DK167344B1 - Topisk ophthalmisk laegemiddel samt fremgangsmaade til fremstilling af dette - Google Patents

Description

DK 167344 B1

Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt topisk ophthalmisk lægemiddelblanding, hvorfra lægemidlet kan frigives over et forlænget tidsrum, omfattende en vandig suspension med en pH-værdi på 3-6,5 og et osmotisk tryk 5 på 10-400 mOsM.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af midlet.

10 Opfindelsen angår især et ophthalmisk lægemiddelsystem, der omfatter vandige suspensioner af særlige let tvær-bundne polymere af acrylsyre og lignende, hvilke suspensioner også indeholder et ophthalmisk lægemiddel.

15 Sådanne suspensioner kan let indgives i øjet i dråbeform og kan derfor indføres af eller til en patient med højere grad af komfort end hidtil tilgængelige ophthalmiske salver, der er baseret på petrolatum, eller ophthalmiske præparater indeholdende de samme eller tilsvarende poly-20 merer i form af vandige højviskose geler eller vandfrie suspensioner eller emulsioner. En sådan vandig suspension vil, så snart den er dryppet i øjet, komme i kontakt med øjets tårevæske op derved hurtig gelatinere på stedet til en væsentlig højere viskositet end den oprindeligt ind-25 førte suspension og forblive på stedet i et forlænget tidsrum, hvorunder det i suspensionen indesluttede medikament vil frigives.

Lægemidler har været indgivet i øjenene i form af øjen-30 dråber, salver eller cremer, i gelatineblade eller andre biologiske opløselige eller uopløselige folier eller ark, ved okulare afgivelsesindsætninger, såsom suspensioner eller emulsioner i ikke-vandige medier og i højviskose vandige geler. Ulemperne knyttet til hver af disse 35 ophthalmiske lægemiddel-leveringssystemer er velkendte. Øjendråber i form af vandige opløsninger eller suspensioner vaskes hurtigt ud af øjet med tårevæsken. Salver DK 167344 B1 2 eller cremer gør synet uklart og har også en forholdsvis kort opholdstid i øjet. Gelatinelameller eller andre folier eller ark, okulare indsætninger og ikke-vandige suspensioner og emulsioner kan alle forårsage umiddelbar 5 smerte og varigt ubehag og kan også indvirke uheldigt på synet. Højviskose vandige geler, såsom beskrevet i US patentskrifterne nr. 4 271 143 og 4 407 792, er vanskelige at indgive til opnåelse af konsistente akkurate dosisstørrelser og kan også medføre ubehag.

10 I de ovennævnte to US patentskrifter er beskrevet tvær-bundne carboxylholdige polymere af samme generelle type, som anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, og som kan anvendes i deres ophthalmiske lægemiddel-leveringssy-15 stemer. Sådanne systemer er dog formuleret enten som høj-viskose vandige geler eller vandfrie suspensioner og indgives i disse former. Hverken acrylsyre polymerholdige ophthalmiske læggemiddelsysterner, udformet som vandige suspensioner, der kan indgives dråbevis, eller et vilkår-20 ligt middel, med hvilket sådanne vandige suspensioner kan fremstilles, er beskrevet i disse patentskrifter.

Et præparat til kontrolleret frigivelse, som kan placeres i den prækordiale lomme i øjet, og som indeholder et be-25 handlingsmiddel og et "bioadhesiv", er beskrevet i US Patentskrift nr. 4 615 697. Bioadhesivet er omtalt som en vand-kvælbar, men vand-uopløselig, fibrøs tværbundet car-boxyfunktionel polymer med et flertal af gentagne enheder, hvori i det mindste 80% deraf indeholder mindst én 30 carboxy-funktionalitet og et tværbindingsmiddel (0,05-1,5%), som er i det væsentlige fri for polyalkenyl po-lyether. Bioadhesivet har en sådan størrelse, at det kan passerer gennem en sigte på 10 mesh (US standard sigte-serie), d.v.s. med 2.000 um åbninger, for at formindske 35 visuel forringelse. Viskositeten, osmolalitet og pH-værdi af kompositionen er ikke angivet.

DK 167344 B1 3

Et ophthalmisk gel-præparat, som består af en vandig opløsning af en carboxyvinylpolymer, et vandopløseligt basisk stof og et ophthalmisk lægemiddel, er omtalt i beskrivelsen til GB Patentskrift nr. 2 007 091A, publiseret 5 16. maj 1979. Gelen har en pH-værdi på 5-8 og en visko sitet fra 1.000 til 100.000 centipoises ved 20 °C. Det er anført, at tilsætning af en lille mængde natriumchlorid eller en vandig opløsning deraf til gelen forårsager, at denne omdannes til en væske med en stor viskositetsreduk-10 tion. Kontakt med tårevæske vil også forårsage en betydelig reduktion af viskositeten.

Det er således et formål med opfindelsen at tilvejebringe et nyt topisk ophthalmisk lægemiddel, som let lader sig 15 indgive i dråbeform og, efter at være kommet i kontakt med tårevæsken i øjet, hurtigt gelatinerer i øjet til en væsentlig højere viskositet end viskositeten af den indførte væske.

20 Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af disse hidtil ukendte topisk ophthalmiske medikamenter.

Disse og andre formål samt arten, omfanget og anvendel-25 sen af den foreliggende opfindelse fremgår af den efterfølgende beskrivelse med tilhørende krav.

Let tværbundne polymere indeholdende hovedsaglig car-boxyl-holdige monomere, såsom carbopol (varemærke til-30 hørende B.F. Goodrich Company) polymere og fortrinsvis sådanne, som er fremstillet ved suspension eller emul-sionspolymerisering af acrylsyre og lignende og et tværbindingsmiddel, såsom divinylglycol-(3,4-dihydroxy-l,5-hexadien) eller lignende til en gennemsnitlig partikel-35 størrelse i tør form på ikke over 50 am i ækvivalent sfærisk diameter, er formuleret med et ophthalmisk medikament i suspension i vandigt medium, hvori mængden af po- DK 167344 Bl 4 lymer, pH-værdien, og det osmotiske tryk (osmolaliteten eller toniciteten) ligger indenfor de ovenfor angivne områder. Sådanne suspensioner anvendes som topisk ophthal-miske medikament leverings systemer med en passende lav 5 viskositet. De indgives i øjet i dråbeform og kan derfor bekvemt indgives i konsistent nøjagtige doser. Disse suspensioner vil hurtigt gelatinere i øjet efter at være kommet i berøring med tårevæsken i øjet til en væsentlig højere viskositet end den oprindelige indførte suspension 10 og vil således forblive på stedet over et forlænget tidsrum til at give behagelige og forsinkede frigivende op-hthalmiske lægemidler.

De let tværbundne polymere af acrylsyre eller lignende, 15 som anvendes ved udøvelsen af opfindelsen, er almindeligt kendte. Det foretrækkes at fremstille sådanne polymere udfra mindst ca. 90% og fortrinsvis ca. 95% til 99,9% efter vægt, baseret på den totale vægt af tilstedeværende monomere, af en eller flere carboxylholdige monoethyli-20 nisk umættede monomere. Acrylsyre er den foretrukne car boxylholdige monoethylinisk umættede monomer, men andre umætte polymeriserbare carboxylholdige monomere, såsom methacrylsyre, ethacrylsyre, 0-methylacrylsyre (croton-syre), cis-a-methylcrotonsyre (angelinsyre), trans-a-25 methylcrotonsyre (tiglinsyre), a-butylcrotonsyre, a-phe- nylacrylsyre, a-benzylacrylsyre, a-cyclohexylacrylsyre, 0-phenylaery1syre (kanelsyre), coumarinsyre (o-hydroxy-kanelsyre), umbellinsyre (p-hydroxycoumarinsyre) og lignende, kan anvendes i tilslutning til eller i stedet for 30 acrylsyre.

Sådanne polymere er tværbundne ved hjælp af små mængder, d.v.s. 0,1% til 5%, og fortrinsvis fra 0,2% til ca. 1%, baseret på totalvægten af tilstedeværende monomere af et 35 polyfunktionelt tværbindingsmiddel. Eksempler på sådanne tværbindingsmidler er ikke-polyalkenyl-polyether-difunk-tionelle tværbindende monomere, såsom divinyl-glycol; DK 167344 B1 5 2,3-dihydroxyhexa-l,5-dien; 2,5-dimethyl-l,5-hexadien; divinylbenzen; Ν,Ν-diallylacrylamid og Ν,Ν-diallyl-methacrylamid.

5 Andre eksempler på egnede tværbindingsmidler er polyalke-nylpolyethere, indeholdende to eller flere alkenyl-ether grupper pr. molekyle, fortrinsvis alkenyl-ether-grupper indeholdende terminale H2C=C< grupper, fremstillet ved etherifisering af en polyvalent alkohol indeholdende 10 mindst fire carbonatomer og mindst tre hydroxylgrupper, med et alkenylhalogenid, såsom allyl-bromid eller lignende, f.eks. polyallyl-saccharose, polyallylpentaerythri-tol eller lignende, se f.eks. US Patentskrift nr.

2 798 053. Diolefinisk ikke-hydrophile makromere tværbin-15 dingsmidler med molekylvægte på mellem 400 og 8.000, såsom uopløselige di- og polyacrylater og methacrylater af dioler og polyoler, diisocyanat-hydroxyalkyl-acrylat eller methacrylat-reaktionsprodukter, og reaktionsprodukter af isocyanat-terminerede prepolymere, afledt af poly-20 esterdioler, polyetherdioler eller polysiloxandioler med hydroxyalkylmethacrylater og lignende, kan også anvendes som tværbindingsmidler, se f.eks. US Patentskrift nr.

4 192 827 og 4 136 250.

25 De let tværbundne polymere kan naturligvis være fremstillet udfra en eller flere carboxylholdige monomere, såsom en monoethylenisk umættet monomer, der er tilstede sammen med et eller flere tværbindingsmidler. De kan også være polymere, hvori op til 40% og fortrinsvis fra 0-20% 30 efter vægt af den eller de carboxyl-holdige monoethylenisk umættede monomere er erstattet med en eller flere ikke-carboxyl-holdige monoethylenisk umættede monomere, der kun indeholder physiologisk og ophthalmologisk uskadelige substituenter, herunder acrylsyre- og methacryl-35 syreestere, såsom methyl-methacrylat, ethylacrylat, bu-tylacrylat, 2-ethyl-hexylacrylat, octyl-methacrylat, 2-hydroxyethyl-methacrylat, 3-hydroxypropylacrylat og lign- DK 167344 B1 6 ende, vinylacetat, N-vinylpyrrolidon og lignende; se US Patentskrift nr. 4 548 990 for en mere omfattende liste over sådanne yderligere monoethylenisk umættede monomere. Særlig foretrukne polymere er let tværbundne acrylsyre-5 polymere, hvori den tværbindende monomere er 2,3-dihy-droxyhexa-1,5-dien eller 2,3-dimethylhexa-l,5-dien.

De let tværbundne polymere, der anvendes ved udøvelse af den foreliggende opfindelse, fremstilles fortrinsvis ved 10 suspensions- eller emulsionspolymerisering af de monomere, idet der anvendes konventionelle friradikale polyme-risationskalysatorer til opnåelse af en partikelsstørrelse i tør tilstand på højst 50 am i ækvivalent sfærisk diameter, f.eks. til at tilvejebringe tørre polymere par-15 tikler med en størrelse på 1-30 am, fortrinsvis 3-20 am, i ækvivalent sfærisk diameter. I almindelighed vil sådanne polymere have molekylvægte beliggende mellem 250.000 og 4.000.000 og fortrinsvis mellem 500.000 og 2.000.000.

20 Vandige suspensioner fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse og indeholdende polymerpartikler fremstillet ved suspensions- eller emulsionspolymerisation, hvor partikelstørrelsen af tørre partikler er væsentlig større end omkring 50 am i ækvivalens 25 sfærisk diameter, er mindre behagelige, når de indgives i øjet, end suspensioner med iøvrigt samme sammensætning, men indeholdende polymerpartikler, hvis ækvivalente sfæriske diameter i gennemsnit er mindre end 50 am. Det har yderligere vist sig, at let tværbundne polymere af 30 acrylsyre eller lignende, fremstillet med en tør partikelstørrelse væsentlig større end 50 am i ækvivalent sfærisk diameter, men med en derefter følgende reduktion af størrelsen, f.eks. ved mekanisk formaling, til en partikelstørrelse i tør tilstand på højst 50 am i ækvivalent 35 sfærisk diameter, ikke virker så tilfredsstillende som polymere fremstillet udfra vandige suspensioner som angivet ifølge opfindelsen. En mulig forklaring på forskel- DK 167344 B1 7 len på sådanne mekanisk formalede polymere partikler og de partikelformede polymere, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, kunne være, selv om opfindelsen ikke er begrænset af nogen bestemt teori herom, at forma-5 lingen ændrer den rumlige geometri eller konfiguration af partikler større end 50 am, af let tværbundne polymere partikler, muligvis ved at fjerne ikke-tværbundne grene fra de polymere kæder, ved at producere partikler med skarpe kanter eller fremspring eller ved at danne produk-10 ter med for bredt et partikelstørrelsesområde til at give tilfredsstillende egenskaber for systemet. En bred fordeling af partikelstørrelsen vil forringe egenskaberne for viskositets-gelatinering. I alle tilfælde vil sådanne mekanisk findelte partikler være mindre let hydratiserbare 15 i vandig suspension end partikler fremstillet til den ønskede partikelstørrelse ved suspensions- eller emulsions-polymerisation, og de vil også være mindre tilbøjelige til at gelatinere i øjet under påvirkning af tårevæsken i en tilstrækkelig grad og vil være mindre behage-20 lige, såsnart de er gelatinerede, end geler dannet i øjet under anvendelse af vandige suspensioner ifølge den foreliggende opfindelse. Det er dog muligt at tilsætte op til 40 vægt-%, f.eks. fra 0-20 vægt-%, baseret på den totale vægt af let tværbundne partikelstørrelse, af sådanne for-25 malede polymere partikler til de opløsnings- eller emul-sions-polymeriserede polymere partikler, hvis diameter i tør tilstand er højst 50 am. Sådanne blandinger vil også give ophthalmiske lægemidler med tilfredsstillende visko-sitetsniveauer i de in situ dannede geler i øjet, så de 30 kan anvendes let og behageligt ved indgivelse samt give tilfredsstillende forsinket frigivelse af lægemidlet i øjet, især når sådanne formalede polymere partikler i tør form er i gennemsnit mellem 0,01-30 am og fortrinsvis mellem 1-5 am i ækvivalent sfærisk diameter.

Ifølge en særlig foretrukket udførelsesform for opfindelsen skal partiklerne have en snæver partikelstørrelses- 35 DK 167344 B1 8 fordeling. Anvendelsen af monodisperse partikler vil give maksimal viskositet og en forøget opholdstid i øjet for det ophthalmiske lægemiddel for en given partikelstørrelse. Monodisperse-partikler med en partikelstørrelse på 30 5 nm og derunder er særlig foretrukne. En god partikelsam-menpakning lettes ved en snæver partikelstørrelsesfordeling.

De vandige suspensioner, der indgår i lægemiddelblan-10 dingen ifølge opfindelsen, indeholder mængder af tvær- bundne polymere partikler mellem 0,1-6,5% efter vægt og fortrinsvis fra 0,5-4,5% efter vægt, baseret på totalvægten af den vandige suspension. Suspensionerne fremstilles fortrinsvis ved anvendelse af rent sterilt vand, for-15 trinsvis afioniseret eller destilleret vand uden indhold af fysiologisk eller ophthalmologisk skadelige bestanddele, og de indstilles på en pH-værdi fra 3,0-6,5, fortrinsvis fra 4,0-6,0, under anvendelse af fysiologisk og ophthalmologisk acceptable syrer, baser eller puffere til 20 indstilling af pH-værdien, f.eks. eddikesyre, borsyre, citronsyre, mælkesyre, phosphorsyre, saltsyre, natriumhydroxid, natriumphosphat, natriumburat, natriumcitrat, natriumacetat, natriumlactat, THAM (trishydroxymethyl-amino-methan), citrat/dextrose, natriumbicarbonat, ammo-25 niumchlorid og blandinger af de nævnte syrer og/eller baser.

Ved fremstilling af de omhandlede vandige suspensioner vil deres osmotiske tryk (ir) blive indstillet fra ca. 10 30 milliosmolær (mOsM) til ca. 400 mOsM og fortrinsvis fra 100-250 mOsM, idet der anvendes passende mængder fysiologisk og ophthalmologiske acceptable salte. Natriumchlorid foretrækkes til at danne fysiologiske væsker, idet der anvendes mængder af natriumchlorid mellem 0,01% og 1% ef-35 ter vægt, fortrinsvis mellem 0,05 og 0,45 vægt-%, baseret på den totale vægtmængde af den vandige suspension, hvorved opnås osmolaliteter indenfor de afmålte områder.

DK 167344 Bl 9 Ækvivalente mængder af et eller flere salte omfattende sådanne kationer som kalium, ammonium og lignende og an-ioner som chlorid, citrat, ascorbat, borat, phosphat, bi-carbonat, sulfat, thiosulfat, bisulfit eller lignende, 5 f.eks. kaliumchlorid, natriumthiosulfat, natriumbisulfit, ammoniumsulfat og lignende, kan også anvendes sammen med eller i stedet for natriumchlorid til opnåelse af osmola-liteter indenfor de ovenfor angivne områder.

10 Mængder af let tværbundne polymere partikler, pH-værdi og osmotiske tryk indenfor de ovenfor angivne områder vil blive korrelerede til opnåelse af vandige suspensioner med viskositeter mellem 1.000 og 30.000 centipoise og fortrinsvis mellem 5.000 og 20.000 centipoise, målt ved 15 stuetemperatur (ca. 25 °C) ved hjælp af et Brookfield Digital LVT Viskometer, udstyret med en nummer 25 omrører og en 13R lille prøve-adapter ved 12 omdrejninger pr. minut. Sådanne suspensioner vil gelatinere ved berøring med tårevæske til dannelse af geler med viskositeter mellem 20 75.000 og 500.000 centipoise, f.eks. fra 200.000 til 300.000 centipoise, målt som ovenfor angivet, i afhængighed af den observerede pH-værdi, f.eks. udfra pH-viskosi-tetskurver. Denne effekt er noteret ved at iagttage en mere viskos dråbe i øjet som en aflejring. Aflejringen 25 kan efter hærdning let fjernes.

De viskose geler, som opstår ud fra de flydende øjendrå-ber, afgivet ved hjælp af de omhandlede vandige suspensioner, har en opholdstid i øjet mellem 2 og 12 timer, 30 f.eks. 3-6 timer. Lægemidler indeholdende disse leve ringssystemer frigives fra gelerne med hastigheder afhængig af sådanne faktorer som lægemidlets fysiske form, koncentration af indeholdt lægemiddel og pH-værdien af systemet samt om hvorvidt der er tilsat lægemiddeladju-35 vanter, såsom ionbytter harpikser, der er kompatible med øjets overflade, idet sådanne også kan være tilstede. For så vidt angår fluormetholon er der f.eks. observeret fri- DK 167344 B1 10 givelsestider i et kaninøje på mere end fire timer, målt ved indholdet af fluormetholon i den vandige humor.

Medikamenter, d.v.s. stoffer der anvendes til behandling 5 eller forbedring af en sygdom eller medicinsk tilstand, herunder lægemidler, der er beregnet til terapeutisk behandling af selve øjet eller det væv, der omgiver øjet, og lægemidler indgivet via den ophthalmiske vej til terapeutisk behandling af en lokal tilstand uden for selve 10 øjet, vil typisk skulle inkorporeres i den topiske lægemiddelblanding ifølge opfindelsen i terapeutisk aktive mængder, der er sammenlignelige med mængderne, som indgives i andre dosisformer, sædvanligvis i mængder fra 0,05% til 10% efter vægt, fortrinsvis mellem 0,01-5 vægt-%, ba-15 seret på præparatets totale vægt. Således kan fra 0,01-1 vægt% af det anti-inflammatoriske steroid fluormetholon indgives på denne måde. En illustrerende liste af sådanne medikamenter, omfatter antibiotica, antivirale midler, steroider, herunder anti-inflammatoriske midler, pep-20 tider, polypeptider, cardiotoniker, antihypertensiver, antiallergica, alfa- og beta-adrenergisk blokerende midler, ophthalmiske medikamenter, såsom anticataract-mid-ler, antiglaucoma-midler og ophthalmiske anti-inflammatoriske midler, ophthalmiske smøremidler, ophthalmiske to-25 piske eller regionale anæstetiske midler, etc. Specifikke medikamenter der kan anvendes ifølge opfindelsen, omfatter sådanne lægemidler som pilocarpin, idoxuridin, carba-chol, bethanechol, timolol, atenolol, labetolol, metopro-lol, nadolol, oxprenolol, pindolol, sotalol, betaxolol, 30 acebutolol, alprenolol, levo-bunolol, p-aminoclonidin, dipivefrin, tetracyclin, epinephrin, phenylephrin, ese-rin, phospholin, aceclidin, demecarium, cyclopentolat, homatropin, scopolamin, nitroglycerin, ethacrynsyre, fu-rosemid, amilorid, chlortetracyclin, bacitracin, neomy-35 cin, polymyxin, polymyxin B, gramicidin, oxytetracyclin, chloramphenicol, gentamycin, penicilliner, erythromycin, sulfacetamid, tobramycin, trospectomycin, vanciomycin.

DK 167344 B1 11 ciprofloxacin, perfloxacin, olfloxacin, enoxacin, napha-zolin-hydrochlorid, clindamycin, isofluorophat, fluoro-metholon, dexamethason, hydrocortison, fluorocinolon, medry son, prednisolon, prednisolon-acetat, methylpredniso-5 Ion, fluticason-propionat, betamethason, triamcinolon, estradiol, ibuprofen, flurbiprofen, naproxen, estere af ibuprofen, flurbiprofen og naproxen; ketorolac, suprofen, interferoner, cromolyn, gancyclovir, aminozolamid, all-trans-retinoinsyre (vitamin A) og de ugiftige farmaceu-10 tiske acceptable salte deraf. Udgangsmaterialer for lægemidlerne kan også indgå i blandingen ifølge opfindelsen. Ophthalmiske smøremidler er stoffer, der er i stand til at fremkalde naturlig tåredannelse eller skabe kunstig tåredannelse, og eksempler herpå er polyvinylalkohol, 15 cellulose-polymere, såsom hydroxypropylmethylcellulose, polylactamer, såsom polyvinylpyrrolidon, og lignende.

"Tør øje"-præparater, der indeholder rent vand og en let tværbundet polymer af den ovenfor beskrevne type i en 20 mængde indenfor det ovenfor anførte område, hypotonisk i henseende til salt og således i besiddelse af et foreskrevet osmotisk tryk, men med en pH-værdi på 6,5 eller derunder, f.eks. 6,5, skal også anses for at ligge indenfor opfindelsens rammer. Topiske eller regionale anæste-25 tiske midler omfatter sådanne, som anvendes under oph-thalmisk kirurgi eller andre ophthalmiske procedurer, såsom lidocain, cocain, benoxinat, dibucain, proparacain, tetracain, etidocain, procain, hexylcain, bupivacain, me-pivacain, prilocain, chlorprocain og lignende.

30

Udtrykket "farmaceutisk acceptabel salt" refererer til sådanne salte af udgangsforbindelsen, som ikke i det væsentlige eller uhensigtsmæssigt påvirker de farmeceutiske egenskaber (f.eks. giftighed, effektivitet eller lig-35 nende) af udgangsforbindelsen. Farmaceutisk acceptable salte, der kan indgives ved hjælp af de vandige suspensioner ifølge opfindelsen, omfatter f.eks. chlorider, DK 167344 B1 12 iodider, bromider, hydrochlorider, acetater, nitrater, stearater, pamoater, phosphater og sulfater. Det er undertiden ønskeligt at anvende et passende salt til dannelse af medikamentet, for at forøge vandopløseligheden 5 eller de polære egenskaber for det frie lægemiddel.

Den omhandlede topiske ophthalmiske lægemiddelblanding kan formuleres på flere måder. F.eks. kan lægemidlet, de let tværbundne polymere partikler og det osmolalitets-10 indstillende salt forud blandes i tør form og derefter tilsættes den ønskede mængde vand eller en del heraf, idet der omrøres kraftigt, indtil der er opnået en polymer dispersion uden påviselig tilstedeværelse af synlige polymere aggregater. Tilstrækkeligt pH-indstillende mid-15 del tilsættes derefter portionsvis til opnåelse af den ønskede pH-værdi, og mere vand til opnåelse af et præparat med den ønskede slutkoncentration kan tilsættes på dette tidspunkt, hvis det er nødvendigt. Andre kendte metoder omfatter tilsætning af lægemidlet til ca. 95% af 20 slutvandrumfanget og omrøring i tilstrækkelig tid til at mætte opløsningen. Mætningen af opløsningen kan bestemmes på kendt måde, f.eks. ved anvendelse af et spektrofotome-ter. De let tværbundne polymere partikler og det osmola-litets-indstillende salt blandes først i tør form og sæt-25 tes derefter til den lægemiddel-mættede suspension og omrøres indtil tilsyneladende polymer hydratisering er afsluttet. Efter den portionsvise tilsætning af tilstrækkeligt pH-indstillende middel til opnåelse af den ønskede pH-værdi tilsættes resten af vandet under omrøring for at 30 bringe suspensionen op på slutkoncentrationen.

Disse vandige suspensioner kan pakkes i konserveringsfrie enkelt dosis engangsbeholdere. Dette tillader at en enkelt dosis af medikamentet kan afgives til øjet med en 35 dråbe ad gangen, hvorefter beholderen kan bortkastes efter endt brug. Sådanne beholdere eliminerer risikoen for irritation og sensitisering af øjeæblet som følge af kon- 13 DK 167344 B1 serveringsmidler, således som man tidligere har været udsat for med ophthalmiske lægemidler indeholdende kviksølvholdige konserveringsmidler. Der kan også anvendes beholdere med multiple doser, hvis det ønskes, især fordi 5 relativt lave viskositeter af de vandige suspensioner af midlet ifølge opfindelsen tillader konstant og nøjagtig dosering ved dråbevis indgift på øjet så mange gange om dagen, som er nødvendig. I sådanne suspensioner, hvor konserveringsmidler skal indføres, kan der som egnede 10 konserveringsmidler benyttes chlorbutanol, polyquat, benzalkoniumchlorid, cetylbromid og lignende.

Opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle udførelseseksempler.

15

EKSEMPEL I

Der blev fremstillet en forblanding ved tør sammenblanding af 0,10 vægt-% fluormetholon (110,17a-dihydroxy-20 9a-fluor-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion), 1,25 vægt-% carbopol 976, (tidligere kendt som carbopol EX 55, der er en carboxyl-holdig polymer fremstillet ved suspensions polymerisation af acrylsyre og divinylglycol; markedsføres af B.F. Goodrich Company) og med en partikelstør-25 relse på 5 um, samt 0,15 vægt-% natriumchlorid. Denne forblanding blev sat til 80 vægt-% afioniseret vand i en beholder og omrørt ved 20 omdrejninger pr. minut ved ca.

25 °C i 12 timer. På dette trin var der dannet en polymer dispersion, hvilket fremgik, at der ikke kunne påvises 30 synlige polymere aggregater.

Den dannede vandige lægemiddelholdige suspension blev derefter titreret med 10N vandige natriumhydroxid til en pH-værdi på 4,53, hvorefter der blev tilsat afioniseret 35 vand under omrøring til opnåelse af totalvægten. Den færdige vandige suspension havde en osmolalitet på ca. 50 mOsM og en viskositet på ca. 12.000 centipoise, målt ved DK 167344 B1 14 25 °C med et Brookfield Digital LVT Viskometer, udstyret med en nr. 25 omrøre og en 13R lille prøve-adapter ved 12 omdrejninger pr. minut.

5 EKSEMPEL II

Fluormetholon, 0,10 vægt-%, blev sat til 80 vægt-% afioniseret vand i en beholder og omrørt ved 50 omdrej -ninger pr. minut ved 25 °C i 24 timer til opnåelse af en 10 mættet vandig suspension af lægemidlet. Carbopol 976 polymer med en 5 um partikelstørrelse, 1,40 vægt-% og 0,25 vægt-% natriumchlorid blev iblandet i tør tilstand, og denne blanding blev derefter sat til den med lægemiddel mættede suspension under omrøring ved 20 omdrejninger pr.

15 minut ved 25 °C i 12 timer.

Den dannede vandige lægemiddelholdige suspension blev derpå titreret med 10N vandige natriumhydroxid til pH = 4,49, hvorefter yderligere afioniset vand blev rørt ind i 20 suspensionen til opnåelse af den ønskede totalvægt. Den færdige vandige suspension havde en osmolalitet på ca. 90 mOsM og en viskositet på ca. 18.000 centipoise, målt som den ved i eksempel I angivne metode.

25 EKSEMPEL III - VIII

Disse eksempler angår fremstillingen af præparater af typen "tør øje" (eksemplerne III - V) og pilocarpin hydrochlorid præparater (eksemplerne VI - VIII), der er 30 omfattet af opfindelsen. Således blev NaCl og carbopol 976 i de angivne vægt-mængder opløst i 100 g destilleret vand ved hjælp af en mekanisk blander, hvorefter det dannede præparat blev steriliseret ved 121 °C i 30-45 minutter. NaOH blev derefter sterilt filtreret til indstil-35 ling af pH-værdien i det angivne område. I pilocarpin-eksemplerne blev pilocarpin-hydrochloridet tilsat ved steril filtrering, og pH-værdien blev indstillet efter 15 DK 167344 B1 sterilisering. Carbopol 976 i alle eksemplerne havde en partikelstørrelse på 5 nm.

5 10 15 20 25 30 35 DK 167344 B1 16

Præparater af typen TØR ØJE

Carbopol 976 NaCl

Nr. (w/w %)_ (w/w %) pH

5 III 1,05 0,175 5,6-5,8 IV 1,05 0,050 5,6-5,8 V 0,80 0,600 5,6-5,8 10

Pilocarpin, hydrochlorid præparater

Pilocarpin Carbopol 976 NaCl 15 Nr. (w/w %) (w/w %)_ (w/w %) pH

VI 1,0 2,0 0,1-0,9 5,2-5,8 VII 2,0 2,0 0,1-0,9 5,2-5,8 VIII 4,0 2,0 0,1-0,9 5,2-5,8 20

EKSEMPEL IX

Der blev fremstillet forskellige præparater for at vise, at viskositeten af den polymere opløsning er afhængig af 25 partikelstørrelsen. Der blev anvendt carbopol 976 og po-lycarbophyl, endnu en polymere, der kan anvendes ved den foreliggende opfindelse. Det her omtalte polycarbophyl er en acrylsyrepolymer, som er lettere tværbundet med divi-nylglycol, og som opfylder specifikationerne i United 30 States Pharmacopeia, og det blev fremskaffet som en eksperimentel prøve fra firmaet B.F. Goodrich Company.

En portion polycarbophyl blev sigtet og opdelt i fraktioner større end 105 um, mindre end 105, men større end 35 75 um og mindre end 75, men større end 45 nm. Der blev endvidere formalet en prøve til en partikelstørrelse på mindre end 10 μπι.

17 DK 167344 B1

Den generelle opskrift var i alle tilfælde 1,05 w/w% polymere og 0,2 w/w% NaCl med en pH-værdi på 5,2-5,6. Korrelationen mellem partikelstørrelse og viskositet er som vist i efterfølgende tabel.

5 (Tør)

Polymere Viskositet (cps)+ Partikelstørrelse

Carbopol 976 28,000 5 10 Polycarbophyl 1,080 <105

Polycarbophyl 19,800 <10

Polycarbophyl 1,800 <105

Polycarbophyl 2,800 >75 og <105

Polycarbophyl 9,200 >45 og <75 15 80 dele Carbopol 976/ 20 dele Polycarbophyl 19,200 5/<105 90 dele Carbopol 976/ 20 10 dele Polycarbophyl 22,000 5/<105 + målt ved 25 °C ved hjælp af et Brookfield Digital LVT Viskometer udstyret med en nr. 25 omrøre og en 13R lille prøve-adapter ved 12 omdrejninger pr. minut.

25

EKSEMPEL X

Dette eksempel er rettet på en fluormethalon-suspension, som illustrerer opfindelsen.

30

Fluormethalon, 0,10 vægt-%, blev sat til 97 vægt-% renset vand i en beholder og omrørt ved høj hastighed i 15 minutter til opnåelse af fint dispergeret vandig suspension af lægemidlet. Carbopol 976 polymere med en partikelstør-35 relse i tør tilstand på 5 nm, 1,05 vægt-%, blev sat til lægemiddelsuspensionen under omrøring, og blandingen blev fortsat i mindst 15 minutter. Efter at de 15 minutters DK 167344 B1 18 minimumstid var forløbet, tilsattes 0,20 vægt-% natrium-chlorid.

Den resulterende vandige lægemiddelholdige suspension 5 blev steriliseret ved 121 “C i 45 minutter. Suspensionen blev afkølet til ca. 50 °C, og ION natriumhydroxidopløsning blev derpå sterilt filtreret og tilsat suspensionen under omrøring til indstilling af pH-værdien på 5,6-5,8.

Mere renset vand blev sterilt filtreret til suspensionen 10 under omrøring for at bringe slutpræparatet op på 100%.

Den endelige vandige suspension havde en osmolalitet på ca. 150 mOsM, en viskositet på ca. 15.700 centipoies, målt ved stuetemperatur (ca. 25 °C) ved hjælp af et

Brookfield Digital LVT Viskometer, udstyret med en nr. 25 15 omrører og en 13R lille prøve-adapter ved 12 omdrejninger pr. minut og ved en pH-værdi på 5,6-5,8.

20 25 30 35

Claims (20)

1. Topisk ophthalmisk lægemiddelblanding, hvorfra læge-5 midlet kan frigives over et forlænget tidsrum, omfattende en vandig suspension med en pH-værdi på 3-6,5 og et osmotisk tryk på 10-400 mOsM, kendetegnet ved, at suspensionen indeholder 0,1-6,5 vægt-%, baseret på suspensionens totalvægt, af en carboxylholdig polymer, IQ der er fremstillet ved polymerisation af en eller flere carboxylholdige monoethylensk umættede monomere og indtil 5 vægt-% af et tværbindingsmiddel, baseret på den totale vægt af monomerer, hvilken suspension har en viskositet på 1000-30000 centipoise og er egnet til indføring i øjet 15 i dråbeform, hvilken polymer har en gennemsnitlig partikelstørrelse på højst 50 Mm, beregnet som ækvivalent sfærisk diameter, og er let tværbundet således at suspensionen kan indgives i dråbeform og ved kontakt mellem suspensionen med lav pH-værdi og tårevæsken i øjet med 20 højere pH-værdi hurtigt vil gelatinere til en væsentlig højere viskositet end suspensionens oprindelige viskositet i dråbeform.

2. Lægemiddelblanding ifølge krav 1, kendeteg- 25 net ved, at den nævnte polymer er fremstillet ud fra mindst 50 vægt-%, fortrinsvis mindst 90 vægt-%, af en eller flere carboxylholdige monoethylensk umættede monomere. 30 3. Lægemiddelblanding ifølge krav 1, kendeteg net ved, at det indeholder et ophthalmisk lægemiddel. 1 Lægemiddelblanding ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den polymere har en par-35 tikelstørrelse på højst 30 Mm. DK 167344 B1

5. Lægemiddelblanding ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at den polymere er en monodispersion af partikler. 5 6. Lægemiddelblanding af ethvert af kravene 1-5, ken detegnet ved, at den polymere er fremstillet ved suspensionspolymerisation eller emulsionspolymerisation af acrylsyre og et ikke-polyalkenylpolyether-difunk-tionelt tværbindingsmiddel til en partikelstørrelse på 10 højst 50 um, beregnet som ækvivalent sfærisk diameter.

7. Lægemiddelblanding ifølge krav 6, kendetegnet ved, at tværbindingsmidlet er divinylglycol. 15 8. Lægemiddelblanding ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at det osmotiske tryk er indstillet ved hjælp af et fysiologisk og ophthalmologisk acceptabelt salt i en mængde fra 0,01 til 1 vægt-%, baseret på den totale vægt af suspensionen.

9. Lægemiddelblanding ifølge krav 8, kendetegnet ved, at saltet er natriumchlorid.

10. Lægemiddelblanding ifølge ethvert af kravene 1-9, 25 kendetegnet ved, at lægemidlet er til stede i en mængde fra 0,005 til 10 vægt-%, baseret på den totale vægt af suspensionen.

11. Lægemiddelblanding ifølge krav 10, kendeteg-30 net ved, at lægemidlet er fluormethonol eller pilocar- pin.

12. Fremgangsmåde til fremstilling af lægemiddelblandingen ifølge krav 1-11, kendetegnet ved, at 35 der fremstilles en vandig suspension ved en pH-værdi på 3-6,5 og et osmotisk tryk på 10-400 MOsM, indeholdende et ophthalmisk lægemiddel og 0,1-6,5 vægt-%, baseret på DK 167344 B1 suspensionens totale vægt, af en carboxylholdig polymer, fremstillet ved polymerisation af en eller flere mono-ethylensk umættede monomerer, og indtil 5 vægt-% af et tværbindingsmiddel, baseret på den totale vægt af monome-5 rer, hvilken suspension har en viskositet fra 1000 til 30000 centipoises og er egnet til indføring i øjet i dråbeform, hvilken polymer har en gennemsnitlig partikelstørrelse på højst 50 μπι, beregnet som ækvivalent sfærisk diameter, og er let tværbundet, således at suspensionen, 10 der indgives i dråbeform, ved kontakt mellem suspensionen med lav pH-værdi og tårevæsken i øjet med højere pH-værdi hurtigt vil gelatinere til en væsentlig højere viskositet end suspensionens oprindelige viskositet i dråbeform.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at den polymere er fremstillet af mindst 50 vægt-% af en eller flere carboxylholdige monoethylensk umættede monomerer.

14. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at lægemiddelblandingen indeholder et ophthalmisk lægemiddel.

15. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet 25 ved, at den nævnte polymere har en partikel størrelse på højst 30 um.

16. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at den nævnte polymere består af en monodispersion 30 af partikler.

17. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 12-16, kendetegnet ved, at den polymere er fremstillet af mindst 90 vægt-% af en eller flere carboxylholdige mono- 35 ethylensk umættede monomerer. DK 167344 B1

18. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-17, kendetegnet ved, at den polymere er fremstillet ved suspensions- eller emulsionspolymerisation af acrylsyre og et ikke-polyalkenylpolyether-difunktionelt tværbin- 5 dingsmiddel til opnåelse af en partikelstørrelse på højst 50 am, beregnet som ækvivalent sfærisk diameter.

19. Fremgangsmåde ifølge krav 18, kendetegnet ved, at tværbindingsmidlet er divinylglycol. 10

20. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det osmotiske tryk er opnået ved inkorporering af et fysiologisk og ophthalmologisk acceptabelt salt i en mængde fra 0,1 til 1 vægt-%, baseret på den totale vægt 15 af suspensionen.

21. Fremgangsmåde ifølge krav 20, kendetegnet ved, at saltet er natriumchlorid.

22. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at lægemidlet er til stede i en mængde fra 0,005 vægt-% til 10 vægt-%, baseret på den totale vægt af suspensionen.

23. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at lægemidlet er fluormetholon.

24. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, at lægemidlet er pilocarpin. 30 35