JPH02503201A - 眼用懸濁液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 眼用サスペンジョン 産業上の利用分野 本発明は、新規な局所用眼用薬剤デリバリ−システムおよびその製造方法に関す る。更に詳しくは、本発明は、軽度に架橋したアクリル酸ポリマーなどを含み、 更に眼用薬剤を含んでいる水性サスベンジ田ンからなる局所用眼用薬剤デリバリ −システムに関する。このようなサスベンジ２ンは、液滴の形で容易に目に投与 でき、それ故、従来使用されているワセリンを基剤とする眼軟こうまたは水性高 粘性ゲルもしくは無水サスベンジ１ンもしくはエマルジ翳ンの形で同じまたは類 似のポリマーを含む眼用組成物のいずれよりも著しく快適に患者に、または患者 自身により投与できる。本発明の新規水性サスペンションは、目に滴下されると 、目の涙液と接触し、その場で急速にゲルとなって、最初に導入されたサスベン ジ１ンよりも実質的に高い粘度となり、長期間その場に留まる。サスベンジ夏ン に含まれる薬剤は、目において形成されるより粘度の高いゲルに取り囲まれるの で、徐放される。

発明の背景 目に対する薬剤の投与は、点眼剤、軟こうまたはクリームの形態で、またゼラチ ン薄膜または他の生物学的に可溶のもしくは不溶のフィルムもしくはシートの形 態で、眼内挿入物として、あるいは非水性担体中および高粘度水性ゲル中のサス ベンジ會ンまたはエマルシヨンとしてなされてきた。これら個々の眼用薬剤デリ バリ−システムの欠点はよく知られている。水性溶液またはサスベンジ翳ンの形 態の点眼剤は、涙液により急速に洗い流される。軟こうまたはクリームは、視野 を曇らせ、また比較的短時間しか目の中に留まらない。ゼラチン薄膜または他の フィルムもしくはシート、眼内挿入物および非水性サスベンジ１ンおよびエマル シヨンは全て、投与後直ちに痛みを引き起こし、不快感が持続し、視覚の妨げと なり得る。

非常に高粘度の水性ゲル、たとえばシェーンバルト（Ｓ　ｃｈｏｅｎｗａｌｄ） らの米国特許第４．２７１．１４３号および第４．４０７．７９２号（それぞれ １９８１年６月２日および１９８３年ｌθ月４日に特許）に記載されているよう なゲルは、一定した正確な投与量で投与するのが困難であり、投与するのに不快 感がある。

シェーンバルトらの米国特許は、本発明を実施するのに用いるのと同じ一般的な 種類の架橋されたカルボキシ含有ポリマーが眼用薬剤デリバリ−システムに使用 できることを開示している。しかし、そのようなシステムは、高粘度水性ゲルま たは無水サスベンジ望ンとして調製され、その形態で投与される。液滴として投 与できる水性サスベンジ１ンとして調製されたアクリル酸ポリマー含有眼用薬剤 デリバリ−システムまたはそのような水性サスベンジ謬ンを調製する方法のいず れも、シェーンバルトらの前記米国特許には記載されていない。

処置剤および「生体接着剤Ｊ　　（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ）を含む、目の前角 膜ポケットに配置することができる放出制御処置組成物が、ロビンソン（Ｒｏｂ ｉｏｓｏｎ）の米国特許第４．６１５．６９７号（１９８６年１０月７日特許） に開示されている。生体接着剤は、多数の繰り返し単位（その少なくとも約８０ ％が少なくとも１つのカルボキシ基を含む）と、実質的にポリアルキルポリエー テルを含まない架橋剤（０，０５〜１．５％）とを含む、水不溶性であるが水膨 潤性である、繊維状の架橋されたカルボキシ基含有ポリマーであると記載されて いる。生体接着剤は、視覚をできるだけ損なわないように、最大でｌＯメツシュ （米国標準ふるい）、すなわち２０００ミクロンの開口のふるいを通過するよう な寸法にそろえられる０組成物の粘度、浸透圧およびＰＨは、示されていない。

カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基性化合物および眼用薬剤の水溶液である 眼用ゲル組成物が、東興薬品工業株式会社の英国特許出願２，００７．０９１Ａ 　（１９７９年５月１６日公開）に教示されている。このゲルは、５〜８のｐＨ および１０００〜１０００００センチボイズ（２０°Ｃ）の粘度を有している。

少量の塩化ナトリウムまたはその水溶液をゲルに加えることにより、粘度が非常 に低くなった液体に変換できることが記載されている。涙液に接触することによ っても、粘度が非常に低下するであろう。

本発明の目的は、新規な局所用眼用薬剤デリバリ−システムを提供することであ る。

また、液滴の形で容易に目に投与できる新規な局所用眼用薬剤デリバリ−システ ムを提供することも本発明の目的である。

本発明の別の目的は、液滴の形で容易に目に投与でき、眼用薬剤を含む、軽度に 架橋したアクリル酸ポリマーなとの水性サスベンジ薦ンからなる新規な局所用眼 用薬剤デリバリ−システムを提供することである。

本発明の更に別の目的は、液滴の形で容易に投与でき、目の涙液と接触して急速 に目の中でゲル化し、投与された液滴よりも実質的に粘度が大きくなる新規な局 所用眼用薬剤デリバリ−システムを提供することである。

本発明の他の目的は、そのような新規な局所用眼用薬剤デリバリ−システムを調 製する方法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、液滴の形で容易に投与できる新規な局所用眼用薬剤 デリバリ−システムを投与する方法であって、涙液を補充することにより「乾燥 眼」を処置することを含む方法を提供することである。

これらおよび他の目的ならびに本発明の特徴、範囲および用途は、以下の説明お よび請求の範囲から、当業者には明らかとなるであろう。

発明の要約 主としてカルボキシ基含有上ツマ−を含む軽度に架橋されたポリマー、たとえば カーポポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　　［商標、ビイ・エフ・グツドリッチ（Ｂ 、Ｆ　、　Ｇｏｏｄｉｃｈ）　］および、好ましくはアクリル酸などを懸濁また は乳化重合し、ジビニルグリコール（たとえば、３．４−ジヒドロキシ−１，５ −ヘキサジエン）のような架橋剤により相当球直径としての平均乾燥粒子径が約 ５０ミクロンを越えないように架橋することにより調製されるポリマーを、水性 媒体中、眼用薬剤と共に配合してサスベンジ腸ンを得る。サスベンジ履ン中、ポ リマーの量、ｐＨおよび浸透圧（等張性）は、以下に規定する範囲内にある。そ のようなサスベンジ簾ンは、適度に低い粘度を有する局所用眼用薬剤デリバリ− システムを提供する。低い粘度の故に、液滴の形で容易に目に投与することがで き、従って、一定の正確な投与量で快適に投与できる。このようなサスベンジ９ ンは、目の涙液と接触すると目の中で急速にゲル化し、元の投与されたサスベン ジ日ンの粘度よりも実質的に高い粘度となるので、長期間に渡って留まり、薬剤 を快適に徐々に放出する。

発明の詳細な説明 本発明を実施するのに使用される軽度に架橋されたアクリル酸なとのポリマーは 、この技術分野では一般に知られている。好ましい態様では、そのようなポリマ ーを構成する全モノマーの合計重量に対して少なくとも約９０重量％、好ましく は約９５〜９９．９重量％が１種またはそれ以上のカルボキシ含有モノエチレン 性不飽和モノマーによって占められている。アクリル酸が好ましいカルボキシ含 有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、アクリル酸に加えてまたは代えて、 他の重合性不飽和カルボキシ含有上ツマ−１たとえばメタクリル酸、エタクリル 酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、シス−ミーメチルクロトン酸（アン ゲリカ酸）、トランス−ａ−メチルクロトン酸（チグリン酸＞、ａ−ブチルクロ トン酸、ａ−フェニルアクリルＬ　ａ−ベンジルアクリル酸、ａ−シクロヘキシ ルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（ケイ皮酸）、フマル酸（０−ヒドロキ シケイ皮酸）、ランベルＤ（ｐ−ヒドロキシフマル酸）などを使用することがで きる。

そのようなポリマーは、少量の、たとえば存在する七ツマ−の合計重量に対して 約０．１〜５％、好ましくは約０．２〜１％の、多官能性架橋剤を用いて架橋さ れる。架橋剤には、ポリアルケニルポリエーテルを含まない二官能性架橋剤モノ マー、たとえばジビニルグリコール、２．３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジ エン、２．５−ジメチル−１，５−へキサジエン、ジビニルベンゼン、Ｎ、Ｎ− ジアリルアクリルアミド、Ｎ、Ｎ−ジアリルメタクリルアミドなどが包含される 。さらに、分子当たり２つまたはそれ以上のアルケニルエーテル基、好ましくは 末端にＨ，Ｃ−Ｃ＜基を含むアルケニルエーテル基を有するポリアルケニルポリ エーテル架橋剤が含まれ、該ポリアルケニルポリエーテルは、少なくとも４個の 炭素原子と少なくとも３個の水酸基を持つ多価アルコールを、アルケニルハライ ド、たとえば臭化アリルによりエーテル化するこにより調製され、Ｉ；とえば、 ポリアリルシュクロース、ポリアリルペンタエリスリトールなどが挙げられる（ たとえば、ブラウン（Ｂ　ｒｏｗｎ）の米国特許第２゜７９８．０５３号参照） 。分子量約４００〜５ｏｏｏのジオレフィン性非親水性高分子架橋剤、たとえば ジオールおよびポリオールのジおよびポリアクリレートおよびメタクリレート、 ジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタクリレート反応 生成物、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオールまＩ；はポリシロキサン ジオールから誘導された末端インシアネートプレポリマーとヒドロキシアルキル メタクリレートの反応生成物なども架橋剤として使用するこ七ができる（ミュラ ー（Ｍｕｅｌｌｅｒ）らの米国特許第４．１９２．８２７号および第４．１３６ ．２５０号参照）。

軽度に架橋されたポリマーは、唯一のモノエチレン性不飽和七ツマ−２してのカ ルボキシ含有上ツマ−と架橋剤とから調製することもできる。また、軽度に架橋 されたポリマーは、約４０重量％まで、好ましくは約０〜２０重量％のカルボキ シ含有モノエチレン性不飽和上ツマ−が、生理学的および眼科学的に無毒の置換 基のみを有するカルボキシ無含有モノエチレン性不飽和七ツマ−の１種またはそ れ以上により置換されたものであってもよい。そのようなカルボキシ無含有モノ エチレン性不飽和七ツマ−には、アクリル酸およびメタクリル際のエルテル アクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルへキシルアクリレート、オクチ ルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロ ピルアクリレートなど）、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどが包含される 。なお、そのような他のモノエチレン性不飽和七ツマ−のより詳細なリストにつ いては、ミュラーらの米国特許第４．５４８．９９０号を参照することができる 。

特に好ましいポリマーは、架橋剤上ツマ−が２．３−ジヒドロキシヘキサ−１． ５−ジエンまたは２，３−ジメチルへキサ−１．５−ジエンである軽度ｊ：架橋 されたアクリル酸ポリマーである。

本発明を実施する為に使用される軽度に架橋されたポリマーは、好ましくは、通 常の遊離ラジカル重合触媒を用いて七ツマ−を懸濁または乳化重合して、相当球 直径としての乾燥粒子径が約５０ミクロンを越えない、たとえば約１〜３０ミク ロン、好ましくは約３〜２０ミクロンの粒子として得られる。一般に、このよう なポリマーの分子量は、約２５００００〜４００００００、好ましくは約５００ ０００〜２００００００と算出される。

懸濁または乳化重合により調製され、乾燥粒子寸法は相当球直径として約５０ミ クロンを明らかに越えるポリマー粒子を含む水性サスベンジ璽ンは、相当球直径 が平均で約５０ミクロン以下であるポリマー粒子を含有する以外は同様の組成を 有するサスベンジ層ンに比べて、目に投与した際の快適さの点でおとる。更に、 相当球直径で約５０ミクロンより明らかに大きい乾燥粒子寸法に調製され、その 後機械的粉砕または磨砕により相当球直径を約５０ミクロン以下にした軽度に架 橋されたアクリル酸などのポリマーも、本発明により水性懸濁体から製造された ポリマーと同等には作用しないことも見い出された．本発明の詳細な説明するの にいかなる理論や機構にも縛られることは望まないが、唯一の粒子ポリマーとし て存在するそのような機械的に粉砕または磨砕されたポリマー粒子の相違につい ての１つの可能な説明は、粉砕により、５０ミクロンより大きい軽度架橋ポリマ ー粒子の空間的配置構造または形が崩れ、おそらく未架橋分岐がポリマー鎖から 除去され、鋭い角や突起を持つ粒子が形成され、または通常粒子寸法範囲が広く なり過ぎることによって満足できるデリバリ−システム性能が達成されないので あろうというものである。粒子寸法の広い分布は、粘度−ゲル化の関係を損なう であろう。いずれにしても、そのような機械的に小さくされた粒子は、懸濁また は乳化重合により適切な寸法に調製された粒子に比べて水性サスベンジョン中で 水和されに＜＜、涙液の影響により十分な程度までゲル化されにくく、またゲル しても本発明の水性サスベンジ習ンを用いて目の中で生成したゲルよりも快適さ が劣る。しかし、本発明を実施する場合、そのような粉砕または磨砕されたポリ マー粒子を、軽度架橋粒子全重量に対して約４０重量％まで、たとえば約０〜２ ０重量％までの量で、約５０ミクロンを越えない乾燥粒子寸法を持つ溶液または 乳化重合ポリマー粒子に混合することができる。そのような混合物も、眼用薬剤 デリバリ−システムおよび目の中で形成されたゲル中で満足できる粘度を示し、 投与は容易で快適であり、薬剤を目に満足に徐放する。これは、特にそのような 粉砕または磨砕されたポリマー粒子が、乾燥状態で平均約０．０１〜３０ミクロ ン、好ましくは約１〜５ミクロンの相当球直径を持つ場合に顕著である。

本発明の最も好ましい態様において、粒子は狭い粒子寸法分布を有する。単分散 粒子を用いると、特定の粒子寸法について、眼用薬剤デリバリ−システムの粘度 が最大となり、目の中での滞留時間が長くなる。３０ミクロンまたはそれ以下の 粒子寸法を持つ単分散粒子が最も好ましい。良好な粒子充填は、狭い粒子寸法分 布により促進される。

本発明の水性サスベンジ曹ンは、軽度架橋ポリマー粒子を、水性サスベンジ夏ン 全重量の約０．１〜６．５重量％の範囲、好ましくは約０．５〜４．５重量％の 範囲で含んでいる。水性サスペンションは、滅菌純水、好ましくは脱イオンまた は蒸留され、生理学的または眼科学的に有害な成分を含まない滅菌水を用いて調 製され、そのｐＨは、生理学的または眼科学的に許容できるｐＨ調節用酸、塩基 または緩衝剤（ｔ；とえば、酸として酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、 塩酸など、塩基として水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム 、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ＴＨＡＭ　（＋−リ スヒドロキシメチルアミノメタン）など、塩および緩衝剤としてクエン酸塩／デ キストロース、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、上記酸および塩基の混 合物など）を用いて、約３．０〜６，５、好ましくは約４．０〜６．０ｉ：調節 される。

本発明の水性サスペンションを調製する場合、その浸透圧（１）は、適当量の生 理学的および眼科学的に許容できる塩により、約ｌＯ〜４００ミリオスモラー（ ｍｏｓＭ）　、好ましくは約１００〜２５０ｍ０５Ｍに調節される。生理液に近 似させるには塩化ナトリウムを用いることが好ましく、塩化ナトリウムの量が水 性サスベンジコン全重量に対して約０．０１〜１重量％、好ましくは０．０５〜 ０．４５重量％であると、上記範囲の浸透圧が達成される。カリウム、アンモニ ウムのようなカチオンおよびクロライド、シトレート、アスコルベート、ポレー ト、ホスフェート、ビカーボネート、スルフェート、チオスルフェート、ビスル ファイトなどのアニオンから成る塩、たとえば塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウ ム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸アンモニウムなどの１種またはそれ以上の等量 を、上記範囲の浸透圧を達成する為に、塩化ナトリウムに加えてまたは代えて使 用することもできる。

上記範囲から選択される軽度架橋ポリマー粒子の量、ｐＨおよび浸透圧は、約１ ０００〜３００００センチボイズ、好ましくは５０００〜２００００センチポイ ズの粘度を有する水性サスベンジロンが得られるように相関させることができる 。なお粘度は、２５番スピンドルおよび１３Ｒ小サンプルアダプタを備えたブル ックフィールドデジタルＬＶＴ粘度計を用い、１２ｒｐｍ、室温（約２５℃）で 測定する。このような水性サスベンジ１ンは、涙液と接触すると、ｐＨ−粘度曲 線から分かるようにｐＨに依存して、約７５０００〜５０００００センチポイズ 、たとえば約２０００００〜３０００００センチボイズの粘度を持つゲルに成る 。この効果は、ゲル化したキャスト（流延物）として目の上により粘稠な液滴が 観察されることから分かる。硬化後には、キャストは容易に除去できる。

本発明の水性サスペンションにより配送された液滴から生じた粘稠ゲルの目の中 での滞留時間は、約２〜１２時間、たとえば約３〜６時間である。この薬剤デリ バリ−システムに含まれる薬剤は、ゲルから放出されるが、その速度は、薬剤自 体またはその物理的形態、薬剤の充填程度およびシステムのｐＨなどのファクタ ー、更に含まれていることがある薬剤デリバリ−用佐剤、たとえば角膜表面に対 して適合性のあるイオン交換樹脂に依存する。ｔ；とえばフルオロメトロンの場 合、ウサギの目の中での放出は、水性体液中に含まれるフルオロメトロンにより 測定して、４時間以上にわたる。

薬剤（疾病または健康状態を処置または改善する物質）は、目自体または目の周 囲の組織を治療的に処置するのに用いられる薬および目に関する状態以外の局所 状態を治療的に処置する為に目を通して投与される薬を包含するが、典型的には これら薬剤は、本発明の局所デリバリ−システムに、他の剤形で投与される量に 匹敵する治療活性量、通常処方剤合計重量に対して約０．００５〜ｌＯ重量％、 好ましくは約０．０１〜５重量％の量で配合される。たとえば、抗炎症ステロイ ドであるフルオロメトロンは約０．０１−１重量％の量でこの方法により投与さ れる。

（以下余白） そのような薬剤の例（総てではない）には次ぎのようなものが含まれる：抗生物 質、抗ウィルス剤、抗炎症剤を含むステロイド、ペプチド、ポリペプチド、強心 剤、抗高血圧剤、抗アレルギー剤、σ−およびβ−アドレナリン作用遮断剤、眼 用薬剤（たとえば、抗白内障剤、抗緑内障剤および眼用抗炎症剤）、眼用潤滑剤 、眼用局所麻酔剤など。本発明で用いることができる特定の薬剤には、ピロカル ピン、イドクスウリジン、カルバコール、ペタネコール、チモロール、アテノロ ール、ラベトロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピン ドロール、ソタロール、ベタキソロール、アセブトロール、アルプレノロール、 レボージノロール、ｐ−アミノクロニジン、ジビペフリン、テトラサイクリン、 エピネフリン、フェニレフリン、エゼリン、ホスホリン、アセクリジン、デメカ リウム、シクロペントラード、ホマトロビン、スコポラミン、ニトログリセリン 、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、クロルテトラサイクリン、バシト ラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンＢ１グラミシジン、オキシ テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン類、エ リスロマイシン、スルファセタミドシ　トブラマイシン、トロスペクトマイシン 、バンコマイシン、シプロフロキサシン、バー７０キサジン、オルフロキサシン 、二ノキサシン、塩酸ナファゾリン、タリンダマイシン、イソフルオロフェート 、フルオロメトロン、デキサメタシン、ヒドロコルチゾン、フルオロジノロン、 メドリソン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プ ロピオン酸フルチヵゾン、ベタメタシン、トリアムシノロン、エストラジオール 、イブプロフェン、フルルビプロ７エン、ナプロキセン、イブプロフェン、フル ルビプロフェンおよびナプロキセンのエステル類：ケトロラック、スプロフェン 、インターフェロン類、クロモリン、ガンシクロビア、アテノロールアミド、全 トランスレチン酸（ビタミンＡ）およびこれらの薬理学的に許容しうる無毒性塩 。対応するプロドラッグも本発明の範囲に包含される。眼用潤滑剤は、涙液の自 然な分泌を促すまたは人為的な分泌を引き起こすことができる物質であり、たと えばポリビニルアルコール、セルロースポリマー類（たとえばヒロドキシプロビ ルメチルセルロースポリマー）、ポリラクタム類（たとえばポリビニルピロリド ン）などが包含される。純水および先に記載した種類の軽度架橋ポリマーを先に 規定した範囲の量で含み、食塩中で低張であり、従ってｐＨ約７．０またはそれ 以下、たとえば６．０でなければ、必要な浸透圧を有する「乾燥眼」用製剤も本 発明の範囲に包含される。局所麻酔剤は、眼科手術または他の眼科的処置が行わ れる場合に使用される剤、たとえばリドカイン、コカイン、ベノキシネート、ジ プカイン、プロパラ力イン、テトラカイン、エチドカイン、プロ力イン、ヘキシ ルカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ブリロカイン、クロルプロ力インなど を包含する。

［薬理学的に許容しうる塩」という用語は、親化合物の塩であって、親化合物の 薬理学的性質（たとえば毒性、効果など）に著しいまたは悪い影響を及ぼさない ものを意味する。本発明の水性サスベンジ履ンを用いて投与できる薬理学的に許 容しうる塩には、たとえば塩化物、よう化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩 、ステアリン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩およびＷＬａ塩が包含される。場合に よっては、遊離薬剤の水溶性または極性を改良する適当な塩の形で薬剤を使用す ることが望ましい。

本発明の水性サスベンジ１ン型局所用眼用薬剤デリバリ−システムは、幾つかの 方法により処方できる。たとえば、薬剤、軽度架橋ポリマー粒子および浸透圧調 節用塩を、乾燥状態で予備ブレンドし、水の全部または一部を加え、ポリマーの 分散が完全に行われる（即ち、目視できるポリマー凝集体が無くなる）まで激し く攪拌する。

次いで、十分な量のｐＨ調節剤を徐々に加えて所望のｐＨに調節し、必要ならこ の時点で全体の量が１００重量％と成るように更に水を加える。他の便利な方法 は、最終的に必要な水の約９５重量％に薬剤を添加し、溶液が飽和となるまで十 分な時間攪拌することを含む。

溶液の飽和は、既知の方法、たとえば分光光度計を用いて決定することができる 。軽度架橋ポリマー粒子および浸透圧調節用塩は、乾燥状態でまずブレンドされ 、次いで薬剤で飽和したサスペンションに加えられ、ポリマーが明らかに完全に 水和するまで攪拌される。

所望のｐＨに達するまで十分なｐＨ調節剤を徐々に加えた後、残りの水を攪拌し ながら加え、全体を１００重量％とする。

水性サスペンションは、保存剤を含まない、単一投与量の、再封止できない容器 に充填することができる。これにより、−回に１つの液滴により、単一投与量を 目に送り込むことができ、容器は使用後に捨てられる。特に水銀系保存剤を含む 眼用薬剤を使用すると生じることがあった保存剤に起因する刺激および角膜上皮 の感作の可能性は、このような容器により排除される。本発明の水性サスペンシ ョンの粘度は比較的低く、毎日必要な回数だけ一滴ずつ正確な投与量で目に投与 できるので、複数回投与用容器を必要に応じて使用してもよい。保存剤を加える 必要があるサスペンションの場合、適当な保存剤は、クロロブタノール、ポリフ ァツト（Ｐ　ｏｌｙｑｕａｔ）、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルなとである 。

本発明が当業者に一層十分に理解されるように、以下の実施例を示す。これら実 施例は、説明の為のみのものであって、後記請求の範囲に記載されていない限り 、限定を加えるものではない。

［実施例］ 実施例１ フルオロメトロン（１１β、１７ａ−ジヒドロキシ−９ａ−フルオロ−６ａ−メ チルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）０゜１０重量％、粒子サイ ズ５μ肩のカーポポール９７６（以前はカーボポールＥＸ５５として知られてい た。）〔アクリル酸とジビニルグリコールの懸濁重合により調製されたカルボキ シル基含有ポリマー；ビー・エフ・グツドリッチ社製）１．２５重量％および塩 化ナトリウム０．１５重量％をトライブレンドすることによりプレブレンドを調 製した。このプレブレンドを容器中、８０重量％の脱イオン水に添加し、約２５ ℃にて２０ｒｐ＋ｅの回転速度で１２時間撹拌した。

この時点にて、目に見えるポリマー凝集体が存在しないことがら証明されるよう に、見掛は上のポリマー分散が完了した。

得られた薬剤含有水性懸濁液をＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液で滴定してｐＨを ４．５３にし、撹拌下に更に脱イオン水を添加して最終的製剤重量を１００重量 ％とした。最終的水性サスベンジ１ンは、浸透圧が約５０ｍ０５Ｍであり、２５ 番スピンドルおよび１３Ｒ小サンプルアダプターを備えたブルックフィールド・ デジタルＬＶＴ粘度計を用いて２５℃にて１２ｒｐｍの回転速度で測定しｔ；粘 度が約１２０００センチポイズであった。

実施例２ フルオロメトロン０．１０重量％を、容器中、８０重量％の脱イオン水に添加し 、２５℃にて５０ｒｐｍの回転速度で２４時間撹拌し、薬剤の飽和水性サスベン ジ會ンを得た。粒子サイズ５μｍのカーボポール９７６ボリマー１．４０重量％ および塩化ナトリウム０．２５重量％をトライブレンドし、このブレンドを２５ ℃にて２０ｒｐｍの回転速度で撹拌しながら１２時間かかつて飽和薬剤サスペン ションに添加した。

得られた水性薬剤含有サスベンジ１ンをＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液で滴定し てｐＨを４．４９にし、更に脱イオン水を撹拌下にサスベンジ１ンに添加して最 終的製剤重量を１００重量％とした。最終的水性サスペンションは、浸透圧が約 ９０＋５０５Ｍであり、実施例１と同様にして測定した粘度が約１８０００セン チボイズであった。

哀亙匹ｌ二ｌ これらの実施例は、本発明の「乾燥眼」用製剤（５Ｉ！施例３〜５）および塩酸 ピロカルピン製剤（実施例６〜８）の調製に関する。各実施例において、指示重 量のＮａＣｆｆおよびカーボポール９７６を機械的混合機を用いて蒸留水ｌｏｎ ｇに溶解し、その後、得られた製剤を１２１”ｏで３０〜４５分間滅菌した。Ｎ ａＯＨを滅菌濾過し、ｐＨを指示範囲に調整した。ピロカルピンの実施例におい ては、滅菌濾過して塩酸ピロカルピンを添加し、滅菌の後にｐＨを調整した。全 ての実施例においてカーポボール９７６の粒子サイズは５趨であった。

ポリマー溶液の粘度が粒子サイズに依存することを確証するために種々の製剤を 調合した。カーボポール９７６および本発明の範囲に入るもう一種のポリマーで あるポリカルボフィル（Ｐｏｌｙｃａｒｂｏ−ｐｈｙｌ）を使用した。ここにい うポリカルボフィルは、米国薬局方の規格大要を満たす、ジビニルグリコールに よって軽度に架橋したポリアクリル酸ポリマーであり、ビー・エフ・グツドリッ チ社から実験サンプルとして入手したものである。

ポリカルボフィルロフトをふるいにかけて、１０５Ｊｔ＋＋＋より大きなもの、 １０５μ諺より小さなもの、１０５ｊｔｌｌより小さいが７５μ禦より大きなも の、７５μ諺より小さいが４５趨より大きなものに分けた。

一つのサンプルを摩砕してｌＯμ藁より小さくすることも行りた。

組成は全て、ポリマー１．０５重量％、ＮａＣｆｆ０．２重量％で、ｐＨは５． ２〜５．６であった。粒子サイズと粘度との関係を下記表えたブルックフィール ド・デジタルＬＶ粘度計を用いて約この実施例は本発明の範囲のフルオロメタロ ンサスベンジ１ンに関する。　フルオロメタロン０．１０重量％を、容器中、９ ７重量％の純水に添加し、高速で１５分間攪拌し微分散した水性薬剤サスベンジ １ンを得た。乾燥時の粒子サイズが５μ講であるカーボポール９７６ポリマー１ ．０５重量％を攪拌下に薬剤サスベンジ曹ンに添加し、短くとも１５分間混合し 続けた。最短１５分経過後、塩化ナトリウム０．２０重量％を添加した。

得られた薬剤含有水性サスベンジ１ンを、１２１”Ｏで４５分間滅菌した。サス ベンジ３ンを約５０℃に冷却し、ｌＯＮ水酸化ナトリウム溶液を滅菌濾過して攪 拌下にサスベンジ１ンに添加しｐＨヲ５　。

６〜５．８に調整した。更なる純水を滅菌濾過して攪拌下にサスベンジ虜ンに添 加し、最終的製剤重量を１００重量％とじた。最終的水性サスベンジ厘ンは、浸 透圧が約１５０＋ｏＯｓＭで、２５番スピンドルおよび１３Ｒ小サンプルアダプ ターを備えたブルックフィールド・デジタルＬＶＴ粘度計を用いて室＠（約２５ ℃）にて１２ｒｐ＋ｎの回転速度で測定した粘度が約１５７００センチポイズで あり、ｐＨが約５．６〜５．８であった。

里産！上上 この実施例は「乾燥眼」用／涙液代用製剤に関する。

乾燥時の粒子サイズ５μ宵のカーボポール９７６の０．８重量％を、容器中、９ ７重量％の純水に添加し、高速で最短１５分間攪拌した。

次に、水性ポリマ°−懸濁液に塩化ナトリウム０．６重量％を攪拌下に添加した 。

得られたサスペンションを１２１℃で４５分間滅菌した。サスペンションを約５ ０℃に冷却し、ＩＯＮ水酸化ナトリウム溶液を滅菌濾過して攪拌下にサスペンシ ョンに添加することによりｐＨを７．６〜７．８に調整した。更なる純水を滅菌 濾過して攪拌下にサスペンションに添加することにより最終的製剤を１００重量 ％とじた。最終的水性サスペンションは、浸透圧が約２７０ｍ０５Ｍであり、前 記のようにして測定した粘度が約３６００センチポイズであり、ＰＨが約７．６ 〜７．８であった。

本発明の以上の記載は主に本発明の好ましい態様およびプラクティスに関するも のである。当業者にとっては、以下の請求の範囲に定義する本発明の精神および 範囲から離れることなく、ここに記載の概念の実際の適用において更なる変更お よび修正を容易に加え得ることが極めて明らかである。

国際調査報告 ンΦ 力合衆国　５３７０５　　ライスコンシン、マジソン、チェンノ（リアー 力合衆国　５３７０５　　ライスコンシン、マジソン、イーグル・７０８シ一番

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．液滴状で目に投与でき、目の涙液と接触すると急速にゲル化して元の投与さ れたサスぺンションより実質的に高い粘度となり、生じたゲルが長時間目の中に 止まるのを可能にし、含まれる薬剤を徐々に放出する局所用眼用薬剤デリバリー システムであって、カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの１種または それ以上を重合されたモノマーの合計重合に対して少なくとも約５０重量％およ び架橋剤約０．１〜５重量％を重合して調製された、相当球直径として約５０ミ クロンを越えない粒子寸法を持つ軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーを全 サスぺンションに対して約０．１〜６．５重量％含み、ｐＨは約３〜６．５であ り、浸透圧は約１０〜４００ｍＯｓＭであり、粘度は２５番スピンドルおよび１ ３Ｒ小サンプルアダプターを微えたブルックフィールドデジタルＬＴＶ粘度計を 用い１２ｒｐｍ、約２５℃において測定して１０００〜３００００センチポイズ である水性サスぺンションから成る局所用眼用薬剤放出システム。
2. ２．眼用薬剤を含む請求の範囲１記載の局所用眼用薬剤デリバリーシステム。
3. ３．該ポリマーが、約３０ミクロンを越えない粒子寸法を持つ請求の範囲２記載 の局所用眼用薬剤デリバリーシステム。
4. ４．該ポリマーが、カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの１種または それ以上少なくとも約９０重量％から調製されたものである請求の範囲３記載の 局所用眼用薬剤デリバリーシステム。
5. ５．該ポリマーが、アクリル酸および非ポリアルケニルポリエーテル系２官能性 架橋剤を、相当球直径として約５０ミクロンを越えない粒子寸法となるように懸 濁または乳化重合して調製されたものである請求の範囲２記載の局所用眼用薬剤 デリバリーシステム。
6. ６．該架橋剤が、ジビニルグリコールである請求の範囲５記載の局所用眼用薬剤 デリバリーシステム。
7. ７．該浸透圧が、薬理学的および眼科字的に許容しうる塩を、サスぺンション全 重量に対して約０．０１〜１重量％の量で用いて調節される請求の範囲６記載の 局所用眼用薬剤デリバリーシステム。
8. ８．該塩が、塩化ナトリウムである請求の範囲７記載の局所用眼用薬剤デリバリ ーシステム。
9. ９．該薬剤が、サスぺンション全重量に対して約０．００５〜１０重量％の量で 含まれる請求の範囲８記載の局所用眼用薬剤デリバリーシステム。
10. １０．該薬剤が、フルオロメトロンである請求の範囲９記載の局所用眼用薬剤デ リバリーシステム。
11. １１．該薬剤が、ピロカルピンである請求の範囲９記載の局所用眼用薬剤デリバ リーシステム。
12. １２．カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの１種またはそれ以上を重 合されたモノマーの合計重合に対して少なくとも約５０重量％および架橋剤約０ ．１〜５重量％を重合して調製された、相当球直径として約５０ミクロンを越え ない粒子寸法を持つ軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーを全サスぺンショ ンに対して約０．１〜６．５重量％含み、ｐＨは約３〜６．５であり、浸透圧は 約１０〜４００ｍＯｓＭであり、粘度は２５番スピンドルおよび１３Ｒ小サンプ ルアダプターを備えたブルックフィールドデジタルＬＴＶ粘度計を用い１２ｒｐ ｍ、約２５℃において測定して１０００〜３００００センチポイズである水性サ スぺンションを調製し、該サスぺンションを液滴状で目に投与することからなり 、該サスぺンションは目の涙液と接触すると急速にゲル化して元の投与されたサ スぺンションより実質的に高い粘度となり、生じたゲルが長時間目の中に止まる のを可能にし、含まれる薬剤を徐々に放出する、局所用眼用薬剤の投与方法。
13. １３．該局所用眼用薬剤デリバリーシステムが、眼用薬剤を含む請求の範囲１２ 記載の方法。
14. １４．該ポリマーが、約３０ミクロンを越えない粒子寸法を持つ請求の範囲１２ 記載の方法。
15. １５．該ポリマーが、該カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの約４０ 重量％までが生理学的および眼科学的に無毒性の置換基のみを有するカルボキシ 無含有モノエチレン性不飽和モノマーの１種またはそれ以上により置換されたも のである請求の範囲１３記載の方法。
16. １６．該ポリマーが、アクリル酸および非ポリアルケニルポリエーテル系２官能 性架橋剤を、相当球直径として約５０ミクロンを越えない粒子寸法となるように 懸濁または乳化重合して調製したものである請求の範囲１３記載の方法。
17. １７．該架橋剤が、ジビニルグリコールである請求の範囲１６記載の方法。
18. １８．該浸透圧が、薬理学的および眼科学的に許容しうる塩を、サスぺンション 全重量に対して約０．０１〜１重量％の量で用いて調節される請求の範囲１７記 載の方法。
19. １９．該塩が、塩化ナトリウムである請求の範囲１８記載の方法。
20. ２０．該薬剤が、サスぺンション全重量に対して約０．００５〜１０重量％の量 で含まれる請求の範囲１９記載の方法。
21. ２１．該薬剤が、フルオロメトロンである請求の範囲２０記載の方法。
22. ２２．該薬剤が、ピロカルピンである請求の範囲２０記載の方法。
23. ２３．カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの１種またはそれ以上を重 合されたモノマーの合計重合に対して少なくとも約５０重量％および架橋剤約０ ．１〜５重量％を重合して調製された、相当球直径として約５０ミクロンを超え ない粒子寸法を持つ軽度に架橋されたカルボキシ含有ポリマーを全サスぺンショ ンに対して約０．１〜６．５重量％含み、ｐＨは約５．２〜８．０であり、浸透 圧は約１０〜４００ｍＯｓＭであり、粘度は２５番スピンドルおよび１３Ｒ小サ ンプルアダプターを備えたブルックフィールドデジタルＬＴＶ粘度計を用い１２ ｒｐｍ、約２５℃において測定して１０００〜３００００センチポイズである水 性サスぺンションから成り、液滴状で目に投与し得る乾燥眼用／涙液代用システ ム。