JPH0250107B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 〔式中、R¹はカルボキシル保護基を、R²は水
素原子またはアミノ保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−２−オキソ−プロピル）−２−アゼチジノンの
新規な製造法に関する。 近年、有用な生物活性を有するチエナマイシン
（米国特許第３，950，357）が見出されたのを契
機として種々のカルバペネム類を純合成的に得よ
うとする研究が活発に行われている。 カルバペネム類がその構造式から明らかなよう
に種々の異性体が存在するが、有用な化合物はあ
る特定の立体構造をもつた光学活性体である。 そこで、本発明者らは光学活性な中間体を得る
ことができれば、種々の光学活性なカルバペネム
類に有利に誘導しうることに着目し、光学活性な
一般式（）の化合物の新規な製造法について鋭
意検討した結果、これをＬ−アスパラギン酸から
化学的に誘導する方法を見出し本発明を完成し
た。 本発明によれば、種々の有用なカルバペネム類
の中間体として極めて有用な光学活性な一般式
（）で表わされる化合物の新規な製造法を提供
するものである。 以下本発明を詳細に説明する。 一般式（）においてR¹のカルボキシル基保
護基としては、β−ラクタム化合物類のカルボキ
シル基の保護基として通常知られているすべての
基を含み、たとえば医薬的に使用しうる保護基ま
たは中間体として使用しうる保護基が挙げられ
る。 具体的には、たとえば次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec.−ブチ
ル、イソブチル、tert.−ブチルおよびペンチル
のような直鎖もしくは分枝鎖アルキル基 (ロ) 置換アルキル基；特にトリクロロメチル、ト
リブロモメチル、２，２，２−トリクロロエチ
ル、トリフルオロエチル、２−ブロモプロピ
ル、ヨードメチル、ジヨードメチル、２−クロ
ロエチル、２−ブロモエチルなどの置換アルキ
ル基および次の置換基から選択された一つ以上
の置換基で置換されたアルキル基 アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベン
ゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−tert.−ブ
チルベンゾイル、アセトキシアセチル、ピバロ
イルオキシアセチルなどのアシル基、１，４−
ヘキサジエン−１−イル−メチルなどのシクロ
アルカジエニルメチル基、メトキシ、エトキ
シ、イソプロポキシ、デシルオキシなどのアル
コキシ基、シクロヘキシルオキシなどのシクロ
アルキルオキシ基、アセトキシ、ジメチルアミ
ノアセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイ
ルオキシなどのアシルオキシ基、メチルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のモノ
−およびジ−アルキルアミノ基、アセトアミ
ド、フタルイミド、サクシンイミドなどのアシ
ルアミノおよびイミノ基、２−チエニル、２−
フリル、３−tert.−ブチル−５−イソチアゾリ
ル、６−ピバロイルオキシ−３−ピリダジニ
ル、５−フエニルチオ−１−テトラゾリルなど
の複素環式基、フエノキシ、４−メトキシフエ
ノキシ、４−クロロフエノキシ、４−ニトロフ
エノキシ、４−ベンジルオキシフエノキシ、４
−メチルフエノキシ、４−ベンジルオキシフエ
ノキシ、２−メチルフエノキシ、２−メトキシ
フエノキシ、４−アミノフエノキシなどのアリ
ールオキシ基、フエニルチオ、４−メトキシフ
エニルチオ、４−クロロフエニルチオなどのア
リールチオ基、ベンジルオキシ、４−ニトロベ
ンジルオキシ、４−クロロベンジルオキシなど
のアルアルコキシ基、メチルチオ、エチルチ
オ、イソプロピルチオ、デシルチオなどのアル
キルチオ基、シクロヘキシルチオなどのシクロ
アルキルチオ基、テトラヒドロフラン−２−イ
ル、テトラヒドロピラン−２−イル、フラン−
２−イル、４−ピリジルなどの複素環式基、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert.
−ブチルオキシカルボニル、tert.−アシルオキ
シカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル、ジフエニルメトキ
シカルボニル、トリフエニルメトキシカルボニ
ルなどのアルアルキルオキシカルボニル基、ｐ
−メトキシフエニル、２，４，６−トリメチル
フエニル、９−アントリルなどのアリール基、
アセチルチオ、ピバロイルチオなどのアシルチ
オ基、シアノ基、アリールスルホニルメチル
基、２−ジメチルスルホニウムメチル基、フタ
リジル基、カルボキシル基など (ハ) アルケニル基；アリル、２−プロペニル、２
−メチル−２−プロペニル、３−フエニル−２
−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
４−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、メタリルなど
のアルケニル基 (ニ) アルキニル基；エチニル、プロパルギル、３
−ブチン−１−イルなどのアルキニル基 (ホ) アルアルキル基；ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、３，５−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｍ−ベンゾイルベンジル、ｐ−tert.
−ブチルベンジル、ｍ−フエノキシベンジル、
ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ピバロイルベン
ジル、ｐ−ベンゾイルベンジル、３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシ
カルボニルベンジル、ｐ−カルボキシベンジル
（これは遊離酸、エステルまたはナトリウム塩
である）、２，４，６−トリメチルベンジル、
ｐ−ピバロイルオキシベンジル、ｐ−tert.−ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ−メトキシベン
ズヒドリル、２，２−ジメチル−５−クマラン
メチル、５−インダニルメチル、ｐ−トリメチ
ルシリルベンジル、イソプロポキシベンジル、
３，５−ビス−tert.−ブトキシ−４−ヒドロキ
シベンジル、フエニルエチル、２−（ｐ−メチ
ルフエニル）エチル、トリチルなどのアルキル
基 (ヘ) アリール基；フエニル、４−メチルフエニ
ル、４−ヒドロキシフエニル、４−tert.−ブチ
ルフエニル、４−ニトロフエニル、３，５−ジ
ニトロフエニル、カルボキシフエニル（これは
遊離酸またはナトリウム塩形態にある）などの
アリール基 (ト) その他；フタリジル基、インダニル基、クロ
ノラクトン−３−イル基、フリル基、キノリル
基、Ｎ−（メチルピリジル）基、トリメチルシ
リル基 また、R²のアミノ保護基としては、β−ラク
タム化合物類のアミノ基の保護基として通常知ら
れているすべての基を含む。 具体的には、たとえば次のものが挙げられる。 (イ) アルアルキル基；ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、３，５−ジニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｍ−ベンゾイルベンジル、ｐ−tert.
−ブチルベンジル、ｍ−フエノキシベンジル、
ｐ−アセトキシベンジル、ｐ−ピバロイルベン
ジル、ｐ−ベンゾイルベンジル、３，５−ジク
ロロ−４−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシ
カルボニルベンジル、ｐ−カルボキシベンジル
（これは遊離酸、エステルまたはナトリウム塩
である）、２，４，６−トリメチルベンジル、
ｐ−ピバロイルオキシベンジル、ｐ−tert.−ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ−メトキシベン
ズヒドリル、２，２−ジメチル−５−クマラン
メチル、５−インダニルメチル、ｐ−トリメチ
ルシリルベンジル、イソプロポキシベンジル、
３，５−ビス−tert.−ブトキシ−４−ヒドロキ
シベンジル、フエニルエチル、２−（ｐ−メチ
ルフエニル）エチル、トリチルなどのアルアル
キル基 (ロ) その他；２−ニトロフエニルチオ基、２，４
−ジニトロフエニルチオ基、テトラヒドロフリ
ル基、テトラヒドロピラニル基、 つぎに一般式（）の光学活性な化合物の製造
法について説明する。 一般式（）の光学活性な化合物はつぎに示す
反応にしたがつて製造できる。 〔式中、R¹およびR²は前述の意味を示す。R³，
R⁴およびR⁵はカルボキシル基またはアミノ基の
保護基として通常知られている保護基を示す。〕 すなわち、 (1) 一般式（）で表わされる化合物は、Ｌ−ア
スパラギン酸から、たとえば日本化学雑誌82、
601（1961）の方法に準じて得ることができる。
R³のカルボキシル保護基としては容易に脱離
しうる基、たとえばメチル、エチルなどのアル
キル基、またはベンジル、ジフエニルメチル、
トリチルなどのアルアルキル基などが好適に利
用できる。 (2) 一般式（）または（）で表わされる化合
物は、Ｌ−アスパラギン酸または一般式（）
で表わされる化合物を、アミノ基を保護する通
常の反応に付すことによつて得ることができ
る。R⁴のアミノ保護基としては、容易に脱離
しうる基、たとえばtert.−ブトキシカルボニ
ル、ベンジルオキシカルボニルなどのアルコキ
シカルボニルまたはアルアルコキシカルボニル
基などが好適に利用できる。 (3) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物を、たとえば、通常
のエステル化反応に付すことにより容易に得る
ことができる。 (4) 一般式（）で表わされる化合物から一般式
（）で表わされる化合物を得るには、たとえ
ば通常の加水分解反応に付すことにより容易に
得ることができる。 (5) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物に、塩基の存在下、
たとえばイソブチルクロロホルメートのような
ハロ炭酸エステルを反応させて、混合酸無水物
を生成させたのち、ジアゾメタンを反応させる
かあるいは一般式（）で表わされる化合物を
常法により酸ハライド誘導体としたのちジアゾ
メタンを反応させることにより得ることができ
る。この反応は、まず、ベンゼン、ジエチルエ
ーテル、ジイソピルプルエーテル、テトラヒド
ロフランなどの溶媒中で、冷却乃至常温で数十
分から数時間行うことによつて混合酸無水物を
生成させ、これにジアゾメタンを冷却下に反応
させることによつて実施される。 (6) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物に、トリエチルアミ
ン、ピリジンなどの塩基の存在下または不存在
下に、酢酸銀、安息香酸銀などの触媒を作用さ
せることによつて得られる。この反応は、通
常、アルコール類の存在下必要に応じてジオキ
サンなどの反応に関与しない溶媒中、常温乃至
溶媒還流下で数十分から数時間行なえばよい。
R⁵のカルボキシル基保護基は、通常の加水分
解反応によつて脱離する基、たとえばメチル、
エチルなどのアルキル基あるいは通常の還元反
応によつて脱離する基、たとえばベンジル、ジ
フエニルメチル、トリチルなどのアルアルキル
基が好適に利用される。 (7) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物を通常のカルボキシ
ル保護基およびアミノ保護基を脱離させる反
応、たとえばパラジウム−炭素などの触媒の存
在下、常温、常圧にて水素による接触還元また
は加水分解などに付すことにより得ることがで
きる。 (8) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物のアミノ保護基を、
通常の方法で脱離することによつて得ることが
できる。この反応は、通常、酢酸エチル、水、
テトラヒドロフランなどの溶媒中、ハロゲン化
水素などを用いて冷却乃至常温下で数時間行え
ばよい。 (9) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物に、アルデヒド類、
たとえばベンズアルデヒドなどを反応させ、得
られる化合物をついで還元処理することによつ
て得ることができる。 この反応において、還元処理として、たとえ
ばパラジウム−炭素などの触媒の存在下常温常
圧にて、水素による接触還元をすれば一般式
（）で表わされる化合物とアルデヒド類が反
応して得られるシツフの塩基が還元され、また
R³の保護基が脱離される。また、還元処理と
してシツフの塩基を水素化ホウ素ナトリウムで
還元したのち、パラジウム炭素などの触媒の存
在下常温常圧にて水素による接触還元をしても
同様に一般式（）の化合物を得ることができ
る。あるいは、一般式（）で表わされる化合
物のアミノ基をR²で示される基で通常の方法
により保護したのち、加水分解、還元あるいは
緩和な条件下における処理などの通常の方法に
よりカルボキシル保護基の選択的脱離を行うこ
とにより得ることもできる。 (10) 一般式（）または（）で表わされる化合
物から一般式（XI）または（）で表わされ
る化合物をそれぞれ得るには、一般式（）ま
たは（）で表わされる化合物を閉環反応に付
すことにより得ることができる。閉環反応は、
溶媒の存在下もしくは不存在下に、塩化チオニ
ル、三塩化リン、五塩化リンなどの活性ハロゲ
ン化合物を作用させた後、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩
基を作用させることによつて行われる。使用さ
れる溶媒としては、反応に関与しない溶媒であ
れば、特に限定されないが、たとえば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンなどが
挙げられる。反応は冷却乃至加温下にて１〜10
時間行えばよい。 (11) 一般式（XII）で表わされる化合物は、一般式
（XI）で表わされる化合物を、たとえば通常の
加水分解反応に付すことにより得ることができ
る。 (12) 一般式（）で表わされる化合物は、一般
式（XII）で表わされる化合物のアミノ保護基を
脱離させ、しかるのちカルボキシル基を保護す
る反応に付すことによつて得ることができる。
アミノ保護基の脱離反応は、アゼチジノン環を
開裂させることなく行える条件が適宜選択され
る。具体的には、液体アンモニア中金属ナトリ
ウムなどを作用させることにより容易に行うこ
とができる。ついでカルボキシル基を保護する
反応は、得られた生成物を冷却乃至加温下に、
たとえば通常のエステル化反応に付すことによ
り得ることができる。 (13) 得られた一般式（）で表わされる化合
物から、式（）で表わされる化合物を得る
には、一般式（）で表わされる化合物を通
常の保護基の脱離反応、たとえば通常の加水分
解反応、たとえばアルカリ性加水分解、還元反
応あるいは緩和な条件下における脱離反応に付
すことにより実施される。この還元反応あるい
は緩和な条件下における脱離反応は、たとえば
エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アニソール、酢酸エチ
ル、トリフルオロ酢酸などの溶媒中、常温常圧
下で、たとえばパラジウム炭素のような触媒の
存在下に水素を数時間作用させるかあるいはト
リフルオロ酢酸などで処理することにより行わ
れ、反応後、減圧濃縮、溶媒処理、晶析、再結
晶、クロマトグラフイーなどにより単離精製す
ることができる。 また、式（）で表わされる化合物は上記
した(12)および（13）の代りに、一般式（XII）で
表わされる化合物から、(12)で記載したような
R²のアミノ保護基の脱離反応のみを行つて、
直接得ることもできる。 以上の(1)〜（13）において、最初の出発原料と
してＬ−アスパラギン酸を用いた場合は、それぞ
れ対応する光学活性な一般式（）乃至（）
および式（）の化合物が得られるが、光学不
活性な化合物を出発原料として用いて、それぞれ
対応する光学不活性な化合物を経由し、得られた
光学不活性な式（）の化合物を光学分割して
光学活性な式（）の化合物を得ることもでき
る。 (14) 一般式（）で表わされる光学活性な化合
物は、一般式（XII）で表わされる化合物あるい
は式（）で表わされる（4S）−４−カルボ
キシメチル−２−アゼチジノンを常法によりカ
ルボキシル基における反応性誘導体となし、つ
いで一般式（）で表わされる酢酸誘導体の
アルカリ金属エノレートを反応させることによ
つて得ることができる。 一般式（XII）で表わされる化合物あるいは式
（）で表わされる（4S）−４−カルボキシメ
チル−２−アゼチジノンの反応性誘導体として
は、たとえば混合酸無水物が挙げられ、一般式
（XII）あるいは式（）で表わされる化合物に
塩基の存在下、たとえばテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン、ジエチルエーテルなどの反
応に無関係な溶媒中、数時間、−30℃〜常温下で
たとえばハロ炭酸エステルを反応させれば混合酸
無水物が得られる。そのハロ炭酸エステルとして
は、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロ
ホルムートなどが挙げられる。 さらに、酢酸誘導体としては、前述したR¹の
カルボキシル保護基を有するものが挙げられる。 一般式（XII）あるいは式（）で表わされる
化合物の反応性誘導体と一般式（）で表わさ
れる酢酸誘導体のアルカリ金属エノレートの縮合
反応は、好ましくは、たとえばジイソプロピルア
ミン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ン、シクロヘキシルイソプロピルアミンなどの第
２級アミンなどの塩基の存在下反応に無関係な溶
媒たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ト
ルエン、ジエチルエーテルなどの１種あるいは２
種以上の混合溶媒中、好ましくはアルゴンなどの
不活性ガス雰囲気中−80℃〜−30℃で数十分から
数時間行えばよい。 また、一般式（）で表わされる光学活性な化
合物は低温下でカルボキシル基保護基の脱離反応
を行うことにより、遊離のカルボキシル基を有す
る化合物とすることができる。さらに、その遊離
な化合物を通常の方法により通常の塩とするか、
あるいは通常のカルボキシル基を保護する反応に
付すことにより一般式（）で表わされる光学活
性な化合物とすることができる。 以上の方法によつて得られた中間体、一般式
（XI）〜（）および式（）の光学活性な
化合物は新規化合物であり、一般式（）の光学
活性な化合物同様、カルバペネム類及びアゼチジ
ノン誘導体の合成中間体としての有用性を有す
る。 そして、光学活性な一般式（）の化合物は、
テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters）Vol.21，pp31〜34（1980）に記載の反応
を利用して、１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタ
ン−２−カルボン酸誘導体としたのち、種々の置
換基を導入することにより、種々のチエナマイシ
ンタイプの化合物とするか、あるいはその３位に
種々の置換基を導入した後、環化反応に付すこと
により同様に種々のチエナマイシンタイプの化合
物に誘導できる。 従つて、光学活性な一般式（）の化合物は
種々の有用な光学活性体である公知のまたは新規
な重要な中間体として利用されるものである。 つぎに本発明を実施例にて説明する。 実施例 １ (1) Ｌ−アスパラギン酸100ｇに80％硫酸および
ベンジルアルコール250ｇを順次加え、70℃の
の湯浴上で撹拌する。同温度で２時間30分撹拌
後、減圧下に濃縮する。残留物を炭酸水素ナト
リウム140ｇを含む冷水500ml中に投入する。ジ
エチルエーテル300mlを加えよく撹拌し、析出
する結晶を濾取する。得られた結晶を冷水150
mlで洗浄し、水から再結晶すれば、融点222℃
で示すＬ−アスパラギン酸−β−ベンジルエス
テル86ｇ（収率52％）を得る。 (2) Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル
106ｇをアセトン300mlおよび水300mlの混合溶
液に加え、さらにトリエチルアミン99mlを加え
て溶解させる。得られた溶液に２−tert.−ブト
キシカルボニルオキシイミノ−２−フエニルア
セトニトリル117ｇを加え、室温下２時間撹拌
する。アセトンを減圧下に留去した溶液に水
200mlを加え、酢酸エチル150mlずつで３回洗浄
する。洗浄後、クエン酸にて酸性とした後、酢
酸エチル500mlを加え抽出後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水溶液100mlで
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去する。得られた残留物に酢酸エ
チル−石油エーテル（１：５）400mlを加えて
結晶を濾取すれば、融点102゜〜103℃を示すＮ
−tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
ン酸−β−ベンジルエステル122ｇ（収率80％）
を得る。 (3) Ｎ−tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル10.3ｇを無水
ベンゼン120ml中に加え、さらにテトラメチル
エチレンジアミン2.4mlを加えて溶解させる。
得られた溶液に５〜７℃でイソブチルクロロホ
ルメート4.6mlを５分間を要して滴下した。同
温度で40分間撹拌したのち、これを別に調製し
ておいたジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
（ニトロソメチル尿素22ｇを使用して調製した）
中へ−10℃にて加える。０〜５℃で１時間、さ
らに撹拌下30分間を要して室温まで徐々に昇温
させる。その後過剰のジアゾメタンを減圧下に
留去し、不溶物を濾去する。濾液の溶媒を減圧
下に留去すれば、ベンジル＝（3S）−５−ジア
ゾ−３−（tert.−ブトキシカルボニル）アミノ
−４−オキソペンタノエート11.9ｇを得る。こ
れを無水メタノール45mlに溶解させ、これに安
息香酸銀のトリエチルアミン溶液（安息香酸銀
0.5ｇをトリエチルアミン4.5mlに溶かして調製
した）0.45mlを加え撹拌する。さらに１時間撹
拌した後、活性炭0.5ｇを加え10分間還流させ
た後、不溶物を濾去する。濾液の溶媒を減圧下
に留去し、得られた残留物をジエチルエーテル
120mlに溶解させる。ジエチルエーテル溶液を
水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、
飽和食塩水20mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲルＣ−200；溶出液；ベンジン：酢酸エ
チル＝35：１）にて精製すれば、油状のベンジ
ル＝（3R）−３−（tert.−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−メトキシカルボニルブタノエート
7.8ｇ（収率69％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；νNH3360、νC＝０ 1670
〜1740 NMR（CDCl₃）δ； 1.43（ｓ、9H、CH₃×３） 2.55〜2.85（ｍ、4H、CH₂×２） 3.65（ｓ、3H、OCH₃） 4.33（ｍ、1H、CH） 5.13（ｓ、2H、

【式】） 5.35（ｄ、1H、NH） 7.35（ｓ、5H、C₆H₅） 元素分析値（C₁₈H₂₅NO₆） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.52 7.17 3.99 実測値（％） 61.22 7.18 3.82 〔α〕²⁰ _D＝＋3.4゜（Ｃ＝4.05、ベンゼン） (4) ベンジル＝（3R）−３−（tert.−ブトキシカル
ボニル）アミノ−４−メトキシカルボニルブタ
ノエート35ｇに氷冷下2.6N塩化水素−酢酸エ
チル溶液115mlを加える。その後室温で1.5時間
撹拌する。得られた溶液に水100mlを加え、水
層を分取する。分取した水層を酢酸エチルで洗
浄する。得られた水層に酢酸エチル100mlを加
え、これに炭酸水素ナトリウムを加えてアルカ
リ性とする。酢酸エチル層を分取し、これを飽
和食塩水20mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去すれば、油状のベンジル
＝（3R）−３−アミノ−４−メトキシカルボニ
ルブタノエート22.5ｇ（収率90％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；νNH 3300〜3400 νC＝Ｏ 1720 NMR（CDCl₃）δ；1.85 （bs、2H、
NH₂） 2.30〜2.65（ｍ、4H、CH₂×２） 3.65 （ｍ、1H、CH） 3.67 （ｓ、3H、OCH₃） 5.15 （ｓ、2H、

【式】） 7.36 （ｓ、5H、C₆H₅） 〔α〕²⁰ _D＝−2.6゜（ｃ＝2.22、ベンゼン） (5) (イ) ベンジル＝（3R）−３−アミノ−４−メ
トキシカルボニルブタノエート22.5ｇとベン
ズアルデヒド10ｇをベンゼン200ml中に加え、
得られた溶液にモレキユラーシーブス4A22
ｇを加えて室温下に２時間撹拌する。モレキ
ユラーシーブスを濾去し、濾液の溶媒を減圧
下に留去する。得られた残留物をメタノール
20mlに溶解させ、５％パラジウム炭素７ｇを
加え、室温下に水素存在下接触還元する。不
溶物を濾去したのち、溶媒を減圧下に留去す
る。得られた残留物を酢酸エチルで処理すれ
ば、無定形固体の（3S）−３−ベンジルアミ
ノ−４−メトキシカルボニルブタン酸17.8ｇ
（収率79％）を得る。これをメタノールジエ
チルエーテルより再結晶すれば、融点114゜〜
115.5℃を示すプリズム晶を得る。 IR（KBr）cm^-1；1740、1580 NMR（CDCl₃）δ；2.35〜3.05（Ｍ、4H、CH₂
×２） 3.40〜3.95（ｍ、1H、CH） 3.72 （ｓ、3H、OCH₃） 4.11 （bs、2H、

【式】） 7.45 （ｓ、5H、C₆H₅） 元素分析値（C₁₃H₁₇N₁O₄） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 62.14 6.82 5.57 実測値（％） 61.85 6.85 5.62 〔α〕²⁰ _D＝−16.1゜（ｃ＝0.982、メタノール） (ロ) ベンジル＝（3R）−３−アミノ−４−メトキ
シカルボニルブタノエート1.7ｇおよびベン
ズアルデヒド0.72ｇをベンゼン17mlに溶解さ
せモレキユラーシーブス4A3ｇを加え、室温
で４時間撹拌した後、40℃前後まで加温し、
モレキユラーシーブスを濾去後、溶媒を減圧
下に留去すれば、黄色油状のベンジル＝
（3R）−３−ベンジリデンアミノ−４−メト
キシカルボニルブタノエートを得る。 IR（ニート）cm^-1、νC＝Ｏ 1725 νC＝Ｎ 1640 次いで、これをエタノール20mlに溶解させ、氷
冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.75ｇを、添加
し、２時間撹拌後、氷浴中で溶媒を減圧下に留去
する。得られた残留物にジエチルエーテル30mlお
よび飽和食塩水10mlを加え、十分振盪した後、有
機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−200；
溶出液；ベンゼン）にて精製すれば、ベンジル＝
（3R）−３−ベンジルアミノ−４−メトキシカル
ボニルブタノエート0.93ｇ（収率40％）を得る。 IR（ニート）cm^-1：νC＝Ｏ 1720 NMR（CDCl₃）δ； 2.47〜2.77（ｍ、4H、CH₂×２） 3.25〜3.72（ｍ、1H、CH） 3.64 （ｓ、3H、OCH₃） 3.77 （bs、2H、

【式】） 5.15 （ｓ、2H、

【式】） 7.36 （ｓ、10H、C₆H₅×２） 更に、これを無水メタノール50mlに溶解させ、
これに５％パラジウム−炭素0.19ｇを添加した
後、撹拌しながら室温下にて30分間水素を吸収さ
せ、パラジウム−炭素を濾別する。これをメタノ
ール25mlで洗浄する。濾液と洗浄液を合わせて、
減圧下に、溶媒を留去すれば、油状物0.64ｇを得
る。これを酢酸エチルで処理すれば、（3S）−３
−ベンジルアミノ−４−メトキシカルボニルブタ
ン酸0.4ｇ（収率58％）を得る。 (6) （3S）−３−ベンジルアミノ−４−メトキシ
カルボニルブタン酸3.2ｇを氷冷下塩化チオニ
ル15ml中に加える。室温下1.5時間撹拌後、過
剰の塩化チオニルを減圧下に留去する。得られ
た残留物に無水ベンゼンを加え、減圧留去する
ことを３回繰り返す。得られた残留物を無水ベ
ンゼン200mlに溶解させ、これをトリエチルア
ミン3.6mlを含む無水ベンゼン750ml中へ５時間
を要して滴下する。さらに３時間撹拌後、
0.5N塩酸100mlで２回、水100ml、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液80ml、飽和食塩水80mlで順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下に留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−200；
溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝５：１）にて
精製すれば、結晶の（4S）−１−ベンジル−４
−メトキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ン1.96ｇ（収率66％）を得る。これを、ジエチ
ルエーテル−２−ヘキサンより再結晶すれば、
融点43.5゜〜44.5℃を示す無色プリズム晶を得
る。 IR（CHCl₃）cm^-1；νC＝Ｏ 1730〜1755 NMR（CDCl₃）δ；2.45〜2.87（ｍ、3H、C₃
−Hβ、 CH₂ COOCH₃） 3.16 （dd、1H、Ｊ＝５、15、 C₃−Hα） 3.59 （ｓ、3H、OCH₃） 3.98 （ｍ、1H、C₄−Ｈ） 4.35 （ABq、2H、

【式】） 7.25 （ｓ、5H、C₆H₅） 元素分析値（C₁₃H₁₅N₁O₃） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 66.94 6.48 6.00 実測値（％） 66.74 6.51 5.99 〔α〕²⁰ _D＝＋23.8゜（ｃ＝1.01、ベンゼン） (7) （4S）−１−ベンジル−４−メトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン1.6ｇをメタノ
ール16mlに溶解させ、氷冷下1N水酸化ナトリ
ウム水溶液7.3mlを加え、１時間反応させた後、
メタノールを減圧下に留去する。得られた水溶
液を少量の酢酸エチルで洗浄し、1N塩酸7.6ml
を加えて酸性とし、酢酸エチル20mlで抽出し、
酢酸エチル層を分取する。分取した酢酸エチル
層を飽和食塩水５mlで洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残
留物にジエチルエーテルを加えて濾取すれば、
淡黄色の（4S）−１−ベンジル−４−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノン1.3ｇ（収率86％）
を得る。これをベンゼンより再結晶すれば、融
点109〜11℃を示す無色プリズム晶を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1730、1690 νC＝Ｏ 1745、1720（シヨルダー） NMR（CDCl₃）δ； 2.50〜2.75（ｍ、2H、−CH₂ CO₂H） 2.80〜3.45（ｍ、2H、Ｃ−３−Hα、Hβ） 3.97 （ｍ、1H、C₄−Ｈ） 4.47 （ABq、2H、

【式】） 7.39 （ｓ、5H、C₆H₅） 元素分析値（C₁₂H₁₃N₁O₃） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.74 5.98 6.38 実測値（％） 65.74 6.02 6.24 〔α〕²⁰ _D＝＋12.2゜（ｃ＝0.866、エタノール） (8) 液体アンモニア150ml中に金属ナトリウム
0.15ｇを小片にして分割添加し、20分間撹拌す
る。液体アンモニア還流温度で、（4S）−１−
ベンジル−４−カルボキシメチル−２−アゼチ
ジノン0.31ｇを５分間で分割添加し、さらに、
５分間反応させた後、減圧下にアンモニアを留
去する。得られた灰白色固体に−20℃に冷却し
た1N塩酸7.8mlを含有するエタノール30mlを加
え、徐々に昇温させながら溶解させる。これに
ジフエニルジアゾメタン３ｇを加え、室温下に
60分間反応させる。反応終了後、エタノールを
減圧下に留去した後、残留物に酢酸エチル30ml
を加え有機層を分取する。分取した有機層を水
10ml、飽和食塩水５mlで順次洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去す
る。 得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲルＣ−200；溶出液；ベンゼン：酢酸
エチル＝10：１）で精製すれば、淡黄色結晶の
（4S）−４−ジフエニルメトキシカルボニルメ
チル−２−アゼチジノン0.35ｇ（収率85％）を
得る。これをジエチルエーテルより再結晶すれ
ば、融点65.5〜66.5℃を示す無色針状晶を得
る。 IR（CHCl₃）cm^-1；νC＝Ｏ 1760、1735）シ
ヨルダー） νNH 3310 NMR（CDCl₃）δ； 2.41〜3.37（ｍ、4H、CH₂×２） 3.89 （ｍ、1H、CH） 6.40 （ｍ、1H、NH） 6.96 （ｓ、1H、

【式】） 7.40 （ｓ、10H、C₆H₅×２） 元素分析値（C₁₈H₁₇N₁O₃） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 73.20 5.80 4.74 実測値（％） 73.04 5.81 4.87 〔α〕²⁰ _D＝＋46.6゜（ｃ＝0.956、ベンゼン） (9) (イ) （4S）−４−ジフエニルメトキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン0.3ｇをエタ
ノール10mlに溶解させ、５％パラジウム炭素
0.09ｇを加え水素気流中1.5時間振とうさせ
る。触媒を濾去後、溶媒を減圧下に留去し、
得られた残留物をジエチルエーテル処理すれ
ば、白色粉末状の（4S）−４−カルボキシメ
チル−２−アゼチジノン0.115ｇ（収率88％）
を得る。これをテトラヒドロフランより再結
晶すれば、融点169〜171℃（分解）を示す無
色プリズム晶を得る。 IR（KBr）cm^-1；νNH 3250 νC＝Ｏ 1690〜1740 NMR（D₂O）δ；2.52〜２・92（ｍ、3H、CH₂
×１、C₃−Hβ） 3.16 （dd、1H、C₃Hα） 3.95 （ｍ、1H、C₄−CH） 元素分析値（C₅H₇N₁O₃） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 46.51 5.46 10.85 実測値（％） 46.77 5.49 10.86 〔α〕²⁰ _D＝＋12.3゜（ｃ＝0.504、エタノール） 又、エタノールの代わりにテトラヒドロフフラ
ンを使用し、50〜90℃で３時間上記したような水
素添加して、処理すれば、（4S）−４−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノンを得る。 (ロ) （4S）−４−ジフエニルメトキシカルボニ
ルメチル−２−アゼチジノン0.052ｇに氷冷
下、アニソール0.5mlおよびトリフルオロ酢
酸0.5mlを加え、20分間撹拌した後、溶媒を
減圧下に留去する。次いで、トルエン５mlを
加え、これを減圧留去する操作を２回行ない
ジエチルエーテル−酢酸エチル（２：１）３
mlを加えて撹拌後、濾取すれば、（4S）−４
−カルボキシメチル−２−アゼチジノン
0.014ｇ（収率60％）を得る。 (10) （4S）−４−カルボキシメチル−２−アゼチ
ジノン0.065ｇをアルゴン雰囲気下無水テトラ
ヒドロフラン５mlに溶解せ、トリエチルアミン
の無水テトラヒドロフラン溶液（トリエチルア
ミン0.375mlを５ml中に含む）１mlを加え、−20
℃でイソブチルクロロホルメートの無水テトラ
ヒドロフラン溶液（イソブチルクロロホルメー
ト0.375mlを５ml中に含む）１mlを加え、同温
度で１時間撹拌する。 他方、アルゴン雰囲気下２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジン0.25mlを無水テトラヒドロフ
ラン２mlに溶解させ、これに氷冷下ｎ−ブチルリ
チウムのｎ−ヘキサン溶液（ｎ−ブチルリチウム
1.5mmolを含む）１mlを加え同温度で30分撹拌し
た後−78℃に冷却し、酢酸ベンジル0.21mlを加え
て15分間撹拌する。 このようにして調製した溶液中に、先に調製し
た溶液を、−78℃で、アルゴン雰囲気下導入する。
さらに20分間撹拌したのちこれに、飽和塩化アン
モニウム水溶液４mlを加え、次いで酢酸エチル20
mlを加えた後、有機層を分取する。分取した有機
層を、希塩酸５ml、水３ml、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液３ml、飽和食塩水３mlの順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に
留去すれば、油状物0.24ｇを得る。この油状物を
分取薄層クロマトグラフイー（展開液；クロロホ
ルム：アセトン＝３：１）にて精製すれば、無色
油状の（4R）−４−（３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン
0.023ｇ（収率18％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；νNH 3250〜3360 νC＝Ｏ 1700〜1770 NMR（CDCl₃）δ：2.32〜3.34（ｍ、4H、C₃−
Hα、Hβ、 −CH₂ COCH₂−） 3.48 （ｓ、2H、

【式】） 3.91 （ｍ、1H、C₄−Ｈ） 5.15 （ｓ、2H、

【式】 6.30 （ｍ、1H、NH） 7.33 （ｓ、5H、C₆H₅） 〔α〕²⁰ _D＝＋43.2゜（ｃ＝0.370、ベンゼン） 実施例 ２ (1) Ｌ−アスパラギン酸26.6ｇを水200mlに懸濁
させ、10〜15℃に保ちながら4N水酸化ナトリ
ウム水溶液を30分間で滴下し、Ｌ−アスパラギ
ン酸を溶解させる。次いで、ベンジルオキシカ
ルボニルクロリド34.3mlと4N−水酸化ナトリ
ウム水溶液50mlを、５〜７℃に保ちながら80分
間で同時滴下する。滴下終了後徐々に室温まで
昇温させながら1.5時間撹拌下反応させる。反
応終了後、未反応のベンジルオキシカルボニル
クロリドをジエチルエーテル100mlで抽出して
除き、得られた水溶液に氷冷下濃塩酸33mlを滴
下する。この際析出する油状物を酢酸エチル
150mlで抽出し、分取する。分取した有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られる
油状物をジエチルエーテール石油エーテル
（１：２）で結晶化させ濾取すれば、融点109.5
〜111℃のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸34.4ｇ（収率64.4％）が得ら
れる。 (2) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸26.7ｇ、ベンジルアルコール120mlと
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物1.5ｇをト
ルエン150mlに溶解させ１時間共沸脱水させる。
そして、トルエンを減圧蒸留して除去し、過剰
のベンジルアルコールを87〜89℃／６mmHgに
て留去する。得られた残留物に石油エーテルを
加えて洗浄し、デカントする。油層を酢酸エチ
ル200mlに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、飽和食塩水50mlで洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。 次いで石油エーテルで結晶化させ、結晶を濾
取すれば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸−α，β−ジ−ベンジルエス
テル38.1ｇを得る。 融点 65〜65.5℃（ジエチルエーテル−石油
エーテルから再結晶） 〔α〕²⁵ _D＝−1.84゜（ｃ＝10.24、酢酸） (3) Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸−α，β−ジ−ベンジルエステル22.4
ｇをアセトン500ml、水125mlに溶解させ水酸化
リチウム・１水和物2.4ｇを50mlの水に溶解さ
せた溶液を室温下で３時間を要して、滴下す
る。滴下終了後アセトンを留去し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し水層に氷冷下、濃塩酸4.5mlを
加え、撹拌すると結晶が析出する。析出した結
晶を濾取し水、石油エーテルで洗浄して、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステル12.3ｇ（収率69％）
を得る。 融点 108〜109℃（ベンゼンより再結晶） 〔α〕²⁶ _D＝＋11.9゜（ｃ＝1.49、酢酸） (4) 窒素雰囲気下Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル
1.43ｇをベンゼン15ml中に加え、ついでテトラ
メチルエチレンジアミン0.30mlを加えて溶解さ
せる。これに、ベンゼン２mlで希釈したイソブ
チルクロロホルメート0.58mlを内温５〜７℃で
２分間で滴下した。５〜７℃で20分間撹拌した
のち、析出したテトラメチルエチレンジアミン
の塩酸塩をアルゴン雰囲気下にて濾過する。濾
液をジアゾメタンのジエチルエーテル溶液（あ
らかじめニトロソメチル尿素2.7ｇを使用して
調製した）30mlに５℃以下で滴下する。次いで
1.5時間撹拌したのち徐々に室温まで昇温させ、
過剰のジアゾメタンを除いたのち、溶媒を減圧
下に留去すれば、淡黄色油状の粗ベンジル＝
（3S）−５−ジアゾ−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−オキソペンタノエート1.76
ｇを得る。 IR（ニート）cm^-1；νN₂ 2120 νC＝Ｏ 1690〜1740 (5) 窒素雰囲気下、粗ベンジル＝（3S）−５−ジ
アゾ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
４−オキソペンタノエート1.76ｇをメタノール
６mlに溶解させる。次いでこの溶液に室温にて
安息香酸銀0.5ｇを含むトリエチルアミン溶液
0.15mlを加える〔この時発泡と発熱（40℃まで
上昇）があり、析出する銀が暗褐色となる。〕
反応終了後カーボン0.2ｇを加えて10分間還流
させ、脱色および過剰の安息香酸銀を失活させ
る。セライト濾過し、得られた濾液の溶媒を減
圧下に留去する。残留物を酢酸エチル15mlに溶
解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ml、
飽和食塩水３mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去す。得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−
200；溶出液；ベンゼン：酢酸エチル＝30：１）
で精製すれば、ベンジル＝（3S）−３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシカル
ボニルブタノエート0.905ｇ（収率58.7％）を
得る。 融点48〜49℃（ジエチルエーテル−ｎ−ヘキ
サンから再結晶） 元素分析値（C₂₁H₂₃N₁O₆） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 65.44 6.02 3.63 実測値（％） 65.25 5.98 3.75 〔α〕²⁰ _D＝＋0.52゜（ｃ＝3.16、ベンゼン） (6) ベンジル＝（3S）−３−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−４−メトキシカルボニルブタノ
エート1.33ｇをメタノール67mlに溶解させ、５
％パラジウム炭素0.4ｇを添加後、室温下、撹
拌しながら、1.5時間水素を吸収させ、パラジ
ウム炭素を濾別する。これをメタノール10mlで
洗浄する。濾液と洗浄液を合わせ、溶媒を減圧
下に留去し、得られた残留物をクロロホルム洗
浄液、結晶を濾取すれば、（3S）−３−アミノ
−４−メトキシカルボニルブタン酸0.467ｇ
（収率84.1％）を得る。 融点186〜187℃（分解）（メタノールから再
結晶） 元素分析値（C₆H₁₁N₁O₄） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 44.72 6.88 8.69 実測値（％） 44.74 6.89 8.42 〔α〕²⁰ _D＝−13.3゜（ｃ＝1.77、メタノール：水
＝２：１） (7) ベンジル＝（3S）−３−アミノ−４−メトキ
シカルボニルブタン酸0.320ｇを氷冷下塩化チ
オニル3.2ml中に加え、室温にて1.5時間撹拌
後、塩化チオニルを減圧下に留去する。残留物
に無水ベンゼン５mlを加え減圧留去する操作を
２回繰り返す。 得られた残留物をジオキサン50mlに溶解さ
せ、別に調製されたトリエチルアミン0.55mlを
含有するジオキサン溶液50ml中へ、４時間を要
して滴下する。この反応液を一夜放置した後、
不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下に留去す
る。 得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲルＣ＝200；溶出液；クロロホルム：
アセトン＝５：１）にて、原点部分を除去した
後、分取薄層クロマトグラフイー（展開液；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝１：３で３回展開させ、
目的とするスポツトをかき取り、酢酸エチル30
mlで溶出させた後、溶出液から溶媒を減圧下に
留去する）にて精製し、（4S）−４−メトキシ
カルボニルメチル−２−アゼチジノン0.010ｇ
を得る。 IR（CHCl₃）cm^-1；νNH 3420 νC＝Ｏ 1760、1735 NMR（CDCl₃）δ； 2.31〜2.90（ｍ、3H、C₃−Hβ、−CH₂
CO₂CH₃） 3.21 （ddd、1H、C₃−Hα） 3.76 （ｓ、3H、OCH₃） 4.03 （ｍ、1H、C₄−Ｈ） 6.63 （ｍ、1H、NH） 〔α〕²⁰ _D＝＋63゜（Ｃ＝0.23、ベンゼン） このようにして得られた（4S）−４−メトキ
シカルボニルメチル−２−アゼチジノンを常法
により加水分解すれば、（4S）−４−カルボキ
シメチル−２−アゼチジノンを得る。これを実
施例１の(10)と同様に反応させて、（4R）−４−
（３−ベンジルオキシカルボニル−２−オキソ
−プロピル）−２−アゼチジノンを得る。 実施例 ３ （4S）−１−ベンジル−４−カルボキシメチル
−２−アゼチジノン0.11ｇをアルゴン雰囲気下、
無水テトラヒドロフラン５mlに溶解させ、これに
トリエチルアミンの無水テトラヒドロフラン溶液
（トリエチルアミン0.7mlを5.0ml中に含む）0.5ml
を加える。得られた溶液に−20〜−15℃でイソブ
チルクロロホルメートの無水テトラヒドロフラン
溶液（イソブチルクロロホルメート0.7mlを5.0ml
中に含む）0.5mlを加え、同温度で１時間撹拌す
る。 他方、アルゴン雰囲気下ジイソプロピルアミン
0.21mlを無水テトラヒドロフラン２mlに溶解さ
せ、これに−78〜−70℃でｎ−ブチルリチウムの
ｎ−ヘキサン溶液（ｎ−ブチルリチウム
1.50mmolを含む）0.83mlを加え、同温度で１時
間撹拌した後、−78℃にて酢酸エチル0.15mlを加
え30分間撹拌する。 このように調製して得た溶液中に、先に調製し
た溶液を、−78℃でアルゴン雰囲気下導入する。
さらに45分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム
水溶液1.5mlを加え、さらに酢酸エチル20mlを加
えて室温まで昇温させ、有機層を分取する。分取
した有機層を0.5N塩酸５ml、水３ml、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液５ml、飽和食塩水溶液３ml
で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去する。得られた油状物0.14ｇを分
取薄層クロマトグラフイー（展開液；ベンゼン：
酢酸エチル＝２：１）にて精製すれば、淡黄色油
状の（4R）−４−（３−エトキシカルボニル−２
−オキソ−プロピル）−１−ベンジル−２−アゼ
チジノン0.047ｇ（収率32％）を得る。 IR（CHCl₃）cm^-1；νC＝Ｏ 1743 1720（シヨルダー） NMR（CDCl₃）δ； 1.24 （ｔ、3H、−CH₂ CH₃ ） 2.35〜3.40（ｍ、4H、C₃−Hα、Hβ、−CH₂
COCH₂−） 3.20 （ｓ、2H、−COCH₂CO−） 3.95 （ｍ、1H、C₄−Ｈ） 4.14 （ｑ、2H、−CH₂ CH₃） 4.3 （bs、2H、

【式】） 7.27 （ｓ、5H、C₆H₅） 参考例 １ (1) （4R）−４−（３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−オキソプルピル）−２−アゼチジノン
0.83ｇおよびｐ−カルボキシベンゼンスルホニ
ルアジド0.076ｇを、アセトニトリル1.5mlに加
え、さらに、氷冷下トリエチルアミン0.13mlを
加え溶解させる。 次いで室温まで昇温させ、同温度にて１時間
撹拌後、不溶物を濾去し、濾液をジエチルエー
テル10mlで希釈した後、水２ml、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液２mlおよび飽和食塩水２mlで
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物をｎ
−ヘキサンで処理すれば、無定形固体0.079ｇ
（収率87％）を得る。これをジエチルエーテル
より再結晶すれば、融点99〜102℃を示す
（4R）−４−〔３−ベンジルオキシカルボニル）
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル〕−２−ア
ゼチジノンを得る。 IR（CH₂Cl₂）cm^-1；3405、2140、1765、 1715、1647 NMR（CDCl₃）δ； 2.50〜3.36（ｍ、3H、C₃−Hα、Hβ、

【式】） 3.38 （dd、1H、

【式】） 3.99 （ｍ、1H、C₄−Ｈ） 5.26 （ｓ、2H、

【式】） 6.06 （ｍ、1H、NH） 7.37 （ｓ、5H、C₆H₅） 〔α〕²⁰ _D＝＋68.8゜（ｃ＝0.276、ベンゼン） (2) （4R）−４−〔３−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−３−ジアゾ−２−オキソプロピル〕−２−
アゼチジノン0.059ｇを無水ベンゼン20mlに溶
解させ、酢酸第二ロジウム0.3mgを加え、80〜
85℃で45分間撹拌する。次いでこの溶液の液量
を半量まで減圧濃縮し、ジエチルエーテル15ml
を加え、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下
に留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル；Ｃ−200、溶出液；
ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）にて精製すれ
ば、淡黄色結晶状のベンジル＝（2R、5R）−
３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−２−カルボキシラート
0.044ｇ（収率83％）を得る。これを、ジエチ
ルエーテルより再結晶すれば、融点68〜69℃を
示す無色針状晶を得る。 IR（CH₂Cl₂）cm^-1；νC＝Ｏ 1772、1745 （CCl₄）cm^-1；νC＝Ｏ 1785、1775、1745 NMR（CDCl₃）δ； 2.36 （dd、1H、Ｊ＝8.0Hz、19.1Hz、
C₄−Ha） 2.74〜3.05（ｍ、2H、C₄−Hb、C₆−Hβ） 3.63 （dd、1H、Ｊ＝5.0Hz、16.0Hz、
C₆−Hα） 4.14 （ｍ、1H、C₅−Ｈ） 4.73 （ｓ、1H、C₂−Ｈ） 5.21 （ｓ、2H、

【式】） 7.36 （ｓ、5H、C₆H₅） 元素分析値（C₁₄H₁₃N₁O₄） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 64.86 5.05 5.40 実測値（％） 64.91 5.10 5.41 〔α〕²⁰ _D＝＋323゜（ｃ＝0.67、ベンゼン）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R²は水素原子またはアミノ保護基を
   示す。」 で表わされる（4S）−４−カルボキシメチル−２
   −アゼチジノン類のカルボキシル基における反応
   性誘導体に、一般式 CH₃COOR¹ 「式中、R¹はカルボキシル保護基を示す。」 で表わされる酢酸誘導体のアルカリ金属エノレー
   トを反応させることを特徴とする、一般式 「式中、R¹およびR²は前述の意味を示す。」 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
   −２−オキソ−プロピル）−２−アゼチジノン類
   の製造法。 ２ R²がアミノ保護基である特許請求の範囲第
   １項記載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ−
   ２−オキソ−プロピル）−２−アゼチジノン類の
   製造法。 ３ （4S）−４−カルボキシメチル−２−アゼチ
   ジノン類のカルボキシル基における反応性誘導体
   と酢酸誘導体のアルカリ金属エノレートの反応を
   塩基の存在下に行うことを特徴とする特許請求の
   範囲第１項または第２項記載の（4R）−４−（３
   −置換カルボキシ−２−オキソ−プロピル）−２
   −アゼチジノン類の製造法。 ４ （4S）−カルボキシメチル−２−アゼチジノ
   ン類のカルボキシル基における反応性誘導体が、
   （4S）−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノ
   ン類に塩基の存在下ハロ炭酸エステルを反応させ
   て得られた混合酸無水物である特許請求の範囲第
   １〜３項いずれか記載の（4R）−４−（３−置換
   カルボキシ−２−オキソ−プロピル）−２−アゼ
   チジノン類の製造法。