６を順次成分７に加えて溶解し、
更に８を加え表−６に示す化粧水を調製した。数字は配
合量（重量％）を示す（以下、同じ）。

表−６ 表−５ このようにして調製した化粧水の有効性を下記のように
して評価した。

統計的に同等な２０名の女性（３５才〜５５才）を選び
、１日２回（朝と夜）、連続３ケ月間本発胡品と比較例
をハーフ・フェイス法で左右顔面に別々に使用させた後
、小じわの改善の程度及び肌のつや、きめ細かさの改善
の程度を調べた。結果を表−７に示す。

表−７ かさの改善効果を示した。なお、上記化粧水の３ケ月の
使用中及び使用後において皮膚の状態に発赤等の異常は
認められなかった。

また、試験終了後、使用した本発明の化粧水中での化合
物Ｉ−Ａの安定性を、ＨＰＬＣ法で調べたところ、化合
物Ｉ　−Ａの残存率は平均９７．８％であり、安定性の
高いことが確認された。

実施例５ 表−８に示す成分１〜４と成分５〜９を別々に溶解後、
混合して美容液を調製した。

表−７の結果から、化合物Ｉ　−Ａを配合した本発明の
化粧水は、これを配合しない化粧水に比べて顕著な小じ
わの改善効果及び肌のつや、きめ細表 表−９ このようにして調製した美容液の有効性を実施例４と同
様にして調べた。結果を表−９に示す。

表−９の結果から、化合物１−　Ａ・５Ｎａを配合した
本発明の美容液は、これを配合しない美容液に比べて顕
著な小じわの改善効果及び肌のつや、きめ細かさの改善
効果を示した。なお、上記美容液の３ケ月の使用中及び
使用後において皮膚の状態に発赤等の異常は認められな
かった。

また、試験終了後、使用した本発明の美容液中での化合
物１−Ａ・５Ｎａの安定性をＨＰＬＣ法で調べたところ
、化合物１−Ａ・５Ｎａの残存率は平均９８．５％であ
り、安定性の高いことが確認された。

実施例６ 表−１Ｏに示す成分工 した。一方、成分８〜１ 前記油脂用溶液（成分１ せた後、冷却しながら、 室温まで冷却し、表−１ 〜７を７０℃で加熱溶解 ３を７０℃で加熱溶解し、 〜７）を添加し、乳化さ 途中で成分１４を加えて ０に示す乳液を調製した。

表 ＊カルボキシビニルポリマー （分子１１１００万〜１５０万） このようにして調製した乳液の有効性を実施例４と同様
にして調べた。結果を表−１１に示す。

表−１ ９８，８％であり、安定性の高いことが１ａ１２された
。

実施例７ 表−１２に示す成分１〜７及び８〜１２を別々に混合溶
解した後、成分８〜１２の溶液を撹拌しながら、ここに
成分１〜７の溶液を添加し、乳化させた後、冷却しなが
ら途中で成分１３を加えて室温まで冷却し、表＝１２に
示すクリームを調製した。

表−１１の結果から、化合物Ｉ−Ａ・２Ｃａを配合した
本発明の乳液は、これを配合しない乳液に比べて顕著な
小じわの改善効果及び肌のつや、きめ細かさの改善効果
を示した。なお、上記乳液の３ケ月の使用中及び使用後
において皮膚の状態に発赤等の異常は認められなかった
。

また、試験終了後、使用した本発明の乳液中での化合物
Ｉ−Ａ・２Ｃａの安定性をＨＰＬＣ法で調べたところ、
化合ｍＩＡ・２Ｃａの残存率は平均表 このようにして調製したクリームの有効性を実施例４と
同様にして調べた。結果を表−１３に示す。

実施例８ 創傷治療剤として表−１４に示す軟膏１〜■を調製した
。

表−１４ 表−１３ 表−１３の結果から、化合物Ｉ−Ａ・２２ｎを配合した
本発明のクリームは、これを配合しないクリームに比べ
て顕著な小じわの改善効果及び肌のつや、きめ細かさの
改善効果を示した。なお、上記クリームの３ケ月の使用
中及び使用後において皮膚の状態に発赤等の異常は認め
られなかった。

また、試験終了後、使用した本発明のクリーム中での化
合物Ｉ−Ａ・２Ｚｎの安定性をＨＰＬＣ法で調べたとこ
ろ、化合物Ｉ−Ａ・２Ｚｎの残存率は平均９９．０％で
あり、安定性の高いことが確認された。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物またはそ
   の塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式〔 I 〕中、Ｒは有機基を示す。）
2. （２）請求項１記載の一般式〔 I 〕で表わされる化合
   物又はその塩を含有する皮膚化粧料。
3. （３）請求項１記載の一般式〔 I 〕で表わされる化合
   物又はその塩を含有する創傷治療剤。