JPH02502189A - システインの新規な誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 システィンの新規な誘導体 技　　術　　分　　野 本発明は、炎症抑制効果を有するシスティンの新規な誘導体、それらの製造方法 、それらを含む医薬組成物そしてそれらの薬理学的な使用の方法に関する。

本発明の目的は、炎症抑制システィン誘導体を提供することである。このような 物質は種々の肩気の治療において有効であろう。

先行技術 Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンは、２０年以上の間例えば慢性気管支炎に対する 治療剤として使用されてきた。

“Ｎ−アセチル化スルフヒドリル化合物を含む充血除去剤”という名称を持つ特 許（ＧＢ　９５４２６８）は１９６４年に公告された。

初期の研究及び特許に続いて、Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンは、粘液分解剤と して作用すると主張されて主に慢性気管支炎などの閉塞性の肺の疾患に対して広 く使用されてきた。更に、この化合物は、バラセタ牟−ルの過剰投与によって引 き起こされる肝臓毒性に対する解毒剤として使用されてきた。

Ｎ−ブチリルシスティンは、髪の調合薬のための一成分としてＤＥ　１２０８４ ５０中に開示されている。

本発明の開示 本発明によれば、式１ １式中、Ｒは−ＣＨ（ＣＨｓ）ｘまたは−Ｃ（ＣＨｓ）ｓである］の化合物ある いはその生理学的に受は入れられる塩あるいはその光学異性体は、経口摂取の後 で、Ｎ−アセチル−し−システィンが有するよりもはるかに優れた生物有効性を 有することが見い出された。

かくして、経口摂取の後で、これらの新規な化合物は、体循環（ｓｙｓｔｅｍｉ ｃ　ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）中で、Ｎ−アセチル−し−システィンの最高水準 よりも何桁も高い水準に到達するであろう。式１の化合物は、１）ジスルフィド 架橋を切断し、２）酸化防止剤として作用し、モして３）ラジカル除去剤として 作用するという点でＮ−アセチル−し−システィンと類似しｔ二または同一の効 力を有するので、もし疾患がある種の酸化的ストレスによって引き起こされある いは保持されているのであれば、これらの新規な物質による経口治療は、肺の疾 患に対してＮ−アセチル−Ｌ−システィンよりもはるかに効果的であるはずであ る。

式１の化合物（産生物学的に安定性であるのでもしあるとしても、はとんどＬ− システィンは遊離されないという他の点もまた指摘しなければならない。これは 、これらの化合物が非常に低い水準のグルタチオンの前駆体しかもたらさないで あろうことを意味する。それ故、以下に述べる酸素毒性システムにおける効果は 、グルタチオン生合成にではなく、合成のチオールそれ自体に依存しがちである 。

かくして、本発明は、炎症性の肺の疾患、例えば慢性気管支炎、そしてその他の 疾患、例えば１）嚢胞性線維症、喘息及び気腫のような、ねばねばした粘液によ って悪化した他の肺の疾患、２）　リューマチ性関節炎のような結合組織の疾患 、３）敗血性ショック、ＡＲＤＳ及び気管支肺の異形成症のような肺の損傷の疾 患、 ４）ガンマ線のような放射線によって引き起こされる肺臓炎及び線維症のような 疾患、 ５）サルコイド症、線維症、肉芽腫症、膠原症のような肺の柔組織の中の疾患、 そして ６）　β−細胞の破壊及び網膜症のような糖泳病に関連した疾患 の治療処置において有効である化合物及びその生理学的に許容し得る塩および異 性体を提供するものである。

式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩、例えばナトリウム、アンモニウム、カ ルシウムまたはマグネシウムの塩もまたそれらの非毒性酸付加塩と一緒に本発明 の範囲内に含まれる。

式１の化合物は、二つの異なる光学的形態、Ｌ及びＤ異性体 として存在するが、この両方とも本発明に含まれる。

製　　　剤 本発明によれば、式１の化合物は、生理学的に受は入れられる担体と一緒に、遊 離塩基としてまたは生理学的に受は入れられる非毒性の酸付加塩としてのどちら かの活性成分を含む調合薬の形で経口的に投与される。この担体は、固体、半固 体または液体希釈剤またはカプセルでもよい。通常、経口投与に適した製剤中本 活性物質は０．２〜５０重量％を構成する。

経口適用のための投与単位の形態で式１の化合物を含有する医薬製剤を製造する ためには、選ばれた化合物を、固体粉の担体、例えばラクトース、サッカロース 、ソルビトール、マンニトール、澱粉例えばジャガイモ澱粉、コーンスターチま たはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤例えばゼラチンまたはポリビニ ルピロリドン、そして潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ ルシウム、ポリエチレングリコールワックスなどと混合し、そして次に圧縮して 錠剤を形成してよい。

もし被覆錠剤を必要とするならば、上で述べたようにして製造した芯を、例えば アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含む濃い砂糖溶液で被覆 してよい。その代わりに、揮発しやすい有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶 かしたラッカーで錠剤を被覆することもできる。活性物質の種類または活性化合 物の量が異なる錠剤を容易に区別するために、これらの被覆に染料を添加してよ い。

ゼラチンと例えば、グリセロールとから成る軟質ゼラチンカプセル（真珠の形を した閉じたカプセル）あるいは類似の閉じたカプセルの製剤のために、活性物質 を植物油と混合してよい。硬質ゼラチンカプセルは、固体粉の担体例えばラクト ース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉（例えばジャガイモ澱 粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セルロース誘導体またはゼラチン と組み合わせて活性物質の顆粒を含んでよい。

経口適用のための液状製剤は、シロップまたは懸濁液の形態でよく、例えば本明 細書中で述べた活性物質を約０．２〜約２０重量％含み、残りが砂糖そしてエタ ノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物である溶液でよ い。必要に応じてこのような液状製剤は、着色剤、フレーバー剤、サッカリンモ して増粘剤としてのカルボキシメチル−セルロースを含んでよい。

ヒトの治療の処置における本発明の化合物の適切な毎日の投薬量は、経口投与で １００〜ｌ、２００ＩＩ１ｇである。

製造方法 本発明の化合物は、以下の方法のいずれかによって得ることができる： Ｏ ［式中、Ｒは一〇Ｈ（ＣＨｓ）ｚまｌ；は−ｃ　（ＣＨり！”Ｃ’ある］ノ化合 物まｔ；はその光学異性体は、式 の化合物あるいはその光学異性体と、式ＣＯＸ ［式中、Ｒは上で与えられた意味を有しそして−ｃｏＸはアミノ基と反応してア ミド基を生成することができる反応性の基である］ のアシル化剤との反応によって得ることができる。

アシル化剤は、例えば、無水物 または酸ハロゲイ化物、アミド、活性化された酸またはエステル、チオール酸、 ケイ酸エステル、アシルオキシポラン、メチルセレノールエステル、チオールエ ステル、アシルアジド、ａ−ケトニトリルまたはトリハロケトン■ １式中、Ｒは−ＣＨ（ＣＨ３）！または一〇（ＣＨＩ）１である］の化金物ある いはその光学異性体は、式 【式中、Ｒは上述の意味を有する］ の化合物あるいはその光学異性体を、還元剤で、または電気化学的に還元するこ とによって得ることができる。

還元剤は、希薄な塩化水素中の金属例えば亜鉛でよい。

Ｏ ［式中、Ｒは−ＣＨ（ＣＨｘ）ｘまたは−Ｃ（ＣＨｓ）ｉである］の化合物ある いはその光学異性体は、式 ［式中、Ｒは上述の意味を有しモしてＲ１は保護基である］ の化合物あるいはその光学異性体の保護基Ｒ１を、還元剤の使用によってまたは 酸分解によって離脱させることによって得ることができる。

還元剤は、例えば、ナトリウムまたは水素／パラジウムでよい。

酸分解は、例えば、トリフルオロ酢酸またはクロロホルム中の塩化水素の使用に よって実施してよい。

保護基Ｒ１は、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフニニルメチル 基である。

上の方法Ａ及びＣにおける出発原料である保護された硫黄原子を有する化合物は 、システィン（ラセミ体または光学異性体）のＳ−原子の保護とそれに続くＳ− 保護されたシスティンのＮ−アシル化によって得られる。

００式 ［式中、Ｒは−ＣＨ（ＣＢＳ）！または−Ｃ（ＣＨＩ）３である］の化金物ある いはその光学異性体は、式 ［式中、Ｒは上述の意味を有しそしてＲ′は保護基である］ の化合物あるいはその光学異性体の加水分解によって得ることができる。

保護基Ｒ＃は、例えば、アリール、ベンジル、水素、１〜５の炭素原子から成る 直鎖のまたは分岐したアルキル鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルで ある。

式 なアルデヒドと反応させて対応するチアゾリジンを得て、そしてこれを方法Ａで 述べｌ；方法によってアシル化することによって得られる。

寅　　施　　例 実施例ＩＮ−イソブチリル−し一システィンの製造テトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）８０％と水２０％の混合物１００ｍ１中のＬ−システィン塩酸塩−水化物３５ −２ｇ（０，２０モル）の懸濁液を室温で窒素下で撹拌しそしてイソ酪酸ナトリ ウム４４．０ｇ　（０，４０モル）で処理した。反応混合物（白色スラリ）を０ 〜５℃に冷却しそして、窒素下で、３５１１１１（０，２１モル）の無水イソ酪 酸を滴下した。生成した流動性の懸濁液を、室温で６ｈの間、撹拌し、−晩装置 し、そして最後に還流下で４ｈの間、加熱した。反応混合物を水浴で冷却しそし て濃塩酸１８ｍ１を添加した。有機相を蒸発すると無色の油状物が得られた。油 状物をヘキサンで洗浄しそしてその後でエーテルで処理すると、白色固体として 標題の化合物１２．９ｇが得られた：ｍｐ　１０３−１０４℃（酢酸ブチルから 再結晶して）、（ａ）：　−＋　２３．４°Ｃ（ｃ　　５．０゜Ｈ，０１ｐＨ− ７，０）、’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）：δ　１．２（６Ｈ，６１ＣＨｘ）、 １．４（ＩＨ，ｔ、　ＳＲ）、２．５（ＬＨ，５ｅｐｔ、　ＣＨ）、３−１（２ Ｈ，ｍ。

ＣＨ，）、４．９（ＩＨ，ｄｔ、　ＮＣＲ）、６．７（ＩＨ，ｄ％ＮＨ）、１０ ．６（ＬＨ。

ｓ、ＯＢ）。”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＳ）　：δ１９．１９．５　；　２６．５ 　；　３６　；５４．１７２．１７８゜ｍｓ　：　３３５（Ｍ　”　＋　２７Ｍ ５１シリル化後）。

実施例２　　Ｎ−インブチリル−Ｄ−システィンの製造実施例１で述べた手順に 従って（Ｄ−システィン塩から出発して）この化合物を製造した。これは同一の 物理データを示しｆ：　−（ｒ）Ｆ　−−２３−４＠Ｃｃ　　５．０、Ｈ２０） 。

゛実施例３　　Ｎ−ピバロイル−し−システィンの製造テトラヒドロ７ラン（Ｔ ＨＦ）８０％と水２０％の混合物５０ｍ　Ｉ中のＬ−システィン塩酸塩−水化物 １７．６ｇ（０，１０モル）の溶液に、窒素下で、撹拌しながらナトリウムピバ ロイジー）　２４．８ｇ（０，２０モル）を添加した。この濃いスラリを水浴で 冷却しそしてピバロイル無水物（ｐｉｖａｌｏｙｌａｎｈｙｄｒｉｄｅ）２１． ３ｍ１（０，１０５モル）を１５分で滴下した。ＴＨＦ８０％と水２０％の混合 物５０ｍ１の添加の後で、この反応混合物を、室温で２時間、撹拌し、そしてそ の後で０．５ｈの間、還流した。水浴で冷却した後で、濃塩酸８．５ｍｌを添加 した。有機相を蒸発し、そして粗製生成物をヘキサンで数回洗浄しその後でクロ ロホルム１５０ｍ１中に溶解した。濾過及び溶媒の蒸発の後で、粗製生成物を酢 酸エチルから再結晶すると、白色固体として探題の化合物８．２ｇが得られた： 　ｍｐ　１４０℃、（ｒ詰−＋　３ｇ、０℃（ｃ５．０、Ｈ，０１ｐＨ−７，０ ）、’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ　１．２（９Ｈ１ｓ　−ＣＨｓ）、１ ．４（ＩＨ，ｔ。

ＳＲ）、３．１（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ，）、４．９（ＩＨ，ｄｔＳＮＣＨ）、６． ７（ＬＨ。

ｄｌＮＨ）、１０．６（ＩＨ，ｓ　、　ＯＨ）。Ｉ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり　 ：δ　２６．２７．３９．５３．１６３．１８０゜ｍｓ　：　３４９（Ｍ”　＋ ２７Ｍ５．シリル化後）。

実施例４　　Ｎ−ピバロイル−Ｄ−システィンの製造実施例３で述べｆ：手順に 従って（Ｄ−システィン塩から出発して）この化合物を製造した。これは同一の 物理データを示した−　［σ］−”＝−３９，０＠（ｃ−５，０、Ｈ，Ｏ。

ｐ　Ｈ−７，０）。

実施例５　　Ｎ−インブチリル−Ｄ、Ｌ−システィンの製造実施例１で述べｔ： 手順に従って（（ラセミ体の）Ｄ、Ｌ−システィン塩から出発して）この化合物 を製造した。これは同一の物理データを示しｔ；。〔σ〕雲−０”（ｃ　　５． ０、Ｈ８０）。

実施例６　　Ｎ−ピバロイル−Ｄ、Ｌ−システィンの製造実施例３で述べた手順 に従って（（ラセミ体の）Ｄ、Ｌ−システィン塩から出発して）この化合物を製 造した。これは同一の物理データを示した。〔σ片−０（ｃ　　５．０、Ｈ，０ １ｐＨ＝７．０）。

５Ｉ！苑例　７ 錠剤の製造のために以下の組成物を作った。

組成物Ａ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇラクトース　　　　　　　　　 　　　　　８５ｇジャガイモの澱粉　　　　　　　　　　　４０ｇポリビニルピ ロリドン　　　　　　　　　　５ｇセルロースアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　　　 　　　　１８ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２ｇ組成物Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　　　　　１００ｇラクトース　　　　　　　　　 　　　　　９０ｇジャガイモの澱粉　　　　　　　　　　　５０ｇポリビニルピ ロリドン　　　　　　　　　　５ｇセルロースアビセル　　　　　　　　　　２ ３ｇステアリン酸マグネシウ　　　　　　　　　２ｇ上記組成物Ａ及びＢから、 各々５０ｍｇ及びｌｏｏ＋ｎｇの活性物質を含む１０００の錠剤を作った。もし 所望ならば、得られた錠剤を有機溶媒中の例えばメチルセルロースでフィルム被 覆することができる。

組成物Ｃ Ｈ１中に以下を含む： 活性成分　　　　　　　　　　　　　　３０．０ｍｇソルビトール　　　　　　 　　　　　１５０．０ｍｇグリセロール　　　　　　　　　　　１００．Ｏｍｇ 二ナトリウムエデテート（Ｅｄｅｔａｔｅ）　　　　０．５ｍｇメタシン（Ｍｅ ｔａｇｉｎ）　　　　　　　　　　　０．６＋ｎｇプロパジン（Ｐｒｏｐａｇｉ ｎ）　　　　　　　　　０．３ｍｇオレンジエツセンス　　　　　　　　　　０ 　、０５ｍｇレモンエツセンス　　　　　　　　　　０．０５ｍｇアエタノール （Ａｅｔｈａｎｏｌ）　　　　　　　　２０．０ｍｇ水酸化ナトリウム　　　　 　　　　　　１０．０ｍｇ精製水　　　　　　　　　　　　　１．０ｍｌにする 量新陳代謝の実験 本発明の一つの目的は、経口摂取の後で、血漿中にそして最終的には肺中に高水 準の遊離チオールを与えるであろう分子を提供することである。それ故、式１の 化合物の生物学的安定性及び生物有効性を検討し、そしてこれらの化合物とＮ− アセチル−し−システィンとを比較する実験を実施しｔ；。

生体外の動物データ Ｎ−アセチル−し−システィンは、肝臓のホモジネート、腸の粘膜、そしてネズ ミからの肺中で急速に加水分解してＬ−システィンを生成した。Ｎ−イソブチリ ル−し−システイン及びＮ−ピバロイル−Ｌ−システィンは生体外では測定でき るほどには加水分解しなかった。

Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンの加水分解は、主に細胞質ゾル（ｃｙｔｏｓｏｌ 　ｉｃ）の細胞区画中で起きｌ；。

要約すると、Ｌ−システィンの親木性Ｎ−アセチル誘導体は、可溶性細胞部分中 で、おそらくアシル−ＣｏＡ　）ランス７エラーゼによって加水分解された。分 岐しＩ；誘導体、Ｎ−インブチリル−及びＮ−ピバロイル−し−システィンはい かなる細胞区画中でも加水分解されなかっ麻酔をかけたネズミの腸内にチオール を注射した。注射の後のいろいろな時間に血液サンプルを抜き出し、そして血漿 チオールを分析した。血漿中のチオールの濃度は以下の通りであった：Ｎ−イソ ブチリル−し一システィン１３．０＋　２．９μＭ（ｎ　−９）、Ｎ−ピバロイ ル−し−システィン１１．８＋　２−９．ｕ　Ｍ（ｎ　＝　９　）、そしてＮ− アセチル−Ｌ−システィン　０．７μＭ（一つだけの実験を＊Ｘした）。与えら れた数値は、特記しない限り、平均±ＳＥＭを表す。

この結果は、生体内で得られｔ；血漿チオールの水準が生体外で測定した生物学 的安定性と関連していることを示す。かくして、Ｎ−アセチル−Ｌ−システィン のような容易に加水分解される化合物は腸内注射の後で血漿中にほとんど検出さ れず、−１生体外で加水分解されなかっｔ；Ｎ−インブチリル−Ｌ−システィン はかなりの濃度に達した。

ヒトの志願者で得られたデータ 健康な人間の志願者中の血漿濃度及び泉の排泄を、各々１．２３ミリモルのＮ− アセチル−Ｌ−システィン及びＮ−イソプチリルーし一システィンの経口摂取の 後で測定した。遊離チオールの最大血漿濃度は、それぞれく１μＭ及び１０μ反 であった。尿中に変化せずに排泄された投薬量のパーセントは２％及び７４％で あった。

新陳代！！！ｆ実験の要約 上で述べｔ；寅験は、Ｎ−アセチル−し−システィンが生物学的に不安定である こと、そしてこれは経口摂取後の生物有効性が乏しいことを示した。アシル基を 改質することにより、生物学的安定性をそして生物有効性をも劇的に改良された 。かくして、Ｎ−インブチリル−Ｌ−システィンは血漿中で高濃度に達し、そし てまたおそらくＮ−アセチル−Ｌ−システィンよりもはるかに高い程効果の測定 純酸素に暴露すると肺浮腫になる。この機構は、酸素の圧力が増加すると酸素の 還元が不完全になりそしてその結果活性化された酸素種例えば超酸化物％過酸化 物及び水酸基が生成するというものである。これらの活性化された酸素種のいく つかは、炎症の間に生成する種と同一である。

他の研究者は、静脈注射されたＮ−アセチル−Ｌ−システィンは酸素で引き起こ したネズミの浮腫を部分的に保護することを示した。本発明者らはこの知見を確 認しそしてまたＮ−インブチリル−Ｌ−システィンは、同じ方法で投与すると、 少しであるが、より良い保護をもたらすことを示した。上に示したように、経口 摂取後のヒトの血漿中のＮ−インブチリル−Ｌ−システィンの濃度はｌＯμＭで ピークに達した。それ故、本発明の新規なチオールの経口摂取によって酸化的ス トレスに対するそして多分肺中の炎症に対する保護を得ることは充分に可能であ るように思われる。

結　　　論 新陳代謝の検討は、Ｎ−イソブチリル−し−システィン及びＮ−ピバロイル−Ｌ −システィンは、治療に使用されているＮ−アセチル−し−システィンよりもは るかに生物学的に安定であることを示した。経口摂取後のこれらの新規な化合物 の血漿水準は、Ｎ−アセチル−Ｌ−システィンの水準よりもずっと高かった。酸 素毒性モデルにより、これらの新規な化合物は、静脈内投与の後でＮ−７セチル ーＬ−システィンと少なくとも同じ効果で肺の傷害を保護することを示した。こ れらの結果により、新規な化合物は経口的ｌ；与えられた時に肺中の酸化的スト レスに対してＮ−アセチル−Ｌ−システィンよりもはるかに効果的であることを 示した。

国際調査報告 −９・を−！晶−８・−；・１ｔ口：１５０ＥＣＭεユ５１”軸−−−１１Ａ１ −幅Ｈｄ＋’ｔＰ（Ｌ’５ｉ５５′Ｏｆ”６１５

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒは−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である］の化合物また はその生理学的に許容し得る塩または光学異性体。
2. ２．Ｒが−ＣＨ（ＣＨ３）２である請求項１記載の化合物。
3. ３．該光学異性体がＤ−異性体である請求項１記載の化合物。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である］の化合物、ま たはその生理学的に許容し得る塩または光学異性体の製造方法であって、 ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその光学異性体と、式 ＲＣＯＸ ［式中、Ｒは上で与えられた定義を有しそして−ＣＯＸはアミノ基と反応してア ミド基を生成することができる反応性の基である］ のアシル化剤との反応、または ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述の意味を有する］ の化合物またはその光学異性体の、還元剤を使用するまたは電気化学的な還元、 または ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上で与えられた意味を有しそしてＲ１は保護基である］ の化合物またはその光学異性体の保護基Ｒ１の、還元剤の使用または酸分解によ る離脱、またはｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは上述の意味を有しそしてＲ′′は保護基である］ の化合物またはその光学異性体の加水分解から成り、その後、もし所望ならば、 方法ａ）〜ｄ）のいずれかによって得られた化合物を、その光学異性体または生 理学的に許容し得る塩に転換する上記の製造方法。
5. ５．請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を製造することを特種とする請求項 ４記載の方法。
6. ６．活性成分として請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその生理学的 に許容し得る塩または光学異性体を含む医薬製剤。
7. ７．投与単位の形態の、請求項６記載の医薬製剤。
8. ８．生理学的に許容し得る担体と共に該活性成分を含有する請求項６または７記 載の医薬製剤。
9. ９．炎症性の肺の疾患、ねばねばした粘液によって悪化した他の肺の疾患、結合 組織の疾患、肺の損傷の疾患、放射線によって引き起こされる疾患、肺の柔組織 の中の疾患、及びヒトを含む哺乳動物における糖尿病に関連した疾患の治療方法 であって、このような治療が必要な宿主に、請求項１〜３のいずれかに記載の化 合物またはその生理学的に許容し得る塩の有効量を投与することを特徴とする方 法。
10. １０．薬剤しての使用するための、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
11. １１．炎症性の肺の疾患、ねばねばした粘液によって悪化した他の肺の疾患、結 合組織の疾患、肺の損傷の疾患、放射線によって引き起こされる疾患、肺の柔組 織の中の疾患、及び糖尿病に関連した疾患に対する作用を有する薬物の製剤のた めの、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物の使用。