JPH02501923A - ビシクロ〔３．３．０〕オクタン‐３，７‐ジオン‐２‐カルボン酸エステルの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビシクロ（３，３，０）オクタン−３，７−シオンー２−カルボン酸エステルの 製法 本発明はビシクロ（３，３，０１オクタン−３，７−シオンー２−カルボン酸エ ステルおよびそれに属するモノケタールに関する。

ビシクロ（３，３，０）オクタン−６，７−シオンー２−カルボン酸エステルは 、従来非常に得にくいとされてきたカルバサイクリン−誘導体およびセスキテル ペンを製造するだめの重要な有用の中間体である。

のり、Ｌ−ビシクロ（３，３，０）オクタン−３，７−シオンー２．６−ジカル ボン酸ジエステルをＤＭＳＯ−メタノール中においてナトリウムエチラートで分 解する（　Ｕ、Ｗｅｉｓａ等、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４２３０８９（１９７ ７）参照〕と、ｐ、Ｌ−ピシクＯ（３，３−０）＃フタツー３．フーシオンー２ −カルボン酸エステルの痕跡量のみが生じる。

さて、式■のり、Ｌ−ビシクロ（３，３，０’ｌオクタンー３．７−シオンー２ ．６−ジカルボン酸エステルを水性媒体または水を含有する媒体中において酸の 存在下に部分鹸化し、かつ脱カルボキシル化した場合には、Ｄ、Ｌ−ビシクｏ− （３−３−０”ｌ、ｔ／夕ｙ−３゜７−シオンー２−カルボン酸エステルミニ収 率ｓｏ〜７０％で製造されることが意想外にも判明した。

すなわち、本発明の目的は、Ｄ、Ｌ−ジエステル亘を温和な酸条件下でり、Ｌ− 一シクロー（３，３，、Ｏ）オクタン−３，７−シオンー２−カルボン酸エステ ルへ選択的に分解することである。

式Ｉ はエチレン、トリメチレンまたは２，２−ジメチル−トリメチレンを表わす〕の り、Ｌ−ビシクロ［３，３，０〕オクタン−３，７−シオンー２−カルボン酸エ ステルを製造する方法は、 式■ 〔式中、Ｒは前記の意味を表わす〕のり、Ｌ−ビシクロ（３，３，０］］オクタ ンー３，７−シオンー２．６ジカルボン酸エステルを、水性媒体または水を含有 する媒体中で酸の存在下に部分鹸化しかつ脱カルボキシル化し、場合によっては 選択的にケタール化することによって特徴づけられる。

弐１の出発化合物は、ビシクロ（３，３，０１オクタン−３，７−シオンー２． ４．６．８−テトラカルボｙ　醗ｘ　ｙ、チルＩ　（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　 ４２．３０８９（１９７７）；Ｏｒｇ　５ｙｎｔｈ、　６４．２７〜３７　（１ ９８５’）参照〕をアルカリ処理することによシ、極めて容易に得られる。

式■のり、Ｌ−ジエステルから式Ｉのり、Ｌ−モノエステルへの酸分解は、有利 Ｋ　Ｅ２０中で０８０５〜１モル量の水溶性酸もしくは酸混合物（これらは塩化 メチレンにできるかぎシネ溶であるべきである）を用い、−値１〜６有利に６〜 ５、かつ温度２０〜１５０℃、有利に８０〜１００℃で実施される。続いて２℃ に冷却した場合には、未反応のり、Ｌ−ジエステルｌが晶出し、これは大部分が 分離されかつ回収される。この後塩化メチレンでろ液を抽出することによって粗 製物質が生じ、これから式１　（Ｒ−ｃ）１３、ｚ＝ｏ　）ノ純粋なり、Ｌ−モ ノメチルエステルが晶出する。

テトラカルボン酸エチルエステルＩ（Ｒ＝ＣｚＨ５）、融点１０７℃ならびにり 、Ｌ−ジカルボン酸エテルエステルｎ（Ｒ−Ｃ２Ｈ５）、融点１０２．７℃が結 晶性であるのに対し、Ｄ、Ｌ−ジケトンモノエチルエステルＩ　（Ｒ−Ｃ２１Ｈ ，）は油性であシ、従ってこの化合物はクロマトグラフィーによってのみ純粋に 得ることができ、それゆえ中間生成物としては結晶性のり、Ｌ−ジケトンモノメ チルエステル（Ｒ−ＣＨ３）に比較して僅かに重要でちる。

エステル基を離脱させるための水溶性酸として、クエン酸、乳酸、シュウ酸、酢 酸、ギ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、ＮａＨ２ＰＯ４、アミドスルホン酸 等、有利にクエン酸は使用することができる。溶剤として大量に添加される、ギ 酸および酢酸を使用する場合、これらは真空中での蒸発によって極めて容易に除 去することができる。

反応時間を短縮するためには、できる限シ５０〜９０℃の温度で作業するのが望 ましい。

β−ケトエステル系はり、Ｌ−ジエステル！中で弱酸である（固有の酸性度）の で、ｎは水中または有機溶剤との共沸混合物中でカルボン酸の添加なしでも、し かし減少した反応速度で１に変換することができる。

従って、ｌ　（Ｒ＝　ＣＨｓ　）をキシレン−Ｈ２Ｏ中で１２０〜１４０℃で１ ．５時間沸騰させることによって、１（Ｒ−ＣＥＩ３）約４１チは生じる。

ができる。

このモノケタールはカルバサイクリンを製出するための有利な出発物質であシ、 かつこれまでニコル−（Ｋ、Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕ　）等、ジャーナル・オブ・ デ・ケミカル・ソサイエティー・ケミカル・コミュニケイションズ（Ｊ、Ｃｈｅ ｍ、８ｃｃ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ　）　４３３　（１９７９）に従い、ビ シクロ−［３，３，０）オクタン−３，７−ジオンのモノケタールをカルボエト キシル化することによシ製造されてきた。

例　１　： Ｄ、Ｌ−ビシクロ（３，３，０）−オクタン−３，７−シオンー２．６−ジカル ボン酸ジメチルエステル■（Ｒ＝ＣＥｓ　）からのＤ　、Ｌ−ビシ１０（３−３ ，０）＃クメン−３，フーシオンー２−カルボン酸メチルエステルＩ（Ｒ纏ＣＨ ，）の製出。

ａ）クエン酸を用いて ／エン１！−水和物１０５ＩＩ（０，５−ｒ＝ル）を蒸留Ｅ２０１．３ノ中に溶 かしかつ油浴中で８５へ一９０℃（内部温度）に加熱する。微粉状のジメチルエ ステル（１２７，９−０，５モル）を一度に添加し、かつ生じた懸濁液を勢いよ く攪拌し、この際６０分以内に澄明溶液が形成される。フラスコ中の内部温度８ ５〜９０℃でさらに９０分後、氷水を用いてできるだけ迅速にフラスコ中の内部 温度を２℃に冷却し、この際未反応のジエステル■は、無色の物質として晶出す る。２℃で約３０分後、ろ過しかつ氷水５００−で後洗浄する。真空乾燥箱内で ４０〜５０℃で乾燥後、純粋なジエステル■の使用された量に対し３３．６９　 （融点１０６℃）−２６，３チが回収される。

この反応を大量の１を用いて、従って大容量のクエン酸水溶液中で実施し、かつ この溶液が技術的理由から相対的に緩徐にのみ２℃に冷却可能である場合には、 反応時間を８５〜９０℃で１２０分から６０〜９０分に短縮しなければならない 。それというのも、エステルの離脱は緩徐な冷却の際になおさらに進行するから である。

氷冷却したろ液をＣＨ２Ｃｊ２３　Ｘ　３００−で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４ ）させかつ蒸発濃縮する。残分（６８ｉ）ｔｔ沸騰するメチル−１−ブチルエー テル２５〇−中に溶かし、かつ緩徐に２４℃に冷却し、この際実際に純粋のジク トンーモノメチルエステルＩ（融点６７℃）２８ｇが晶出する。（ＤＣはなおジ エステルの痕跡量だけを示す。）溶剤の蒸発後、残分を氷冷却した２ＮＮａＯＨ １５０ｍ上に溶かし、この際この溶液は強アルカリ性（ｐ）ｌ−１３）にならな ければならない。

ｃａ、ｃｚ２３　ｘ　２５０−で抽出しかつ抽出物を乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）させ た後、蒸発させるとジケトン■約１０．４９（１５％）が得られる（使用したジ エステル鳳に対し）。

アルカリ性溶液を飽和クエン酸水溶液で酸性化してｐＨ３ＫＬ、カッＣＨ，（ｊ ２３　ｘ　３００　ｍで抽出する。乾得られる。残分をＣＨｚＣｌｘ　（５０ｍ 　）中に溶かし、鉄不含のシリカゾル（０，０６３〜０．２Ｂ）の短いカラムを 通してろ過し、かつＣＨ，Ｃ７，全部で１０００−で後洗浄する。ろ液を蒸発さ せると残分２６．５ＪＦが生じ・これからメチル−ｔ−ブチルエーテル１５０ｄ からの結晶化後にジケトン−モノエステル１１６．５９が得られる。母液を蒸発 後にトルエン３０ｍ中に溶かし、かつ鉄不含シリカゲル（０，０６３〜０．２肩 ）１００ｇでクロマトグラフィーにかける。

７ラクシヨン　１＋２　それぞれトルエン　２５０−当シフラクシヨン　３　ト ルエン／酢酸　９５：５　２５０−、ジエステルｌ　２．４１１ フラクション　４〜８　それぞれトルエン／酢酸　９５：５２５０ｄ当シ ジクトンーモジエステル１　５．９ｇ フラクション　９〜１２　それぞれトルエン／酢酸　９５：５２５０１１１ｔ当 シ ジケトンＷ１．４９ メチル−１−ブチルエーテル２０−から７ラクシヨン４〜８を結晶化させると、 ジケトン−モノエステル１５．１ｇが生じる。

ジケトン−モノエステルＩの全収量：４９．６．ｆｉ＋−使用したジエステルＩ に対し５０％、反応したジエステル１に対し７０．５チ。

ｂ）イ酸を用いて 微粉状ジメチルエステル！　２．５４ｇ（０，０１モル）を、９８〜１００チの ヤ酸３−およびＨ２Ｑ７ｊの混合物中で内部温度７６℃で４．５時間攪拌し、こ の際■は溶解する。約４時間の加熱後、２２°ＯＫ冷却し、最終的に２℃に６０ 分間冷却し、かつ晶出したジエステルｎ　（０，４６ｇ−１６，９％％融点１０ ８℃）をろ別する。

ろ液を真空中４０℃で２回、それぞれＨ２Ｏ５−と−緒にして蒸発させかつ残分 なメチル−１−ブチルエーテル６ｄから結晶化させ、この場合２回に分けてＩ約 ０−６４　Ｊｉ’　、融点６６°Ｃ（使用したＩＫ対し３２チ、反応したｌに対 し６９．６チ）が得られる。母液はＤＣ−分析によシさらに別のモノエステルを 含有する。

Ｃ）酢酸を用いて 微粉状ジメチルエステルｌ　２．５４．９（０，０１そル）を酢［３ｄおよびＨ ｚ０７ｍの混合物中で４．５時間加熱した。−晩中２２℃に冷却しかつ１時間２ ℃に冷却した後１　０．６８ｇ（２６，７７チ）、融点１０８℃をろ別し、それ ぞれＨ２Ｏ５１１１７の添加後２回蒸発させた。

無色の残分（１，３ｇ）は、メチル−１−ブチルエーテル４ｄからの結晶化の際 にＩＯ，５８，！ｉ’、融点６６．４℃（使用し九ＩＫ対し２６．９　％　、反 応したＩＩＫ対し４０チ）が生じた。

ｄ）キシレン−Ｈ２Ｏ中 微粉状ジエステルＩｆ　（Ｒ−ＣＨ３）　２−５４　ｇ（０−０１モル）をキシ レン３Ｑｄおよび水１０ゴ中で油浴温度１６０℃で１．５時間還流下に加熱し、 この場合フラスコ内の温度は１２０℃から１４０℃へ徐々に上昇した。

真空中３５℃でキシレンを留去した後、残分（２，７ｇ）をトルエン６００ゴに 溶かしかつ鉄不含シリカｒｋ８０ｇを充填したカラムでクロマトグラフィーにか けた。トルエン５００１を予め展開させた後、トルエン−酢酸−混合物（９８： ２）３００ｄで結晶性のジケトン−ジメチルエステルｌ　（Ｒ−ＣＨ，）　０． ２８　Ｃ１（１１１を溶離した。さらにトルエン−酢酸エステル−混合物（９５ ：５）３００ｄで溶離させると、結晶性のジケトンモノメチルエステルＩ（Ｒ− ＣＨｓ）０．８０９　（４０，８％）が得られた０酢酸エステル−トルエン６０ ０ゴで溶離させると最終的にジケトンバ０．６　ｇ（４３チ）が生じた。

ａ）　Ｈ２Ｏ中 ８５〜９０℃でＨ２Ｏ中の純粋なジエステル１（Ｒ−ＣＨ３）の反応は１ａ）と 同様に進行するが、モノエステル１（Ｒ−ＣＨ３）の同じ収量を導くためには約 ５〜６時間を必要とする。

例　２　ニ ジシクロ（３，３，０）オクタン−６，７−ジオン−２−カルボン酸メチルエス テル■のネオペンチルケタール（Ｒ−Ｃ）（、、Ｚ　−−０−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ ３）２−ＣＨ２−０−）の製出。

Ｄ、Ｌ−ビシクロ（３，３，０）オクタン−３，７−ジオノカルボン酸メチルエ ステル１．ＯＪｉ’　（５，０１ｍモル）を、ネオペンチルグリコール（ＭＥＲ ＣＫ社）７８３ｍ９（７，５２ｍモル）およびり、Ｌ−１，ようのうスルホン酸 （Ｆｌｕｋａ　）　５　ａＩ＃９（０，２５ｍモル）および無水Ｍｇ５ｏａ　（ ＭＥＲＣＫ社）１．０ｇと共にＣＨ２Ｃ！２８１Ｌｔ中で２２〜２４℃で４時間 攪拌し、この後ヘキサン−ジエチルエーテル（４−６）系中のＤＣ−試料は、出 発物質の痕跡量の他、優勢な主要生成物として所望のり。

Ｌ−モノケタールの形成、ならびに少量のジケタールを示す０飽和ＮａＨＣＯ３ −溶液で後処理した後、合した〇Ｈ２Ｃ／、−溶液を乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）させ かつ蒸発させた。

残分（１，４Ｂ）ヘキサン−エーテル（８：２）で鉄不含シリカゲル１０＆のカ ラムを通しろ過する。蒸発後、ろ液（１，２１＆　）を熱いヘキサン約４−から 結晶化する。２４℃で一晩中放置した後、純粋なり、Ｌ−モノケタール１．０８ ｇ（７５％）、融点６８〜７０℃が得られる。ろ液の蒸発後、残分（０，０８０ ｇ’）中でゾケタールが明らかに濃縮された。

参考例 り、Ｌ−ビシクロ（３，３，０）オクタン−３，７−シオノー２．６−ジカルボ ン酸ジメチルエステルｌの製出。

メタノール１．５１中のＮａＯＨ８０ｇ　（２モル）の水冷却した溶液に、アセ トンジカルボン酸メチルエステル３４８．３．９　（２モル）を冷却しながら３ ０分以内に滴加し、この際黄色の沈澱物が析出する。続いてメタノール溶液を攪 拌しながら沸騰するまで加熱し、この際沈澱物は溶解する。熱い溶液にＨ２Ｏ中 のグリオキサール４０チ溶液１６４．２ｇ（１，１３モル）を１時間で滴加し、 この際反応混合物は沸騰したままにある。続いて室温に冷却し、かつ最終的には ４℃に冷却する。

４℃で１時間後、ろ過し、かつろ液が無色になるまで塩をメタノール全部で６０ ０ｄで洗浄する。テトラエステルＩの黄色の二ナトリウム塩をＨ２Ｏ２Ｊ中に懸 濁させ、かツａ２０５０　（）＋ｊ中のＮａＯＨ１２０Ｊｉ’　（３モル）溶液 を添加する。２２℃で約１８時間の後、澄明溶液を滴下法でクエン酸−水和物１ ９５１１でＣ０２発生をさせながら約−−８，５にまで散性化し、この際ジエス テルｌは結晶化を開始する。冷却しかつ３℃で１時間放置した後、ジエステルＩ をろ別し、Ｈ２Ｏ５００１１−ｌで洗浄し、かつ真空中４０℃で乾燥させる。収 量１５４ｇ（アセトンジカルボン酸ジメチルエステルに対し６０．４チ）。

国際調査報告

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），〔式中、Ｒはメチルまたはエチルを 表わし、かつＺは酸素またはケタール基▲数式、化学式、表等があります▼であ り、但し、Ｘはエチレン、トリメチレンまたは２，２−ジメチル−トリメチレン を表わす〕のＤ，Ｌ−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−５，７−ジオン−２− カルボン酸エステルを製造する方法において、 式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），〔式中、Ｒは前記の意味を表わす 〕のＤ，Ｌ−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２，６−ジカ ルボン酸エステルを、水性媒体または水を含有する媒体中で酸の存在下に部分鹸 化しかつ脱力ルボキシル化し、かつ選択的にケタール化することを特徴とする、 式ＩのＤ，Ｌ−ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３，７−ジオン−２−カルボ ン酸エステルの製法。
2. ２．酸として水溶性の揮発性酸または塩化メチレンに不溶の水溶性で非揮発性の 酸を使用する請求項１記載の方法。
3. ３．揮発性酸としてギ酸または酢酸を使用する請求項２記載の方法。
4. ４．非揮発性酸としてクエン酸またはグルタミン酸を使用する請求項２記載の方 法。