JPS62502965A - 皮膚浸透ニトログリセリン投薬系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 皮膚浸透ニトログリセリン投薬系 発明の背景 本発明は、テープの接着剤部分にニトログリセリン（ＮＴＣ）を含む感圧性テー プ、及び狭心症の治療法及び／又は高血圧症の抑制法及び／又はうっ血性心不全 の治療法に関する。

ニトログリセリンは狭心症の治療、特に狭心症の予防用に市販されている公知の 薬品である。

ニトログリセリンを皮膚へ及び皮膚を通して投薬する製剤は数多く公知である。

一般にこれらの製剤は複雑な貯蔵器及び支持された剥離系を必要とする。多くは 数個の異なる層を必要とする。

感圧性テープの接着剤部分にニトログリセリン溶液を包含することは公知である 。そのようなテープ系の−は公開された欧州公開特許第６２６８２号に記載され ている。この特許願には、ドデシルメタクリレートと一種以上のアクリルアミド 又はアクリル酸のようなモノマーとの接着剤コポリマーが開示されている。

ＥＰ○特許願には、アルキル基が４乃至１２個の炭素原子を含有するアルキルア クリレート又はアルキルアクリレートの接着剤コポリマーはニトログリセリンを 吸収する能力が高いので十分な量のニトログリセリンを皮膚に放出しないと述べ られている。従って、ＥＰＯ特許願に示されている発明はドデシルメタクリレー トから調製された接着剤が接着剤層からのニトログリセリンの放出が改良された 製剤を提供するという明白な発見に関する。先行技術のテープの接着剤層はまた 、皮膚への接着及び保持の制御及びニトログリセリンの放出を改良するとされて いる“軟化剤°と呼ばれているものを含みうる。そのような軟化剤の例にはイソ プロピルミリステートのような長鎖脂肪酸エステル及びグリセロールモノステア レートのような脂肪酸モノグリセリドがある。ニトログリセリンは、テープ１０ ０（−Ｉ＋！当り１乃至２０■接着剤に含まれる。この特許願のいくつかの例に は、接着剤コポリマーの重量に対して２重量％のニトログリセリンを含む接着剤 配合物が明細に記載されている。

米国特許第３．７４２，９５１号には、離隔した貯蔵層又はミクロカプセルに含 有されたニトログリセリンを含むニトログリセリン皮Ｐｉ′浸透テープが開示さ れている。脂肪族エステルのような輸送助剤も有用であると開示されている。

米国特許第４，４８５，０８７号には、ニトログリセリンを含む種々の薬剤を含 みうる接着剤層及び支持体を含む皮膚浸透テープが開示されている。支持体は、 薬剤の貯蔵器として機能するように薬剤を移動させるものである。皮石浸透テー プの製造においては、接着剤における薬剤の溶解度以上の濃度の薬剤を接着剤に 添加する。過剰の薬剤は支持体に移動するとされている。アクリル系接着剤を含 む種々の接着剤が開示されている。

薬剤の皮膚浸透投薬の浸透強化剤としてグリセリルモノラウレートを使用するこ とは既に示唆されている。

イソプロピルミリステートは薬剤の皮膚浸透投薬のための公知の浸透強化剤であ る。

衾肌旦旦巣呈斐血 本発明は、 ａ）可撓性支持体、及び ｂ）感圧性の接着剤コーティング を含む新規接着剤をコーティングしたシート材料において、前記感圧性の接着剤 コーティングが、 ｉ）主成分として疎水性モノマーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキル アルコールエステル（但し、アルキルアルコールは約４乃至１０個の炭素原子を 含む）を含むアクリル系接着剤ポリマー、及び ｉｉ）前記接着剤コーティングの全重量の約２０乃至４５重世％のニトログリセ リン の均質混合物を含み、 狭心症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ血性心不全の治療 に治療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわたって患者に実質的に 連続的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤をコーティングしたシート 材料を提供する。

本発明はまた、 ａ）可撓性支持体、及び ｂ）感圧性の接着剤コーティング を含む好ましい新規接着剤をコーティングしたシート材料において、 前記感圧性の接着剤コーティングが、 ｉ）−以下に示すＡ及びＢモノマーを含む感圧性のアクリル系接着剤コポリマー 、及び ｉｉ）前記接着剤コーティングの全重量の約２０乃至４５重量％のニトログリセ リン の均質混合物を含み、 狭心症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ血性心不全の治療 に治療掌上有効である量のニトログリセリンを長期間にわたって患者に実質的に 連続的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤をコーティングした材料を 提供する。

モノマーＡは疎水性モノマーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアル コールエステル（但し、アルキルアルコールは４乃至１０個の炭素原子を含む） であり、前記コポリマー中の全モノマーの総重量の約８０乃至９８重量％存在し 、モノマーＢはアクリル酸、メタクリル酸、アルキルアクリレ−斗、アルキルメ タクリレート（但し、アルキル基は１乃至３個の炭素原子を含む）、アクリルア ミド、メタクリルアミド、ｔ−ブチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミ ド、ビニルエーテル、置換エチレン又はビニルエステルから選択された強化モノ マーであり、前記コポリマー中の全モノマーの総重量の約２乃至２０重量％存在 する。

本発明のテープの接着剤コーティングは、皮膚浸透強化剤の組合せとして、ｉ） 約１４乃至２０個の炭素原子を含む脂肪酸及び２乃至約６個の炭素原子及び１個 のヒドロキシル基を含むアルキルアルコールから調製された脂肪酸エステル、及 びｉｉ）グリセリルモノラウレートの組合せを任意に含みうる。その際、脂肪酸 エステルは前記接着剤コーティングの全重量の約１乃至３０重量％存在し、グリ セリルモノラウレートは前記接着剤コーティングの全重量の約０．２乃至５重量 ％存在する。そのような皮膚浸透強化剤の組合せを用いる場合には、前記接着剤 コーティング中のニトログリセリン含量は前記接着剤コーティングの全重量の約 １０乃至４５重量％でもよい。

区ｊ工」〔１【４肌 本発明は添付図面により更によく理解されよう。図面は哺乳動物の皮膚を透過す るニトログリセリンの束を測定する拡散セルの実物大の図である。

光里■韮坦久五里 本発明は、支持体及び支持体上にコーティングされたニトログリセリンを含む感 圧性の接着剤の層を含む感圧性の接着剤テープに関する。本発明はまたそのよう な感圧性の接着剤テープを調製する接着剤配合物に関する。更に、本発明はまた 狭心症の治療法に関する。

“狭心症の治療”とは、狭心症を除去又は減少させる量のニトログリセリンをあ る速度で服用させることを意味する。“高血圧症の抑制”とは、血圧を降下させ る量のニトログリセリンをある速度で服用させることを意味する。“うっ血性心 不全の治療”とは、静脈の容量を増加させて心臓内の左心室光てん圧を低下させ る量のニトログリセリンを服用させることを意味する。

本発明の実施において使用される接着剤は、ニトログリセリンと実質的に化学的 に不活性であるべきである。適するアクリル系接着剤ポリマーは、主成分として （すなわち、ポリマー中の全モノマーの少くとも約８０重量％）疎水性モノマー であるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル（但し、アル キルアルコールは約４乃至１０個の炭素原子を含む）を含む、適するモノマーの 例は、以下で°Ａモノマー”に関連して考察したものである。これらの接着剤ポ リマーは更に少量の以下に＠Ｂモノマー”として記載するようなその他のモノマ ーを含みうる。

好ましい接着剤は以下に示すＡ及びＢモノマーを含むアクリル系の感圧性の接着 剤コポリマーである。モノマーＡは疎水性七ツマ−であるアクリル酸又はメタク リル酸のアルキルアルコールエステルであり、アルキルアルコールは４乃至１０ 個の炭素原子、好ましくは６乃至１０個の炭素原子、更に好ましくは６乃至８個 の炭素原子、最も好ましくは８個の炭素原子を含む。

適するＡモノマーの例はアクリル酸のｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル 、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル 、イソオクチル及び２−エチルヘキシルエステルである。最も好ましいＡモノマ ーはイソオクチルアクリレートである。

モノマーＢは、アクリル酸；メタクリル酸；アルキル基内に１乃至３個の炭素原 子を含むアルキルアクリレート及びメタクリレート；アクリルアミド；メタクリ ルアミド；ｔ−ブチルアクリルアミドのような低級アルキル置換アクリルアミド （すなわち、アルキル基は１乃至約４個の炭素原子を含む）；ジアセトンアクリ ルアミド；Ｎ−ビニル−２−ピロリドン５ビニルｔ−ブチルエーテルのようなビ ニルエーテル；無水マレイン酸、ジメチルイタコネート及びモノエチルフマレー トを含むマレイン酸、フマル酸、イタコン酸、及びシトラコン酸の誘導体のよう な置換エチレン；及び酢酸ビニル、蟻酸ビニル及びペルフルオロ−ｎ−ｆｉｌ酸 ビニルのようなビニルエステルから成る群から選択される強化剤モノマーである 。好ましいＢモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、前述のアルキルアクリレー ト及びメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、及び前述の低級ア ルキル置換アクリルアミドである。最も好ましいＢモノマーはアクリルアミドで ある。

前述のΔ及びＢモノマーを含む感圧性の接着剤コポリマーは、コポリマー中の全 モノマーの総重量に対して約８０乃至９８重量％のＡモノマーを含む。Ａモノマ ーは好ましくは約８８乃至９６重量％、最も好ましくは９０乃至９４重量％存在 する。

そのようなコモノマー中のＢモノマーは、コモノマー中の全モノマーの総重量に 対して約２乃至２０重量％、好ましくは約６乃至１２重量％、更に好ましくは６ 乃至１０重量％が感圧性の接着剤コポリマー中に存在する。

もちろん、接着剤ポリマーは、モノマー自体又ははモノマーの使用量が皮膚との 接着又はニトログリセリンの放出安定性に逆効果を及ぼさないかぎり、あるいは 哺乳動物の皮膚を刺激しないかぎり微量のその他の従来の非本質的なモノマーを 含みつる。

前述の種類の接着剤コポリマーは公知であり、その調製法は当業者には公知であ り、たとえば本明細書においても参考にしているウルリッヒ（旧ｒｉｃｈ）によ る米国特許ＲＥ第２４．９０６号に記載されている。前述の感圧性の接着剤はも ともとゴム状で粘着付与剤又は安定剤を添加する必要はない。しかしながら、所 望であればそのようなものを添加してもよい。

ニトログリセリンは、接着剤中には製薬学的に有効な量だけ存在する。一般的に はこの量はテープの感圧性接着剤層の全重量に対して約１０乃至４５重量％であ り、好ましくは接着剤層の全重量の約２０乃至３５重量％である。最も好ましく は約２５乃至３０重量％である。浸透強化剤を含まない場合には、存在するＮＴ Ｇの量は約２０乃至４５重量％、好ましくは約２５乃至３５％であるべきである 。

テープの支持体は吸蔵性でも非吸蔵性でもよく、通気性フィルムでもよい。支持 体は、ポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密 度ポリエチレン、ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレン、エチレン−酢酸 ビニルコポリマー、ポリウレタン、レーヨン等のような通常の感圧性接着剤テー プの支持体材料のいずれでもよい。支持体は微孔質でもマクロ孔質でも任意であ り、それらの例は本明細書においても参考にしている米国特許第３．１２１．０ ２１号及び第３．２１４．５０１号に記載されている。支持体は実質的にニトロ グリセリンと非反応性であるべきである。

支持体はニトログリセリンの皮膚浸透速度に重要な役割を果すであろう。ポリエ チレンのような吸蔵性支持体を用いる場合には、レーヨン不織ウェブのような比 較的非吸蔵性の支持体又はポリウレタンのような通気性フィルムに比べて浸透を 増大させるであろう。このように浸透速度を変えつるために、比較的限られた接 着剤群を使用する場合には配合物の性質に都合よく合わせることができる。

現在好ましい支持体は低密度ポリエチレンである。

本発明の好ましい低密度ポリエチレン支持体は、驚くべきことに本発明のテープ に使用するのに良好である。それは、グリセリルモノラウレートと脂肪酸エステ ルの組合せを含む配合物を含む、本発明の接着剤−ＮＴＧ配合物と組み合わせて 使用すると、Ｎ　′ＦＧの損失に対して優れたバリヤーを提供する。これらの支 持体はまた極わずかしかニトログリセリンを吸収しない。

ポリエチレン−アルミニウムーポリエチレン複合材料のような層状の支持体も適 する。アルミニウム層はまたニトログリセリンの移動を減少させるように作用す る蒸気コーティングのようなコーティングでもよい。

ブチルステアレート、エチルオレエート及び、約１４乃至２０個の炭素原子を含 む脂肪酸と２乃至約６個の炭素原子及び１個のヒドロキシル基を含むアルキルア ルコールから調製したその他の脂肪酸エステルのような前二者と同様なものが本 発明の配合物の浸透強化剤として作用することが見い出された。比較的多量の、 ｊこさえはｎ−ブチルステアレート又はエチルオレエートを特にグリセリルモノ ラウレートと組合せて使用する場合には、以下に記載するような無毛のハツカネ ズミの皮膚モデル（１ｍ毛のハツカネズミの皮膚もかわりに使用しうる）を用い てニトログリセリンの浸透現象を測定する生体外実験において非常にニトログリ セリンの浸透を強める。本発明の好ましい接着剤テープは、約２乃至３０重量％ 、好ましくは約２乃至１５重量％の脂肪酸エステルを含む。

グリセリルモノラウレートのような脂肪酸モノグリセリドは、接着剤に添加され た場合、配合物の成分として使用しうるエチルオレエート又はｎ−ブチルステア レートのような脂肪酸エステルの浸透強化効果を強めることが見い出された。そ のような脂肪酸エステルの不在下ではグリセリルモノラウレート自体はニトログ リセリン（ＮＴＧ）の皮膚浸透をほとんど強めない。

このことは、たぶんいくぶんかはグリセリルモノラウレートの接着剤ポリマー自 体における溶解度が比較的低いためである。

グリセリルモノラウレート及び（前述の量の）脂肪酸エステルを本発明のテープ の接着剤に添加し、組合せると、大きな浸透強化効果が観察された。接着剤コー ティングの全重量の０．２乃至５重量％、最も好ましくは約０．５乃至２重量％ のグリセリルモノラウレートを使用するのが好ましい。また、グリセリルモノラ ウレート１重量部に対して脂肪酸エステルを６重量部の割合で使用するのが好ま しい。

グリセリルモノラウレートと共に使用するのに好ましい脂肪酸エステルはエチル オレエートである。好ましいグリセリルモノラウレートは、Ｉａｕｒｉｃｉｄｉ 口（蒸留したモノグリセリド）という商標名云Ｌａｕｒｉｃｉｄｉｎ　Ｉｎｃ、 （ミシガン州モンロー）から市販されているものである。

動物の皮膚は、ヒトの皮膚と比較すると薬品の浸透速度においては非常に定量的 に異なることが知られているが、順序の関係は種々の薬品について一般的に観察 されている（１９７５年ニューヨークのチャーチル・リビングストン（Ｃｂｕｒ ｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔｏ口ｅ）により出版されたエイチ・メイバツハ（Ｈ 。

Ｍａｉｂａｃｈ）紘ノ１アニマル・モース・イン・ダーマトロジイ（Ａ旧ｍａｌ 　Ｍｏｄｅｓ　ｉｎ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）　”における第１０３乃至１１ ９頁のエム・ジェイ・パーチク（Ｍ　、　Ｊ　、　Ｂａｒｔｅｋ　）及びジェイ ・エイ・ラブトル（Ｊ　、　Ａ　、　ＬａＢｕｄｄｅ　）による文献）。無毛の ハツノノネズミの皮膚は、ステロイド及び低分子の拡散セル中で使用するのに容 易に入手しつる動物の皮膚として推挙されている（アール・ビー・スタウトン（ Ｒ、Ｂ　、　Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ）によるＡｒｃｈ、　Ｄｅｒｍ、第９９巻第７ ５３頁（１９６９年）、ジエイ・エル・コーヘン（Ｊ　、　Ｌ　、　Ｃｏｂｅ口 ）及びアール・ビー・スタウトンによるＪ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍ、第６ ２巻第５０７頁（１９７４年）、１９７５年ニューヨークのチャーチル・リビン グストンで出版されたエイチ・メイバッハ編の“アニマル・モース・イン・ダー マトロジイ”における第１２１乃至１３１頁のアール・ビー・スタウトンによる 文献）。

本明細書において使用した特定の試験方法においては、メスの無毛のハッカネズ ミから除去した無毛のハツカネズミの皮屑（ジャックソン（Ｊａｃｋｓｏｎ　） 実験室から入手、種族ＩＩ　ＲＳ　／　Ｊ、年齢２〜５ケ月）を使用する。使用 前に約３０分氷上に保持する。ハツカネズミの皮ｊＲを半分に切断して各半分を 図面に示した種類の拡散セル上に載せるか、又は皮膚全体を使用する。セルは文 献に記載されているようなものを経過してモデル化された（たとえば、ジエイ・ エル・コーヘン及びアール・ビー・スタウトンによるＪ　、　Ｉｎｖｅｓｔ、　 Ｄｅｒｍ、　’８６２巻第５０７頁（１９７４年）及びアール・ビー・スタウト ンによるＡｒｃｈ、Ｄｅｒｍ、　第９９巻第７５３頁（１９６４年）参照）。図 面に示すように、ハツカネズミ又はヒトの皮１（２０＞を、玉継手クランプ（２ ３）で保持されている１ル（２１）及び（２２）の上方及び下部部分間に表皮側 を上にして載せる。皮膚の下のセルにはミ　“アクセプター”流体として作用す るようにρ）１約６．９乃至７、塩化ナトリウムでイオン強度を０．１５５に調 整した０、０１Ｍの燐酸塩緩衝液を満たず。アクセプター溶液中におけるＮＴＧ の生物学的分解を防ぐために約０．２　ｇ　／βの濃度のナトリウムアジドを添 加する。アクセプター流体は電磁攪拌器（２４）及び電磁攪拌器（図示せず）を 用いて攪拌する。

評価すべき公均の量の配合物を以下のようにして均一層中の皮膚の表皮（上部） 側に塗布する。所望量の配合物又は所望面積のテープ配合物を正確に測定して、 セルに塗布される接着剤の量を正確に測定しつるようにする。拡散セルにすでに のせられた皮膚に配合物を塗布し、伸ばして均一な層とするが、テープの場合に は加圧して皮膚に均一に接触するようにする。

次いでセルを一定温度（３４乃至３５℃）及び一定湿度の室（一般に５０乃至７ ０％、好ましくは約６０％の湿度に保持されている）中に置き、実験中保持する 。室は空気を循環交ぜるファンを具備し、一定温度槽に連結した熱交換器を用い る。湿度の保持には飽和した硝酸カルシウム溶液を使用する。アクセプター溶液 は実験中電磁撹拌棒により攪拌し、皮膚の真皮側に均一な試料と拡散を減じた層 を確保する。特定時間の後アクセプター流体を除去し、回収した流体のかわりに ただちに新しい緩衝液を添加する。回収したアリコートを従来の高圧液体クロマ トグラフィーにより薬品含量について分析し、皮膚を透過した薬品の累積量を計 算する。累積的な薬品の透過量を時間の関数としてプロットしたものから、薬品 東のプロフィールがμｇ／Ｃイ／時間単位でめられる。

豚の皮膚及びヒトの皮膚のようなその他の皮膚を前述の装置に使用した場合にも 、本発明の配合物の有用性が確認された。

更に別の試験では、豚の血液中のニトログリセリンの存在により、本発明の配合 物から有意量のニトログリセリンが豚の皮膚を通して吸収されることが示された 。定常状態量には容易に達し、長時間保持される。

本発明のテープは、好ましくは接着剤コポリマーを含む有機溶液にニトログリセ リンのエタノール又は酢酸エチル溶液を添加することにより調製する。接着剤溶 液を調製する好ましい有機溶媒はメタノール及び酢酸エチルである。ニトログリ セリン溶液は当業者には公知の方法、たとえば、ＮＴＧ／ラクトース粉薬（ｔｒ 　１ｔｕｒａｔｅ）からニトログリセリンを抽出し、（好ましくは）酢酸エチル 又はエタノールのような接着剤と相溶性の溶媒に溶かずことにより調製する。接 着剤溶液とニトログリセリン溶液とを混合した後、配合物に浸透強化剤を添加し て混合し、全固体含量が１５乃至４０％（好ましくは２０乃至３０％）の最終コ ーティング溶液を調製する。配合物を湿式キャスト又はナイフ塗布技術により湿 式キャスト又はコーティングして、所定の均一の厚さの湿った接着剤配合物を適 する剥離ライナー上に提供する。次いでこのシートを乾怪して、従来の方法を用 いて支持体材料上に積層する。接着剤と接触させる予定のポＩＪ　エチレン支持 体の表面はコロナ処理することが好ましい。適する剥離ライナーは、Ｄａｕｂｅ ｒｔ　１６４　Ｚの商標名でＤａｕｂｅｒｔ　Ｃｏ、から市販されている、ポリ エステルフィルムにコーティングされているような公知のシリコーン型剥離ライ ナーである。

本発明の接着剤をコーティングしたシート材料は、テープ、バッチ、シート、包 帯又は当業者には公知のその他の形状でもよい。好ましくは、接着剤をコーティ ングした材料は、シート材料５ｃｆｆｌ当り約５乃至２５ｍｇ、好ましくは約１ ０乃至１８ｍｇのニトログリセリンを含む。更に、シート材料は一般に約１乃至 ３０Ｃｉ、好ましくは約１乃至１０ｃｍである。

一般的には、本発明の皮膚浸透バッチは哺乳動物（好ましくはヒト）の胴体上部 にはる。治療掌上の効果を保持する必要がある場合には新しいバッチにはりかえ る。所望の治療掌上の効果を得るために本発明のバッチをとりかえる頻度は、当 業者には容易に決定しつる。

本発明の説明のために以下の例を提供する。部及び％は指定がなければ重量部及 び％である。東速度は１時間当りの（皮膚の）ＩＣイ当りのＮＴＧのμｇの単位 （以下μｇｌｃｔ／時間と記載）で表わし、累積透過量は、特定時間に皮膚を通 過する接着剤中に含まれるＮＴＧの総量の％単位で表わす。各結果は、いくつか （たとえば、３乃至５）の独立した測定の平均値を表わす。

固有粘度測定 以下の例においては、接着剤配合物に使用する接着剤ポリマーの分子量を調べる ことが有用である。比較分子量は本発明の教示に従って調製した接着剤の希釈溶 液の粘度の測定により決定される。

以下の例中に報告されている固有粘度値は、当業者に使用されている従来の方法 により得られた。接着剤の希薄溶液の粘度測定は、同一条件下の対照標準と比較 すると明らかに相対分子量を示す。重要であるのは比較値であり、絶対値は必要 ない。

例においては、２５℃に制御されている水浴中でＣａｎｎｏｎ−Ｆｅｎｓｋｅ＃ ５０粘度計を用い、ポリマー溶液（ポリマーの０．２ｇ／Ｊテトラヒドロフラン 溶液）１０蔵の流動時間を測定することにより固有粘度値が得られた。例及び対 照標準の実験は同一条件下で実験した。試験方法及び使用した装置は、１９７１ 年ウィリー・インターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）出 版（第２版）Ｐｏｌｙｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ）中の高分子鎖及びそれらの特定 決定、Ｄ、溶液粘度及び分子の寸法第８４及び８５頁に詳細に説明されていニト ログリセリンは、１０％のＮＴＧをラクトースに加えた粉薬として市販されてい る。ＮＴＧ溶液は、粉薬を等量の酢酸エチルで希釈し、十分混合することにより 得られる。時々攪拌しながら約１時間飽和させた後、ＮＴＧを吸収しない焼結ガ ラスを用いた濾過によりＮＴＧ溶液を分離し、１５乃至２５％のＮＴＧ溶液を提 供する。

Ｂ、二Ｉ−ログリセリンー接着剤混合物の調製接着剤コポリマーを酢酸エチルに 溶解させた４０％の固体の溶液に、はぼ同じ重量のＡで調製したＮＴＧ溶液を添 加した。

混合物を、十分混合するためにガラス容器内で約１時間飽和した。

Ｃ，ニトログリセリン−接着剤−強化剤配合物の調製Ｂで調製したＮＴＧ−接着 剤混合物に、浸透強化剤としてエチルオレエートとグリセリルモノラウレートの 溶液を添加した。

エチルオレエートとグリセリルモノラウレートが均一に分布して二成分の透明な 溶液が得られるまで、二成分を混合しながら暖めることにより二成分の混合物を 調製した。

ＮＴＧの濃度を増加させることが望ましい場合には、Ａで調製した溶液をこの時 更に添加してもよい。ＮＴＧ−接着剤混合物と強化剤を混合した後、コーティン グする前の溶媒損失を防ぐために密封系に放置することにより気泡を消散させた 。

Ｄ、コーティングしたＮＴＧ配合物の調製Ｃで１ｇ製した配合物をペルフルオロ ポリエーテル！Ｍ離ライナーの層上に約０．０２２インチの厚さでコーティング するのにナイフ塗布機を使用した。次いで配合物を、押出されたポリエチレン− アルミニウムーポリエチレン複合材料であるＳｃｏｔｃｈｐａｋ１００６（３Ｍ 、セント・ボール、ＭＮ）の支持体上に積層した。

この配合物を打抜くが又は切断して皮膚に使用するだめの、あるいは生体外又は 生体内モデルを用いるＮＴＧ放出試験のためのパンチを提供した。

■−１ イソオクチルアクリレート及びアクリルアミドを含む（９６：４）感圧性接着剤 コポリマーを以下のようにして調製した。

３．２ｇのアクリルアミド、７６．８　ｇのインオクチルアクリレート、０．１ ２　ｇの過酸化ベンゾイル及び１２０ｇの酢酸エチルを褐色の１クォート入りの びんに入れ混合した。次いで前述の手順を繰返し、第二のパッチを得た。びんを ４分間窒素パージしく１１／分の速度で）、密封して、５５℃において２４時間 ラウンダロメーター（Ｉａｕｎｄｅｒｏｍｅｔｅｒ　）内に置いた。得られたポ リマーのロフトの固有粘度は１．６２及び１．６６であった。

例１に記載した一般的な方法を用い、前述のようにして得られた接着剤コポリマ ー溶液を用いて第１表に示す配合物を調製した。豚の皮膚の透過について、明細 書内に記載した拡散装置及び方法を用い配合物当り４試料の皮膚を使用して測定 し、結果の平均値をめた。

第　■　表 累積％透過 配合物　１１時間　２４時間 ３４．５％　ＮＴＧ １．４％　グリセリルモノラウレート　２．７　６．４８．２％　エチルオレエ ート ５５．９％　接着剤 ３３．５％　ＮＴＧ １２．０％　エチルオレエート　１．５　４．１５．０％　ブチルステアレート ４９．５％　接着剤 ３４．０％　ＮＴＧ ８．２％　イソプロピルミリステート　１．１　２．８５７．８％−接着剤 拠一主 例１の一般的な方法を用い、例２で調製した接着剤コポリマー溶液を使用して以 下の第■表に示す４つの配合物を調製した。

前述の拡散セル及び方法を用い各配合物についてヒトの皮膚（配合物当り５試料 ）を透過するＮＴＧを測定した。使用した接着剤はイソオクチルアクリレートニ アクリルアミド（９６：４）のコポリマーであり、２．０６ｃｉのパンチを使用 した。測定された東速度及び累積％透過（“Ｃ％Ｐ”）は第■表に示した値であ った。

第■表 （Ａ）２８％ＮＴＧ　３５．７　５．９　３９．９　１５．９　３８．９　３１ ．１２％グリセリルモノラウし一ト １２％エチルオレエート ５８％　接着剤 （１３）２７．９％ＮＴＧ　２７．０　４．５　３１．１　１２．５　３０．９ 　２４．９１２．３％エチル４レエート ５９．８％接着剤 （（：）２８％ＮＴＧ　２９．０　４．９　２９．７　１２．０　３０．２　２ ４．４２．１％グリセリルモノラウし一ト ロ９．９％接着剤 （Ｄ）２８％ＮＴＧ　２５．４　４．４　２６．５　１１．０　２５．７　２１ ．４７２％　接着剤 この実験は、エチルオレエートとグリセリルモノラウレートの双方が存在する（ 配合物Δ）透過量及び東速度の方が、エチルオレエート及びグリセリルモノラウ レートのそれぞれ一方しが含まれない配合物Ｂ及びＣと比較して高い値であるこ とを示す。

例４ 接着剤層が、イソオクチルアクリレート：アクリルアミド（９３ニア）のコポリ マー、３０％のニトログリセリン、２％含む本発明の接着剤テープを用い、生体 内研究においてＮ　Ｔ　Ｇの豚の血液流への放出を測定した。接着剤コポリマー は例６に記載したようにして調製した。前述の接着剤コポリマーを用いた接着剤 テープの調製には、例１の方法を用いた。パンチの面積は１９．５．ｆｆｌであ り、耳の後にはった。バッチは２４時間毎にとりかえた。血しょうの分析により 、この例の接着剤テープにより示された束速度は、１２時間後血清１　ｍ１当り ２乃至８ｎｇのＮＴＧであった。

例５ を着１コポリマーの８．製 イソオクチルアクリレート及びアクリルアミド（９２７８）を含む感圧性の接着 剤コポリマーを以下のようにして調製した。

８１．９ｇのアクリルアミド及び２．０５　ｇの過酸化ベンゾイルを、１３８２ ．４ｇの酢酸エチル及び１５３．６ｇのメタノールの混合物に溶解させた。次い で得られた溶液に９４２．１　ｇのイソオクチルアクリレートを添加し、混合し た。それらを５個の５００ｇのポーションに分け、各々を１クォート入りの琥珀 色のびんに入れ、１１／分の速度で２分間窒素でパージした。この方法を繰返し 、第二のパンチのポリマーを得た。びんを密封し、５５℃で作動するラウンプロ メーター中に２４時間置いた。

各ロフトの１クォート入りのびんの１本からとり出したポリマー試料について測 定した固有粘度は０．９８及び１．０１であった。

膚゛バッチの調１ 八・ イソオクチルアクリレート：アクリルアミド（９２：　８）接着剤コポリマーを 酢酸エチル／メタノール（９０：１０）に溶解させた、固体が２５乃至３０％の 溶液を、ナイフ塗布機を用いて剥離ライナーの二面に２０ミルの厚さでコーティ ングした。

接着剤をコーティングしたラミネートをまず１８０”Ｆにおいて３分間、次いで ２４０°Ｆにおいて３分間乾燥させた。次いで乾燥した接着剤のコーティングを 剥離ライナーから剥ぎ取り、小さなガラスびんに入れた。びんの内容物に十分な 量の酢酸エチル／メタノール（９０：１０）混合物を添加し、固体が３８％の接 着剤溶液とした。この方法の結果、接着剤コポリマー中に含有されうる残存モノ マーの量が減少する。

且− １０％のニトログリセリンをラクトースに加えた粉薬（ＩＣＩＡｍｅｒｉｃａｓ ＋　Ｉｎｃ、から市販されている）を等重量の酢酸エチルと混合した。時々攪拌 しながら約１時間飽和させた後、焼結ガラスフィルターを用いた濾過によりニト ログリセリン溶液を分離し、１６．２％のニトログリセリンを含む・ニトログリ セリン？容液を得る。

旦。

６部のエチルオレエート及び１部のグリセリルモノラウレートを透明な溶液が得 られるまで暖めながら混合した。

旦ユ 八で得られた３８％の固体を含む接着剤溶液１８５．０３　ｇに、Ｂで得られた ニトログリセリン溶液２４０．７１ｇ、及びＣで得られたエチルオレエート−グ リセリルモノラウレート混合物１０、８　ｇを添加した。十分混合するために、 混合物をガラス容器中で約１時間放置した。十分混合した後、溶媒の損失を防ぐ ために密封した容器内で気泡を消散させた。

一旦よ りで得られた混合物を、ナイフ塗布機を用いて５ミルのＤａｕｂｅｒｔ　１６４ 　Ｚポリエステル剥離ライナーにコーティングし、厚さ約２０ミルのコーティン グとした。ラミネートをまず１２５”Ｆにおいて４分、次いで２１０°Ｆにおい て２分乾燥させた。

約１時間放置した後、乾燥した接着剤配合物を、コロナ処理した３ミルの低密度 ポリエチレン支持体上にラミネートした０次いで得られた支持体−接着剤−ｆ、 ｌＪ離ライナーラミネートを打抜き、パンチ当り１４．３３■のニトログリセリ ンを含む（接着剤コーティングの重量に対して３０．９６％のニトログリセリン ）５．０７ｃｍのパンチを得た。

上２ Ｅで得られたパッチから剥離ライナーを除去し、次いでパッチをメスの無毛のハ ッカネズミの皮膚にはった。前述のセルを用い、前述のようにして、示した時間 間隔で東速度及び累積％透過（“Ｃ％Ｐ”）を測定した。

３１．４　５．１χ　４７．０　１５．４χ　５２．７　２５．９χ　４５　４ ４．１χ±−工 着　コポリマーの１周ｌＩ′ｔ ９５２、３　ｇのイソオクチルアクリレート、７１．７　ｇのアクリルアミド、 ２．０５ｇの過酸化ベンゾイル、１３８２．４ｇの酢酸エチル、及び１５３．６ ｇのメタノールを用い、例５の方法に従ってイソオクチルアクリレート及びアク リルアミド（９３：　７）を含む感圧性の接着剤コポリマーを調製した。第二の パッチのポリマーも調製した。各ロフトの１クォート入りのびんの１本からとり 出したポリマーの試料の固有粘度は１．２９及び１．３０であった。

皮ｒＦｉ浸透バッチの澗卸 八− イソオクチアクリレート、アクリルアミド（９３：　７）接着剤コポリマーを酢 酸エチル／メタノール（９０：　１０）に熔解させた、固体が２５乃至３０％の 溶液を、剥離ライナーにコーティングし、乾燥して例５のＡに記載したようにし て酢酸エチル／メタノール（９０：１０）に再び溶解させ、固体が３８．７％の 接着剤溶液を得た。

あるいは、残存モノマーの量を更に低下させるために、同体が５％の接着剤溶液 を剥離ライナー上に５ミルの厚さにコーティングし、２５０°Ｆにおいて３０分 間乾燥させ、次いで乾燥した接着剤を前述のようにして酢酸エチルメタノール溶 液に再び溶解させてもよい、しかしながら、この方法はこの例でも以下の例でも 使用しなかった。

旦ユ この例のＡで得られた接着剤溶液１９５．９９　ｇに、例５のＢに記載しである ようにして調製したニトログリセリン溶液２４２．６９　ｇ（ここではニトログ リセリン溶液は１６％のニトログリセリンを含有）、及び例５のＣで得られたエ チルオレエート−グリセリルモノラウレート混合物８．４１ｇを添加した。混合 物をガラス容器中で約１時間放置グ を消散させた。

Ｓヨー 次いでこの例のＢで調製した接着剤混合物を含むパッチを例５のＥの方法に従っ て調製した（ここでは２．０６．ｆｆｌのパンチが得られた）。ニトログリセリ ン含量は接着剤コーティングの重量に対して３１．２５％であった。

ｌ。

次いでこの例のＣで得られたパッチについて、ヒトの皮膚を用いること以外例５ のＦの方法に従って累積％透過じＣχＰ”）を測定した。示した時間間隔におい て測定された結果は以下のとおりであった。

４．９％　１１．４％　１９．３％　４３．２％イソオクチルアクリレート：ア クリルアミド（９２：　８）接着剤コポリマーを酢酸エチル／メタノール（９０ ：１０）に溶解させた、固体が２５乃至３０％の溶液（例５に記載したようにし て調製した）を２０ミルの厚さで剥離ライナーの二面にコーティングし、最初に １８０＠Ｆにおいて３分間、次いで２４０＠Ｆにおいて３分間乾燥させた。コー ティングした接着剤ラミネートを便宜上巻き取った。剥離ライナーから接着剤コ ーティングを除去した。前述のようにして接着剤を処理し、接着剤中に存在しう る残存モノマーを減少させた。

旦。

以下のものを小さなガラスびんに添加した。すなわち、この例の八で得られた接 着剤コポリマー７６．６１ｇ、溶液が１６．２％のニトログリセリンを含有する 以外、例５のＢに記載しであるようにして調製したニトログリセリン溶液２００ ．ＯＯｇ、例９のＣで＝周製したエチルオレエート−グリセリルモノラウレート １２５、９９ｇを添加した。ガラスびんを密封し、振盪すると均質混合物が得ら れた。

旦ユ この例のＢで得られた混合物を、２０ミルの厚さで５ミルのＤａｕｂｅｒＬ　１ 　６　４　Ｚ　ポリエステル剥離ライナーにコーティングし、最初に１２５°Ｆ において４分間、次いで２１０°Ｆにおいて２分間乾燥させた。約１時間放置し た後、ラミネートをコロナ処理した３ミルの低密度ポリエチレン支持体にラミネ ートした。得られた支持体−接着剤−剥離ライナーラミネートを打抜くと、接着 剤コーティングの重量に対して２　５．　５　６％のニトログリセリンを含む５ ．０７ｃＪのパンチが得られた。

旦ユ 前述のようにして調製したパンチを例５のＦの方法に従って試験した結果、示し た時間間隔において以下の東速度が得られた。

±称皿　１片皿　１叢片荷　１土片荷 ２　Ｂ．　４　４　５．　８　４　Ｂ．　１　４　５．　６イソオクチルアクリ レート：アクリルアミド（９　３　：　７）接着剤コポリマーを酢酸エチル：メ タノール（９０：１０．）に溶解させた、固体が２５乃至３０％の溶液（例６に 記載したようにして調製した）を、例７のＡの方法に従って処理した。

旦− 以下のものを例７のＢの方法に従って混合した。すなわち、この例のＡで得られ た接着剤コポリマー７　９．　４　７　ｇ、例５のＢに記載しであるようにして 調製したニトログリセリン溶液２００、００ｇ、例５のＣで調製したエチルオレ エート−グリセリルモノラウレート溶液８．４１ｇ，及び酢酸エチル：メタノー ル（９０　：　１０）１　３０．２６ｇを混合した。

旦工 この例のＢで得られた混合物を用い、例７のＣの方法に従ってパンチを調製した 。ニトログリセリン含量は接着剤コーティングの重量に対して２　５．　５　５ ％であった。

旦ユ 前述のようにして調製したパンチを例５のＦの方法に従って試験した結果、示し た時間間隔において以下の流速が得られた。

↓互冊　エ片荷　上Ｉ称皿　又↓片荷 ２８、４　４８．２　５１．１　５０．９開一度 固有粘度２．０乃至２．８の固体が１５％のポリブチルアクリレート溶液を、ナ イフ塗布機を用い約２０ミルの厚さで剥離ライナーにコーティングした。ラミネ ートを一昼夜空気乾燥し、次いで乾燥した接着剤をラミネートから除去した。次 いで以下の成分を用い、接着剤配合物を調製した。すなわち乾燥した接着剤ポリ マー７、６７ｇ、酢酸エチル中に１５．９％のニトログリセリンを含むニトログ リセリン溶液１　５．　６　３　ｇ、及び酢酸エチル：メタノールブレンド（９ ０　：　１　０）２６．１　０ｇを用いた。前記の混合物を、ナイフ塗布機を用 い２０ミルの厚さで剥離ライナーにコーティングした。次いで例７のＣに記載し であるようにしてラミネートを乾燥し、支持体にラミネートし、打抜いて、接着 剤コーティングの重量に対して２４，４％のニトログリセリンを含む５．０７ａ ｄのパンチを得た。

ハツカネズミの皮膚及び前述の拡散セル及び方法を用いて試験した結果、示した 時間間隔において以下の東速度及び累積％透ｉ８（“Ｃ％Ｐ”）が得られた。

４、７３　３．２％　５．４０　６．３％手続補正書（方式） 特許庁長官　小　川　邦　夫　殿 １、事件の表示　ＰＣＴ／ＬＩＳ８６１００７８９２、発明の名称　皮膚浸透ニ トログリセリン投薬系３、補正をする者 事件との関係　出願人 ５、補正命令の日付　昭和６２年８月１１日国際調査報告 ｍｌｅｍｌ１４ＡＩｌム−＠ｌ傘ｃａｌ−・ＩＩＨ・ｏｒ＋ｌｎｃＱｇ／ｎｎ１ ＱＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ＰＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、 　ＰＣＴ／ＩＪｓ　８６１００７８９　（ＳＡ　１３０３８）ＷＯ−Ａ−８６０ ０８１４１３１０２／８６　ＡＵ−Ａ−４６７６１８５２５１０２／８６

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）接着剤をコーティングしたシート材料であって、前記材料が ａ）可撓性支持体、及び ｂ）感圧性の接着剤コーティングであって、以下の成分：ｉ）主成分として疎水 性モノマーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル（ アルキルアルコールは４乃至１０個の炭素原子を含む）を含むアクリル系ポリマ ー、及び ｉｉ）前記接着剤コーティングの全重量の約２０乃至４５重量％のニトログリセ リン を含む感圧性接着剤コーティング、 の均質混合物を含み、 前記シート材料が狭心症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ 血性心不全の治療に治療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわたっ て患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤コーティ ングシート材料。
2. （２）接着剤をコーティングしたシート材料であって、前記材料が ａ）可撓性支持体、及び ｂ）感圧性の接着剤コーティングであって、以下の成分：ｉ）主成分として疎水 性のモノマーであるアクリル酸又はメククリル酸のアルキルアルコールエステル （アルキルアルコールは４乃至１０個の炭素原子を含む）を含むアクリル系ポリ マー、及び ｉｉ）皮膚浸透強化剤の組合せとして、（１）約１６乃至２４個の炭素原子を含 み、前記接着剤コーティングの全重量の約１乃至３０重量％存在する脂肪酸の脂 肪酸エステル、及び（２）前記接着剤コーティングの全重量の約０．２乃至５重 量％存在するグリセリルモノラウレート、及びｉｉｉ）前記接着剤コーティング の全重量の約１０乃至４５重量％のニトログリセリン を含む感圧性接着剤コーティング、 の均質混合物を含み、 前記シート材料が狭心症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ 血性心不全の治療に治療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわたっ て患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤コーティ ングシート材料。
3. （３）接着剤をコーティングしたシート材料であって、前記材料が ａ）可撓性支持体、及び ｂ）感圧性の接着剤コーティングであって、以下の成分：ｉ）Ａ及びＢモノマー を含む感圧性のアクリル系接着剤コポリマー、すなわち、前記コポリマー中の全 モノマーの総量量に対して約８０乃至９８重量％存在する、疎水性モノマーであ るアクリル酸又はメククリル酸のアルキルアルコールエステル（アルキルアルコ ールは４乃至１０個の炭素原子を含む）であるＡモノマー、及び前記コポリマー 中の全モノマーの総重量に対して約２乃至２０重量％存在する、アクリル酸、メ タクリル酸、アルキルアクリレート、アルキルメタクリレート（アルキル基には １乃至３個の炭素原子が含まれる）、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級 アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピ ロリドン、ビニルエーテル、置換エチレン、又はビニルエステルである強化モノ マーであるＢモノマー、及びｉｉ）前記接着剤コーティングの約２０乃至４５重 量％のニトログリセリン を含む感圧性接着剤コーティング、 の均質混合物を含み、 前記シート材料が狭心症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ 血性心不全の治療に治療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわたっ て患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤コーテイ ングシート材料。
4. （４）前記接着剤コポリマーが約２乃至１０重量％のアクリルアミド及び約９０ 乃至９８重量％のアルキルアタリレート（アルキル基が６乃至１０個の炭素原子 を含む）を含む請求の範囲第３項記載の接着剤コーティングシート材料。
5. （５）前記接着剤コーティング中のニトログリセリンの量が、前記接着剤コーテ ィングの約２０乃至３５重量％である請求の範囲第３項記載の接着剤コーティン グシート材料。
6. （６）接着剤をコーティングしたシート材料であって、前記材料が ａ）可撓性支持体、及び ｂ）感圧性の接着剤コーティングであって、以下の成分：ｉ）Ａ及びＢモノマー を含む感圧性のアクリル系接着剤コポリマー、すなわち、前記コポリマー中の全 モノマーの総重量に対して約８０乃至９８重量％存在する、疎水性モノマーであ るアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル（アルキルアルコ ールは４乃至１０個の炭素原子を含む）であるＡモノマー、及び前記コポリマー 中の全モノマーの総重量に対して約２乃至２０重量％存在する、アクリル酸、メ タクリル酸、アルキルアタリレート、アルキルメタクリレート（アルキル基には １乃至３個の炭素原子が含まれる）、アクリルアミド、メタクリルアミド、低級 アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピ ロリドン、ビニルエーテル、置換エチレン、又はビニルエステルである強化モノ マーであるＢモノマー、ｉｉ）皮膚浸透強化剤の組合せとして、（１）前記接着 剤コーティングの全重量の約１乃至３０重量％存在する、約１４乃至２０個の炭 素原子を含む脂肪酸と２乃至約６個の炭素原子及び１個のヒドロキシル基を含む アルキルアルコールの脂肪酸エステル、及び（２）前記接着剤コーティングの全 重量の約０．２乃至５重量％存在するグリセリルモノラウレート、及び ｉｉｉ）前記接着剤コーティングの全重量の約１０乃至４５重量％のニトログリ セリン、 を含む感圧接着剤コーティング、 の均質混合物を含み、 前記シート材料が狭心症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ 血性心不全の治療に治療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわたっ て患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤コーティ ングシート材料。
7. （７）前記脂肪酸エステルが約２乃至１５重量％存在する請求の範囲第６項記載 の接着剤コーティングシート材料。
8. （８）前記グリセリルモノラウレートが約０．５乃至２重量％存在する請求の範 囲第６項記載の接着剤コーティングシート材料。
9. （９）請求の範囲第１項記載の接着剤コーティングシート材料を哺乳動物の皮膚 にはって接着する、狭心症の治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ血性 心不全の治療法。
10. （１０）請求の範囲第２項記載の接着剤コーティングシート材料を哺乳動物の皮 膚にはって接着する、狭心症の治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ血 性心不全の治療法。
11. （１１）請求の範囲第３項記載の接着剤コーティングシート材料を哺乳動物の皮 膚にはって接着する、狭心症の治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ血 性心不全の治療法。
12. （１２）請求の範囲第６項記載の接着剤コーティングシート材料を哺乳動物の皮 膚にはって接著する、狭心症の治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ血 性心不全の治療法。
13. （１３）接着剤組成物であって、前記組成物が均質混合物として、ｉ）Ａ及びＢ モノマーを含む感圧性のアクリル系接着剤コポリマー、すなわち、前記コポリマ ー中の全モノマーの総重量に対して約８．０乃至９８重量％存在する、疎水性モ ノマーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル（アル キルアルコールは４乃至１０個の炭素原子を含む）であるＡモノマー、及び前記 コポリマー中の全モノマーの総重量に対して約２乃至２０重量％存在する、アク リル酸、メタクリル酸、アルキルアタリレート、アルキルメタクリレート（アル キル基には１乃至３個の炭素原子が含まれる）、アクリルアミド、メタクリルア ミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジァセトンアクリルアミド、Ｎ−ビニ ル−２−ピロリドン、ビニルエーテル、置換エチレン、又はビニルエステルであ る強化モノマーであるＢモノマー、及び ｉｉ）前記接着剤コポリマー及びニトログリセリンの全重量の約２０乃至４５重 量％のニトログリセリンを含み、 前記接着剤組成物が狭心症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はう っ血性心不全の治療に治療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわた って患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤組成物 。
14. （１４）接着剤組成物であって、前記組成物が均質混合物としてｉ）Ａ及びＢモ ノマーを含む感圧性のアクリル系接着剤コポリマー、すなわち前記コポリマー中 の全モノマーの総重量に対して約８０乃至９８重量％存在する、疎水性モノマー であるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル（アルキルア ルコールは４乃至１０個の炭素原子を含む）であるＡモノマー、及び前記コポリ マー中の全モノマーの総重量に対して約２乃至２０重量％存在する、アクリル酸 、メククリル酸、アルキルアタリレート、アルキルメタクリレート（アルキル基 には１乃至３個の炭素原子が含まれる）、アクリルアミド、メタクリルアミド、 低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、Ｎ−ビニル−２ −ピロリドン、ビニルエーテル、置換エチレン、又はビニルエステルである強化 モノマーであるＢモノマー、 ｉｉ）皮膚浸透強化剤の組合せとして、（１）約１４乃至２０個の炭素原子を含 む脂肪酸と２乃至約６個の炭素原子及び１個のヒドロキシル基を含むアルキルア ルコールの脂肪酸エステル、及び（２）グリセリルモノラウレート、及びｉｉｉ ）ニトログリセリン を含み、前記脂肪酸エステル、前記グリセリルモノラウレート及びニトログリセ リンが前記アクリル系コポリマー、前記脂肪酸エステル、グリセリルモノラウレ ート及びニトログリセリンの総重量に対してそれぞれ約１乃至３０重量％、約０ ．２乃至５重量％、及び約１０乃至４５重量％存在し、前記接着剤組成物が狭心 症の予防的治療及び／又は高血圧症の抑制及び／又はうっ血性心不全の治療に治 療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわたって患者に実質的に連続 的に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤組成物。