JPH02501982A - 医薬製剤の経皮的投与のためのポリマー性拡散マトリックスの組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬製剤の経皮的投与のためのポリ マー性拡散マトリックスの組成物 発明の分野 本発明は、活性成分の制御可能な供給によるポリマー性医薬形、より詳しくは医 薬製剤の経皮的投与のためのポリマー性拡散マトリックスの組成物に関する。

従来の技術 予定されたスケジュールに従って患者に非損傷性皮膚を通して直接、医薬物質の 連続した供給のために新しい種類の医薬形を示す経皮的治療システムが現在広く 開発されており、そしてそれらは現在、市場で入手できるようになった。

経皮的治療システムの開発に従事される研究者の努力が、そのようなシステム中 への広範囲の種類の薬剤の導入のための発見に集中され、従って医薬化合物の高 速度の開放を示すポリマー性拡散マトリックスを付与することが必要である。

異なった極性を有する媒体の接触面でヒト成体の皮膚を通してインビトロで発明 者により行なわれるヒドララジンの経皮的透過の運動学の研究は、ポリマー性マ トリックスを刺激する媒体からの医薬物質の経皮的開放速度が、マトリックスと ヒト血漿を刺激する受容溶液との間での医薬物質の分布率により、及びマトリッ クスにおける医薬物質の溶解性のレベルによりｔｌ！節されることを示した。多 くの医薬に関しては、マトリックス中の活性成分の溶解性はひじょうに重要なも のである：マトリックスにおける医薬物質の高い溶解性により、−ａ的にフィフ クの法則及び理論的な提案と十分に一致して存在する、医薬物質の経皮的開放速 度を高めることが可能である。ひじょうに多くの医薬は、親油性媒体よりも親水 性媒体において高い溶解性を有するイオノゲン性有機物質である事実により、親 水性ポリマーに基づくポリマー性拡散マトリックスは疎水性ポリマーに基づくマ トリックスよりもより一層多様性である。事実、親水性ポリマーマトリックスは 、イオノゲン性、親水性且つ親油性性質の医薬製剤の高速度の経皮的供給を得る ことを可能にし、ところが疎水性ポリマー、たとえばポリイソブチレンゴムに基 づくマトリックスは一般的に、５〜１０ｇ／ａｉ・時を越える高速度の医薬の経 皮的供給を可能にしない。

疎水性マトリックスの速度を越える速度で広範囲の種類の医薬の経皮的投与のた めに適切な万能な親水性ポリマー拡散マトリックスは当業界において知られてお り、ここで前記マトリックスは、１００．０００〜１５０．０００の分子量を有 するポリビニルアルコール２〜１５質量％、グリセロール２〜６０’１１％、水 和基を有する水溶性ポリマー、たとえば２０．０００〜６０．０００の分子量を 有するポリビニルピロリドン２〜１０質量％、活性医薬成分及び水（３６〜７２ 質量％）を含む（ｕｐ、　Ａ、　４４６６９５３）　。

このマトリックス組成物は次の欠点を有するニー医薬物質の不十分な開放速度； 一時間の平方根に比例してマトリックスからの医薬物質の遅められた開放速度（ これはＴ、Ｈｉｇｕｃｈｉにより提案された式により説明されるが、ところが時 間に無関係な速度で医薬物質を開放することがより好ましい）； 一時間の平方根に基づく医薬物質の開放速度の依存性（特効性）及び高濃度の医 薬のマトリックス組成物への導入の不可能性の結果であるマトリックス効果の不 十分な持続期間（約１日）； −マトリックス組成物に導入される医薬化合物のたった１０％が患者に供給され るので、医薬物質の低利用率ニーマトリックスにおける付着性質の欠乏（従って 皮膚との拡散マトリックスの接触の部分は一定でなく、そして患者の血液中に医 薬物質濃度の高い変動が生じる）。さらに、皮膚へのマトリックスの固定化は、 特別な手段、包帯、輪帯及び同様のものを必要とする。

発明の開示 本発明は、特定の割合で取られるポリマーの選択によって、種々の医薬物質の生 物への高く且つ一定の開放速度、効果の長い持続期間でのそれらの利用の高い効 力を確保し、そして皮膚への高められた付着性を有するような、医薬物質の経皮 的投与のためのポリマー性拡散マトリックスの組成物の調製に向けられる。

この目的は、結合剤（ポリビニルピロリドン）、可塑剤及び医薬製剤を含んで成 る、医薬物質の経皮的投与のためのポリマー性拡散マトリックスの組成物により 達成され、ここで本発明によれば、結合剤としてｓｏｏ、　ｏｏｏ〜１，５００ ．０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、可塑剤として３００〜６００ ０分子量を有するポリエチレングリコールが使用され、この際、上記成分の割合 は次の通りである（質量部）：ポリビニルピロリドン　１００ ポリエチレングリコール　３３〜１００医薬製剤　０．６〜６６゜ 本発明の組成物のおかげで、時間に無関係に十分に早く且つ一定の速度で医薬製 剤の経皮的投与を可能にする付着性マトリックスを供給することが可能になって 来た。

本発明の実施における医薬製剤の利用率は、既知のマトリックス（ｕｓ、　Ａ、 　４４６６９５３）と比べて８倍高められる０本発明のマトリックスの作用の持 続期間は、既知のマトリックス（ｕｓ、　Ａ、　４４６６９５３）の持続期間よ りも７倍長い。

本発明の組成物のマトリックスからプロプラノロールの投与の後、その透過の速 度（死体の皮膚を通して）は、４７Ｒ／ｄ・時であるが、ところがニトログリセ ロールは３９ｎ／ｄｌ・時の速度で通過する（また死体の皮膚を通して）。

強い発汗の条件下でその達成されたマトリックスの特性を保持し、そしてマトリ ックスからの医薬製剤の開放速度をさらに高めるためには、本発明によれば、本 発明の組成物はさらに、セルロースに基づいて親水性の不溶性繊維充填物を５〜 ２００質量部で含むことが所望される０本発明によれば、本発明の組成物はさら に、皮膚を通しての医薬物質の透過のプロモーターを、１〜１０質量部で含むこ ともまた所望される。

本発明によれば、前記組成物はさらに、医薬物質のための溶媒を、５〜１５質量 ％で含むことが所望される。

本発明の追加の目的及び利点は、医薬製剤の経皮的投与のためのポリマー性拡散 マトリックスの組成物の次の詳細な説明から及びその特定の態様を例示する例か ら一層十分に明らかになるであろう。

本発明を実施するための最良の態様 本発明の医薬製剤の経皮的投与のためのポリマー性拡散マトリックスの組成物は 、次の成分を含む（質量部）：５００、０００〜１，５００，０００の分子量を 有するポリビニルピロリドン　１００ ３００〜６０００分子量を有する ポリエチレングリコール　３３〜１００医薬製剤　０．６〜６６ 及び必要な場合、親水性不溶性繊維性のセルロース基材の充填剤　５〜２００　 。

本発明の結合剤として使用される分子！　５００．０００〜１，５００，０００ のポリビニルピロリドンは、味のないハイドロスコープ性の黄色の粉末であり、 水、アルコール、芳香族炭化水素、クロロホルムに可溶性であり、エーテル及び 脂肪族炭化水素に不溶性である。

本発明のマトリックス組成物における、ｓｏｏ、ｏｏｏ以下の分子量のポリビニ ルピロリドンの使用は、医薬製剤の必要とされる開放速度を確保できず、そして 必要な機械的性質及び付着性を有するマトリックスを得ることを可能にすること ができず、ところが１，５００．０００以上の分子量を存するポリビニルピロリ ドンの使用は、不十分な弾性を有するマトリックスの形成をもたらす。

可塑剤及び付着調整剤として、わずかな特徴的な香りを有する無色の粘性液体で ある、３００〜６００の分子量を有するポリエチレングリコールを使用する。そ れはアルコール、水、多くの有機溶媒に可溶性である。

６００以上の分子量を有するポリエチレングリコールの使用は、マトリックスの 弾性及び付着性を低める。３００以下の分子量を有するポリエチレングリコール の使用は、必要な機械的強さのマトリックスの製造を不可能にする。

皮膚を通しての医薬製剤の高い一定した開放速度は、マトリックス組成物中に前 記ポリビニルピロリドン及び前記ポリエチレングリコールの上記特定の量での組 合せにより確保され、ここでその量は、ポリエチレングリコール：ポリビニルピ ロリドンの圧力＜１７１〜３である。

ポリビニルピロリドンの低められた含有率に対するマトリックス組成物中のポリ エチレングリコール：ボリビニルピロリ、トンの比を変えることにより、液体マ トリックスの形成がもたらされ、そしてより高いポリビニルピロリドンの含有率 （本発明に従って特定された含有率以上）は、医薬製剤の低められた開放速度、 マトリックスの弱められた付着特性及びその機械的特性の劣化を引き起こす。

本発明のおかげで、医薬物質として、種々の化学構造の化合物、すなわち脂肪族 シリーズ（たとえばニトログリセロール）、芳香族シリーズ（アナプリリン）、 脂環式シリーズ（たとえばイソソルビドジニトレート）、複素環式シリーズにテ ジピン）の使用を可能にする。

マトリックス組成物中の医薬物質の量は、拡散媒体中でのその溶解性により及び マトリックスの必要とされる作用寿命により決定される。

本発明の１つの態様によれば、マトリックスの長期（１日にわたる）の使用での 激しい発汗の条件下では、マトリックス組成物中に充填剤を導入することが好ま しい。

本発明の態様によれば、医薬物質の経皮的開放速度は、セルロース基材の親水性 の不溶性繊維充填剤のマトリックス中への導入により早められ；その導入はまた 、激しい発汗及び患者の身体上での長期の使用の条件下でマトリックス中の利用 特性及びそれらの安定性の実質的な改良を可能にする。医薬製剤の経皮的より早 い開放速度は、患者の血液中における医薬物質の必要な濃度レベルを確保するた めに必要なマトリックス領域の減少を可能にし、又は従来技術に比べて、同じマ トリックス領域での医薬製剤のより高い濃度を血漿中に生せしめることを可能に する。結果として、本発明の充填剤と共にマトリックスの使用は、血漿中におけ る医薬物質の濃度の治療レベルが既知のマトリックスの使用を通して達成され得 ないレベルの達成を可能にする。

セルロース基材の親水性不溶性繊維充填剤及びその誘導体として、繊紙及び不織 紙並びに線材料、たとえばフィルター紙、吸収紙、特別な紙、ステーブルウェブ が使用される。充填剤の特徴は下記の第１表に示される。

綿織物　３４０　１３．０　３３．３５　２．５７綿織物　２２０　９．２５　 ２１．５５　２．３３綿織物　２２０　６．２５　４３．６　’　６．９８綿織 物　２５０　１６．８　３６．６　２．１８綿織物　２９０　１４．６５　２８ ．９　１．９７紙　１００　３．４　５．４　１．５９紙　２９０　３．３　２ ０　６．０６ フイルタ一紙　３００　９．８　１１　１．１２最良の性質は、単位質量当たり 最大の水吸収割合を有する織物フィルターが有する。

本発明の組成物は、皮膚を通しての医薬製剤の透過の促進剤、たとえば１−ドデ シル−（アザシクロへブタン−２−オン）Ｎ、Ｎ−ジメチル−ｍ−）ルアミド、 ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンを導入することができる。これら の成分は、１〜１０質量部の範囲で本発明の組成物中に存在する。

マトリックスの拡散媒体中における医薬製剤の溶解性を改良するためには、Ｔｗ ｅｅｎｓ、　Ｔｒｉｔｏｎｓのような物質をマトリックス組成物中に導入するこ とが可能である０本発明の組成物中におけるこれらの物質の含有量は、通常、５ 〜１５質量部の範囲の量である０本発明の組成物から、医薬製剤の経皮的投与の ためのポリマー性拡散マトリックスが、支持体上へのこの組成物の適用により得 られる。支持体として、一般的に、たとえばポリエチレンテレフタレート、ポリ エチレン、ポリビニルクロリドから製造されたフィルムが使用される。マトリッ クスの反対側上に金属性アルミニウムの層により被覆されたポリエチレンテレフ タレートを使用することが好ましい。

本発明の組成物の層の適用は通常、溶液からの流し造成形方法によりもたらされ る。この溶液のための溶媒として、エタノ、水又は両者の混合液が使用される。

５０４〜１ｍｍの厚さのこの組成物の乾燥層がマトリックスである。マトリック スは、皮膚への高い付着性を特徴とする軟質の透明なポリマーフィルム及び支持 体として使用されるポリマー材料を含んで成る。このようにして得られたマトリ ックスの付着性は５１〜ｂ のマトリックスの確かな固定のために及びマトリックスの固定のために追加の手 段を用いないで一定レベルで医薬製剤の開放速度を維持するために十分である。

保存の間、損傷及び汚染からその得られたマトリックスの付着層を保護するため に、その表面は、付着防止性保護材料、たとえば皮膚へのマトリックスの適用の 前、直接的に剥離される付着防止性シリコーン性紙により被覆される。

本発明の組成物から製造されるマトリックスは、８２％はどの高い医薬製剤の利 用率を確保する（マトリックスから生物体に開放された医薬製剤の量）、生物体 への医薬製剤の供給は、一定の時間に無関係な速度でもたらされる。従って、本 発明のポリマー性拡散マトリックスからのプロプラノロールの経皮的開放速度は 、４７ａｇ／ａｌｌ・時に等しい（フィルター含有マトリックスの場合、５５ｇ ／ｃｄ・時である）。

本発明の組成物のポリマー性拡散マトリックスからのニトログリセロールの経皮 的開放速度は、３９　ｎ　／　ｃｄ・時に等しい。

本発明の組成物のポリマーマトリックスの作用の持続期間は７日間である０本発 明のポリマー性拡散マトリックスの組成物は、液体クロマトグラフィーの方法に より調整され得る。

本発明の組成物から調製されたマトリックスの薬理学的性質が、インビトロ及び インビボで試験された。

マトリックスのインビボ試験は、非特異的なホワイトラット、ウサギ及びブタに 対して行なわれた。

ｓｏｏ、ｏｏｏ〜１．５００．０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１ ００ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコール５Ｃ５ｇ、ヒドララジ ン１２ｇを含んで成る組成物に基づいて製造されたマトリックスを試験する場合 、マトリックスが、非特定なラットの背での皮膚の切断面上に３．１４ｃｍｄの 面積で固定される。対照グループの動物を、０．５■／ｋｇの用量でアブレシン により注射した０両グループのラットを、ゲージセンサーにより尾の動脈におけ る収縮期の動脈圧について試験した。

注射はその収縮期の動脈圧を１５分間、２５〜３０％低下せしめ、６０分以内で 、その圧力はその初期レベルに実質的に戻った。

ヒドララジンを含むマトリックスの通用後、初めの１時間の間、その収縮期の動 脈圧は１０〜２０％低められ、その最大効果は２〜４時間以内で達成され（２４ ％）、初期レベルの圧力は５日目で戻る（第２表）。

血液中のヒドララジンの測定のために、ブタに対して実験を行なった。実験室で のブタの身体の腹部の皮膚を、水により湿潤された綿タンポンによりこすり、そ して次に拡散マドされたマトリックスはすぐに皮膚に付着したが、ところが既知 の組成物から製造されたマトリックス（ｕｓ、　Ａ、　４４６６９５３）は、包 帯によりその動物の皮膚に固定されたことが見出された。動物血液中のヒドララ ジンの含有量を、ガスクロマトグラフィーによる分析により測定した。既知組成 物から製造されるマトリックス（ｕｓ、　Ａ、　４４６６９５３）が２３ｋｇの ブタ上に固定され；そのマトリックスの面積は５０ｃｉｌ　（２，２ｃｉｆｉ／ ｋｇ）であった０本発明の組成物から製造されたマトリックスが３４ｋｇのブタ 上に固定され；そのマトリックスの面積は７７ｃｉ１！（２，２ｃｉｌｌ／）Ｃ ｇ）であった。その試験の結果は下の第３表に示される。既知の組成物から製造 された拡散マトリックス（ｕｓ、　Ａ、　４４６６９５３）による実験の間、動 物の血液中のヒドララジンの含有量は実質的に変化することが注目されるべきで ある。なぜならば、このマトリックスの良好でない付着性質により、皮膚とのそ の接触面積が、動物の動きの結果として時間と共に変化するからである。

下記第３表に示されるデータから、皮膚上へのマトリックスの適用後、初めの１ 時間、血液中のヒドララジンの含有量は上昇しくショック量）、その後それは低 下し、そして定常レベルに達し、続く数日間、一定に維持される。

４　１１０　Ｂｏ　８０ 動物の　収縮期の動脈圧の測定の間隔、分番号　１８０　２４０　３００　３６ ０　７２０　１．４４０思−」Ｌ−表 拡散マトリックスからのその経皮的供給でのブタの血液中のヒドラジンの含有率 ５００、０００〜１，５００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１ ００　ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコール５２．２　ｇ及びプ ロプラノロール２７．２ｇを含む組成物から製造されたマトリックスを、６匹の ウサギに対して実験的に研究した（下記第４表）。

１日間−ウサギの血漿中のプロプラノロールの濃度は連続して上昇し、そして皮 膚へのマトリックスの通用以来６日間一定に保たれた。類似するデータがラット 及びネコに対する実験で得られた。プロプラノロールを含むマトリックスの薬物 動力学の実験的研究から得られたデータは、プロプラノロールの経皮的投与後、 血液中におけるその一定濃度が、皮膚を通してプロプラノロールの開放の開始の 瞬間以来２４時間までに達することができることを示す理論的計算と十分に一致 する。プロプラノロールを含む経皮マトリックスの薬物動力学を、同じ３種類の 動物に対して研究した。拡散性マトリックスからのその経皮的開放に基づいて、 プロプラノロールは、心拍速度の明らかに著しい低下及び動脈圧の低下を引き起 こす。プロプラノロールを含む特定のβ−アドレノブロッキング拡散マトリック スは、既知方法によりβ−アドレナリン作動性ネオマピネフリンを用いて実験的 に証明された。拡散マトリックスから開放されるプロプラノロールのβ−アドレ ノブロッキング効果は、皮膚へのマトリックスの適用後、１．５〜２時間以内で すでに示され、そして４〜６時間までにその最大に達し、そして６日間続いた。

プロプラノロールを含む拡散マトリックスの予防的な抗不整脈効果を、アコニチ ン不整脈のモデルを用いて白色の通常の族ラットに対して実験的に正当化した。

対照において、２５ｇ／ｋｇの投与量でのアコニチンの経口投与が、１００％の 動物で、５１＋３．８分間存続した心室頻拍性不整脈の進展を１８２±２．８秒 以内にもたらした。試験動物の死の症例が存在した。

拡散マトリックスからのプロプラノロールの経皮的開放に基づくそのプロプラノ ロールの効果に関しては、適用後１日で、その潜伏期が確かに延長され、ところ が不整脈の持続期間は減じられた。さらに、アコニチンの不整脈効果は、一部の 動物においてのみ示され、そしてそれらの死の症例は存在しなかった。アコニチ ン中毒により誘発される不整脈の場合における、プロプラノロールを含む拡散マ トリックスの抗不整脈保護効果は、皮膚上へのマトリックスの通用後６日間、明 らかに著しかった。

本発明の組成物から製造された拡散マトリックスのインビトロ試験を行なった。

プロプラノロール２６．７ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコール ４０ｇ、ポリビニルピロリドン１００　ｇから製造された半径ＩＣの丸型の拡散 マトリックス（３，１４ｃｄの面積）の付着層上に、ヒト死体の皮膚の表皮サン プル（拡散マトリックスに面する上皮の外面と共に）を固定する。皮膚上皮と共 に拡散マトリックスのラミネートを、磁気撹拌器により撹拌されたリンガ−溶液 中に含浸する。予定された時間で、サンプルをその溶液から取り出し、そしてそ れらの中のプロプラノロールの含有量を、あらかじめプロットされた検量線を用 いて分光蛍光度計により測定する。マトリックスの試験の結果は、下記の第４表 に示される。

本発明の組成物から製造されたマトリックスは、皮膚を通しての医薬製剤の注目 に値する早い開放速度を確保する。それはまた、ゼロオーダーの動力学（すなわ ち一定速度で）でのプロプラノロールの開放性を確保する。本発明の組成物に基 づいて製造されたマトリックスからのプロプラノロールの早い開放速度は、その 使用をより便利にする固定されたマトリックスの面積の減少を可能にする０本発 明の組成物から製造されたマトリックスによる医薬製剤の一定の開放特性は、長 期間（７日間まで）、その使用の可能性を確保し、これは結果的に、マトリック ス中に導入されている医薬製剤の利用率を高める。

本発明のポリマー性拡散マトリックスの組成物は、クロマトグラフィーにより調 節され得る。

１−表 拡散マトリックスからのプロプラノロールの開放性の動力学の研究 ２、庁、ｄ・　−２６２１１２９２４６４０３３，５４６１２２４４８７２ １、２９５３２２３４５４２８６７１１，１６３２，１２３３，０８３２、３８ ５４４６４１４０４１４０４０本発明をより理解するために、いくつかの特定の 例を、例示的に下記に示す。

例１ ヒドララジン０．６ｇを、３０００分子量を有するポリエチレングリコール３３ ．０　ｇを含むエタノール３３０威中に溶解し、次に５００．０００の分子量を 有する乾燥ポリビニルピロリドン１００ｇを添加する。その混合物を、４００ポ アズの粘度を有する溶液を得るために前記ポリマーを完全に溶解するまで、撹拌 する。

その溶液を脱泡し、そしてポリエチレンテレフタレート金属被覆支持体上にキャ ストする。そのシステムを５０°Ｃで４時間乾燥せしめ、その後、その得られた マトリックスの表面を不粘着性保護用紙により積層する。

このようにして製造されたマトリックスは、２２ｇ／ｄの速度でヒドララジンの 経皮的開放性を確保する。その効果の持続期間は３日である。医薬製剤の利用度 は８２％である。皮膚への付着性は７５ｎ／ｍに等しい。

例２ プロプラノロール６６　ｇ　、４００の分子量を有するポリエチレングリコール １００ｇ及び１，０００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ ｇの溶液を、エタノール８０〇−中で調製する。マトリックスを、前記例１に記 載される方法に類似する方法で得る。その得られたマトリックスは、７０　ｎ　 ／　ｃｉｆｆ・時の速度でヒドララジンの経皮的供給を確保する。その効果の持 続期間は４日である。医薬製剤の利用度は８０％である。皮膚への付着性は８２ ｎ／ｍである。

例３ ヒドララジン２５ｇ、６００の分子量を有するポリエチレングリコール３３．３ ｇ及び１，５００．０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇの溶 液を、エタノール４００ｄ中で調製する。

マトリックスを、前記例１に記載される方法に類似する方法で得る。その得られ たマトリックスは、７０％ｇ／ａｌｌ・時の速度でヒドララジンの経皮的供給を 確保する。その効果の持続期間は４日である。医薬製剤の利用度は８０％である 。皮膚への付着性は７８ｇ／ｃｍである。

ミニブタに対する実験においては、皮膚へのその固定の後１時間で、５０ｘ／Ｉ ！ｉの血液中のヒドララジンの濃度（ショック用ｉｔ）が得られ、２時間までに 血液中のヒドララジンの濃度は２０ｎ／−に低められ、そして４日間一定して存 続する。

例４ プロプラノロール２７．２　ｇ　、４００の分子量を有するポリエチレングリコ ール５５．２ｇ及び１，５００．０００の分子量を有するポリビニルピロリドン １００ｇの溶液を、エタノール８００ｉ中で調製する。マトリックスを、前記例 １に記載される方法に類似する方法で得る。その得られたマトリックスは、４７ 　ｇ　／　ｄ・時の速度でプロプラノロールの経皮的供給を確保する。その効果 の持続期間は６日である。医薬製剤の利用度は８０％である。皮膚への付着性は ７６ｎ／ｍである。

例５ ４００の分子量を有するポリエチレングリコール５０ｇ及び５００、０００の分 子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇの溶液を、エタノール中、ニトログ リセロールの４％溶液４００−中に溶解する。マトリックスを、前記例１に記載 される方法に類似する方法で得る。その得られたマトリックスは、３９ｇ／Ｃ１ １１・時の速度でニトログリセロールの経皮的供給を確保する。その効果の持続 期間は４日である。医薬製剤の利用度は７９％である。皮膚への付着性は７３ｎ ／ｍである。

ウサギに対する実験においては、そのマトリックスは、２．５ｎｇ／ｄの平均レ ベルに基づいて４日間、血液中にニトログリセロールの安定した濃度の維持を確 保する。

例６ イソソルビドジニトレート１７ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコ ール５０ｇ及び１，５００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１０ ０ｇの溶液を、エタノール３５０ＩＲ１中で調製する。マトリックスを、前記例 １に記載される方法にｉ（Ｕする方法で得る。その得られたマトリックスは、３ ５ｕｇ／ｄ・時の速度でイソソルビドジニトレートの経皮的供給を確保する。そ の効果の持続期間は５日である。医薬製剤の利用度は７５％である。皮膚への付 着性は７０ｇ／ｃｍである。　゛二のようにして製造されたマトリックスは、平 均２７．５ｎｇ／−の一定レベルで４５日間、ウサギ血漿中にイソソルビドジニ トレートの濃度の維持を確保する。

例７ プロプラノロール２６．７ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコール ４０ｇ及び１，０００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇ の溶液を、エタノール５００Ｊｄ中で調製する。マトリックスを、前記例１に記 載される方法に類似する方法で得る。その得られたマトリックスは、２５ｇ／ｄ ・時の速度でプロプラノロールの経皮的供給を確保する。その効果の持続期間は ５日である。医薬製剤の利用度は６２％である。

皮膚への付着性は４７ｎ／ｍである。

例８ プロプラノロール２５ｇ、１−ドデシル−（アザシクロへブタノン−２）３．６ ｇ、６００の分子量を有するポリエチレングリコール５０ｇ及び１，５００．０ ００の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇの溶液を、エタノール４０ （ｌｄ中で調製する。

マトリックスを、前記例１に記載される方法に類似する方法で得る。その得られ たマトリックスは、５１　ｔａｒ　／　ａｌｌ・時の速度でプロプラノロールの 経皮的供給を確保する。その効果の持続期間は３日である。医薬製剤の利用度は ７２％である。皮膚への付着性は７６ｎ／ｍである。

例９ イソソルビドジニトレート１１．７ｇ、　Ｎ　、　Ｎ−ジメチル−ｍ−トルアミ ド５ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコール５０ｇ及び１，２００ ．０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇの？８液を、エタノー ル４５０７ｄ中で調製する。マトリックスを、前記例１に記載される方法に類似 する方法で得る。その得られたマトリックスは、４０ｔｓ／ｃｌｒ・時の速度で イソソルビドジニトレートの経皮的供給を確保する。その効果の持続期間は３日 である。医薬製剤の利用度は６９％である。

皮膚へ付着性は７０ｎ／ｍである。

例１０ ジメチルスルホキシド４．８ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコー ル４７．６　ｇ及び１，５００．０００の分子量を有するポリビニルピロリドン １００ｇの？８液を、エタノール中、ニトログリセロールの４％溶液１６０ｇ中 に溶解する。マトリックスを、前記例１に記載される方法に類似する方法で得る 。その得られたマトリックスは、４２ｘ／ｃｊ・時の速度でニトログリセロール の経皮的供給を確保する。その効果の持続期間は３日である。医薬製剤の利用度 は７７％である。皮膚へ付着性は５ｎ／ｍである。

例１１ プロプラノロール２５ｇ、Ｎ−メチルピロリドン３．６ｇ。

６００の分子量を有するポリエチレングリコール５０ｇ及び１．６００，０００ の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇの溶液を、エタノール４００ｉ 中で調製する。マトリックスを、前記例１に記載される方法に類似する方法で得 る。その得られたマトリックスは、５０ｎ／ｃｉ・時の速度でプロプラノロール の経皮的供給を確保する。その効果の持続期間は６日である。医薬製剤の利用度 は７０％である。皮膚への付着性は８０ｎ／ｍである。

例１２ イソソルビドジニトレート１６．７ｇ、１０ｇのＴｗｅｅｎ−８０，５０００分 子量を有するポリエチレングリコール４０ｇ及び１，５００，０００の分子量を 有するポリビニルピロリドン１００ｇの溶液を、エタノール３５０ｄ中で調製す る。マトリックスを、前記例１に記載される方法に一億する方法で得る。その得 られたマトリックスは、３７ｇ／ｄ・時の速度でイソソルビドジニトレートの経 皮的供給を確保する。その効果の持続期間は５日である。

医薬製剤の利用度は７１％である。皮膚への付着性は６７ｎ／ｍである。

例１３ プロプラノロール６６ｇ、４００の分子量を有するポリエチレングリコール３３ ｇ及び１，５００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇの溶 液を、エタノール４００−中で調製する。その混合物を、完全に溶解するまで撹 拌し、その溶液を脱泡する。　６．０６の水吸収率：質量の比を有する紙５ｇを 、ポリエチレンテレフタレートフィルム上に置き、そしてその得られたポリマー 溶液をその上でキャストする。そのシステムを５０°Ｃで４時間乾燥せしめ、そ の後、その得られたマトリックスの表面を、不粘着性保護シリコーン紙により被 覆する。

その得られたマトリックスは、４８ｘ／ｃｊ・時の速度でプロプラノロールの経 皮的供給を確保する。その効果の持続期間は７日であり、医薬製剤の利用度は７ １％である。皮膚への付着性は６２ｎ／ｍである。

例１４ プロプラノロール０．６ｇ、４０００分子量を有するポリエチレングリコール１ ００ｇ及び５００，０００の分子量を有するポリビニルピロリドン１００ｇの溶 液を、エタノール５００ｄ中で調製する。充填剤として、２．１８の水吸収度： 質量の比を有する綿織物２００ｇを使用する。マトリックスを、例１３の方法に 類似する方法で得る。その得られたマトリックスは、４９Ｊ１ｇ／ａｌｌ・時の 速度でプロプラノロールの経皮的供給を確保する。その効果の持続期間は２日で あり、医薬製剤の利用度は８１％である。皮膚に対する付着性は８２ｎ／ｍであ る。

例１５ プロプラノロール２８．６　ｇ　、４００の分子量を有するポリエチレングリコ ール６３．８　ｇ及び１，５００．ＯＯＯの分子量を有するポリビニルピロリド ン１００　ｇの溶液を、エタノール５００ｉ中で調製する。充填剤として、２． ５７の水吸収度：質量の比を有する綿織物１７０ｇを使用する。マトリックスを 、例１３の方法に類似する方法で得る。その得られたマトリックスは、５１　ｔ ｒｇ　／　ｃｆｈ・時の速度でプロプラノロールの経皮的供給を確保する。その 効果の持続期間は６日であり、医薬製剤の利用度は７８％である。皮膚に対する 付着性は７８ｎ／ｍである。

例１６ 充填剤として、２．３３の水吸収度：質量の比を有する線材料６８ｇを用いて、 前記例１５におけるようにして、マトリックスを得る。その得られたマトリック スは、４９ｎ／ｃｉ、・時の速度でプロプラノロールの経皮的供給を確保する。

その効果の持続期間は５日であり、医薬製剤の利用度は７７％であり、皮膚への 付着性は７５ｎ／ｍである。

例１７ 充填剤として、６．９８の水吸収度：質量の比を有する綿材料３９ｇを用いて、 前記例１５におけるようにして、マトリックスを得る。その得られたマトリック スは、５５　ｘｔｒ　／　ＣＩ！・時の速度でプロプラノロールの経皮的供給を 確保する。その効果の持続期間は７日であり、医薬製剤の利用度は７９％であり 、皮膚への付着性は７７ｎ／ｍである。

例１８ 充填剤として、６．９８の水吸収度：質量の比を有する綿材料５１ｇ及び医薬製 剤としてベラパミル２８．６ｇを用いて、前記例１５におけるようにして、マト リックスを得る。その得られたマトリックスは、１９ｇ／Ｃ！！・時（充填剤な しで一１４ｘ／ｃｄ・時）の速度でベラパミルの経皮的供給を確保する。その効 果の持続期間は５日であり、医薬製剤の利用度は７４％であり、皮膚への付着性 は８０ｎ／ｍである。

例１９ 充填剤として、６．９８の水吸収度：質量の比を有する綿材料３７ｇ及び医薬製 剤としてニフェジピン２８．６　ｇを用いて、前記例１５におけるようにして、 マトリックスを得る。その得られたマトリックスは、−６，５ｔｒｇ／ｃ１ｉ！ ・時（充填剤なしで−４，２ｎ／ｃ１１ｉ・時）の速度でニフェジピンの経皮的 供給を確保する。

その効果の持続期間は６日であり、医薬製剤の利用度は７２％であり、皮膚への 付着性は７７ｎ／ｍである。

産業上の適用性 本発明は、ヒト又は動物中への医薬製剤の調節可能な開放速度を有する延長され た作用の医薬形として医薬産業及び農業において有用である。

国際調査報告

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．結合剤−ポリビニルピロリドン、可塑剤及び医薬製剤を含有する、医薬製剤 の経皮的投与のためのポリマー性拡散マトリックスの組成物であって、結合剤と して、５００，０００〜１，５００，０００の範囲の分子量を有するポリビニル ピロリドン、可塑剤として、３００〜６００の分子量を有するポリエチレングリ コール及び医薬製剤を次の成分の割合（質量部）：ポリビニルピロリドン１００ ポリエチレングリコール３３〜１００ 医薬製剤０．６〜６６ で含むことを特徴とする組成物。
2. ２．さらにセルロース基材の親水性不溶性繊維充填剤を５〜２００質量部の量で 含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
3. ３．さらに皮膚を通しての医薬製剤の透過の促進剤を１〜１０質量部の範囲の量 で含むことを特徴とする請求の範囲第１項記載の組成物。
4. ４．さらに医薬製剤のための溶媒を５〜１５質量部の範囲の量で含むことを特徴 とする請求の範囲第１項記載の組成物。