JPH0250919B2 - - Google Patents

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JPH0250919B2
JPH0250919B2 JP56114340A JP11434081A JPH0250919B2 JP H0250919 B2 JPH0250919 B2 JP H0250919B2 JP 56114340 A JP56114340 A JP 56114340A JP 11434081 A JP11434081 A JP 11434081A JP H0250919 B2 JPH0250919 B2 JP H0250919B2
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fluoro
group
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ketosteroid
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Upjohn Co
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Publication of JPH0250919B2 publication Critical patent/JPH0250919B2/ja
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    • C07J—STEROIDS
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
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    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロ
イドの製造方法に関する。
ジフロラソン二酢酸塩、フルオコルトロン、フ
ルオシノロン、アセトニド、フロオシノニド、パ
ラメサゾン、フルプレドニソロンなどは6α−フ
ルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド類であり、主
として局所的な抗炎症剤として薬理学的価値があ
る。
現在の技術ではこれらの6α−フルオロ−Δ1,4−
３−ケトステロイド類を生成する為にはΔ1−脱
水素化する前にステロイドの6β−フルオロ基を
エピマー化することが必要とされている。例えば
米国特許第3980778号、第3014938号、第3126375
号およびJ.Am.Chem.Soc.82，4001（1960）参照。
Δ1,4−３−ケトステロイドの6β−位置にフツ素
原子をエピマー化出来ることが最も望ましいこと
である。しかし本発明以前にはこの過程を完成す
る為の方法が知られていなかつた。
この過程を完成しようと試みたが成功しなかつ
たと報告した人は他に何人かあつた。例えばD.
H.R.Barton等はNouvean Journal De Chimi
Ｉ，315（1977）にΔ1,4−３−ケト−ステロイドの
6β−位置にフツ素原子をエピマー化しようと試
みたが成功しなかつたと報告した。Bartonは6β
−フルオロΔ1,4−３−ケトステロイドのエピマー
化を試みるのにトリフエニルメチルリチウムを使
つた。そしてエピマー化を達成する代りにそのフ
ツ素原子を除去してしまつた。本発明はこの問題
を解決するものである。
H.J.RingoldとS.K.MalhotraはTetrahedron
Letters669（1972）の中でΔ4−３−ケトステロイ
ドの脱共役結合（deconjugation）を報告した。
しかしその著者等はΔ1,4−３−ケトステロイドを
脱共役結合化する事は出来なかつたと報告した
（672頁参照）。
E.L.Shapiro等はSteroids3，183（1964）の中で
Δ1,5−３−ケトステロイドを得る為のΔ1,4−３−
ケトステロイドの脱共役結合化を報告した。しか
しその反応体はＣ−６位にフツ素原子を含んでい
なかつた。前記Bartonは6β−フルオロΔ1,4−３
−ケトステロイドを脱共役結合化するための試み
を報告した。そして彼は脱共役結合化を達成する
代りに脱離が生じたことを報告した。本発明はこ
の問題を解決し6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトス
テロイドの脱共役結合化を可能にした。
米国特許第4188322号のクレームは最初にアセ
チル化又はエーテル化によつて対応する３−エノ
ール誘導体を作り、次に適当なハロゲン化剤と反
応させて9β，11β−エポキシΔ1,4−３ケトステロ
イドの6α−位置にフツ素原子を挿入する方法で
ある。
英国特許第2018258号は米国特許第4188322号の
方法と事実上同じ方法を開示している。
米国特許第4188322号と英国特許第2018258号の
二法と本発明との違いは前二者の方法はステロイ
ドにフツ素原子を導入するのにα−配位で直接
C6−位置に導入するのに対して、本発明の方法
では反対の配位すなわちβ配位でC6−位置にフ
ツ素原子を導入し続いてα−位置にエピマー化す
るものである。更に本発明の方法の利点はC3−
ケト基をエノールエーテル又はエステルとして保
護する必要がないことである。
ポーランド特許第85557号明細書に公表されて
いる方法は酸である異性化剤を使つて6β−フル
オロΔ1,4−３−ケト−11−オキシ化ステロイドを
それに対応する6α−フルオロΔ1,4−３−ケト−11
−オキシ化ステロイドに異性化する方法である。
本発明の方法では酸剤ではなくて塩基剤を使つて
6β−Δ1,4−３−ケトステロイド（）を対応する
6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイドに転換
できる。更に本発明の方法は11−オキシ化ステロ
イドを必要としない。
本発明は式の6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケト
ステロイドの製造方法に関するものであり(1)式
の6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイドを脱
共役剤と反応させて脱共役し、(2)停止剤で停止し
て式の６−フルオロ−Δ1,5−３−ケトステロイ
ドを生成し、(3)この６−フルオロ−Δ1,5−３−ケ
トステロイドを異性化剤と反応させて異性化し、
(5)酸で中和することからなる。ここで式中のR9
および〓は下記のように定義される。
式の６−フルオロ−Δ1,5−３−ケトステロイ
ドを生成する過程もまた開示されている。
本発明の方法によるとΔ1,4−３−ケトステロイ
ドの6β−位置でフツ素原子のエピマー化を行い
6α−フルオロエピマーにすることができる。最
も代表的な抗炎症剤はΔ1,4−３−ケトステロイド
類であり更にいくつかのものは6α−位にフツ素
原子を持つている。本発明以前は6α−フルオロ
−Δ1,4−３−ケトステロイドの6α−位置にあるフ
ツ素原子はΔ1二重結合より先にステロイドの中
に導入しなければならなかつた。従つて本発明は
6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド類の合
成に非常な柔軟性を与えることになる。
図式Ａは当業者によく知られている方法によつ
てごく一般的なΔ1,4−３−ケトステロイドを出発
物質6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケト（）に転換
しうることを示している。Δ1,4−３−ケトステロ
イドを対応するΔ1,5−３−ケトステロイド（）
に脱共役結合化し、次にＮ−ハロアミドおよびフ
ツ化水素でハロゲン化して5α−ハロ−6β−フル
オロ−３−ケトステロイド（）を得、これを基
脱離することにより所望の出発物質6β−フルオ
ロ−Δ1,4−３−ケト（）を生成する。また6β−
フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド（）は当
業者にはよく知られている。例えばD.H.R.
Barton，Nouveau Journal De Chimie1，315
（1977）とR.H.Hesse，Israel Journal of
Chemistry17，60（1978）参照）。
本発明方法が行なわれるのは環ＡおよびＢであ
るので、6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイ
ド（）の図は環ＡとＢを主に示し、それ以外の
部分も含んだ完全なステロイドを示していない。
環Ｃの中のC9とC11の間にある〓は環Ｃが次に示
すような型の置換基を持つ事ができることを意味
している。すなわち9β，11β−エポキシ、Δ9(11)、
11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−ヒドロキシ、
9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ、および置換基
なし（C9とC11に水素原子がつく）である。環Ｃ
の置換9β，11β−エポキシまたはΔ9(11)が好まし
い。更に9β，11β−エポキシがより好ましい。同
様に6β−フルオロΔ1,4−３−ケトステロイド
（）の化学構造式は環Ｄ又はC17−側鎖を明示し
ていない。例えば図式Ｅを見るとわかるように環
Ｄには実施可能な非常に沢山の異なる型があり
C17−側鎖にも実施可能な多くの変化があるため
である。重要な点は図式Ｅに示されているように
C16、C17、C20および／またはC21に水酸基がある
場合、水酸基が保護されることである。水酸基保
護基の使用（形成と離脱）はこの技術に熟練した
人々には良く知られている。
6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
（）は二つの異なるが類似した製造方法によつ
て所望の6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイ
ド（）に転換することができる。一つはエピマ
ー化をし、次にその塩基を酸で中和する２または
３工程で行なうone−pot方法である。もう一つ
は先づ第一段階として6β−フルオロ−Δ1,4−３−
ケトステロイド（）を脱共役結合化し、次に急
冷して６−フルオロ−Δ1,5−３−ケトステロイド
（）中間体を単離し、次に異性化することによ
り6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
（）を製造するというtwo−pot方法である。
two−pot製造方法（図式Ａ）では6β−フルオ
ロ−Δ1,4−３−ケトステロイドを脱共役剤と反応
させて脱共役する。この時使われる脱共役剤は
ORb 、アセチリドまたはRαRβN もしくはこ
れらを生成するものかららなるグループから選ば
れた強塩基であり、Rbは炭素原子数１〜４のア
ルキルである。RαとRβは同じ時と異なる時があ
り、水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル基、
シクロヘキシル基またはフエニル基である。脱共
役剤はメトキシド、エトキシド、又は三級−ブト
キシドからなるグループから選ばれるのが望まし
い。好ましいジアルキルアミド類はジエチルアミ
ドとジ−イソプロピルアミドである。もし脱共役
剤の範囲をこえる強塩基がメタノール中で使用さ
れた場合、強塩基によつてメタノールからメトキ
シドがその場で発生して作用物質となるので、
ORb 等を生成するものも使用される。その場
で脱共役剤を生成することは脱共役剤を6β−フ
ルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド（）と混合
することと等価である。一般に非プロトン性溶媒
が脱共役に反応に使われる。非プロトン性溶媒が
使われるのは脱共役剤によつて生成し中間生成物
エノレートをプロトン化しないからである。望ま
しい溶媒としては、例えばTHF、DMSO、ジオ
キサン、DMF、テトラメチル−尿素、ジメチル
アセトアミド、三級−ブタノールなどがあげられ
る。三級−ブタノールと三級アミルアルコールは
両方共プロトン性溶媒であるが、エノレートをプ
ロトン化しないので溶媒として適当である。溶媒
が三級−ブタノールの時はステロイドの１当量に
対し約10当量の脱共役剤が使われる。もしもつと
少量が使われるとコストは節約になるが反応時間
はより長くなる。もし10当量より多くの量が使わ
れた場合その反応は更にコスト高になるけれども
反応は更に早く進む。脱共役後その反応は停止剤
と反応させることにより停止させる。この停止剤
は陽子を供給しエノレートをプロトン化する化合
物である。停止剤としては例えば酢酸、塩化アン
モニウム水溶液、硫酸、塩酸、リン酸及び水が含
まれる。停止剤としては酢酸又は塩化アンモニウ
ム水溶液が良い。停止後もし希望であればその６
−フルオロ−Δ1,5−３ケト中間体（）を単離す
ることができる。６−フルオロ−Δ1,5−３−ケト
中間体（）は異性化剤と反応させることにより
異性化して6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロ
イド（）を製造するのに有用である。異性化剤
にはORb またはヒドロキシド、もしくはORb
またはヒドロオキシドを生成する手段からなる
群から選ばれた化合物が含まれる。メタノール中
でナトリウムジエチルアミドを使用するとそこに
メトキシドを生成し、それ故メトキシドと同等に
なるので、ORb またはヒドロキシドを生成す
る手段も包含される。異性化剤が陽子を除去し、
異性化が行なわれ、そしてステロイドがプロトン
性溶媒から陽子を獲得する。したがつて好ましい
異性化剤はメタノール中のメトキシドおよびエタ
ノール中のエトキシドである。このtwo−pot法
は20〜25゜で行なわれ、参考例１と実施例１で例
示されているようにTLCによつて確認すること
ができる。
異性化剤は酸で中和される。この酸は酢酸、塩
酸、硫酸、リン酸および塩化アンモニウムからな
る群から選ばれるのが望ましい。異性化剤を中和
する代りに反応混合物を水で希釈することもで
き、そしてステロイドを当業者によく知られてい
るように例えば過または抽出によ回収すること
ができる。
6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
（）はone−pot法により３段階か２段階を経て
希望する6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイ
ド（）にエピマー化することができる。３段階
の製造方法は6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステ
ロイド（）を次の群から選ばれる溶媒の存在下
で脱共役剤と反応させる。溶媒はTHF、
DMSO、DMF、ジエチルアセトアミド、ジオキ
サン、三級−ブタノールおよび三級アミルアルコ
ールから成る群から選ぶ。脱共役剤はORb 、
アセチリド、RαRβN またはORb 、アセチリ
ド、RαRβN を生成する手段から成る群から選
ばれる。脱共役剤はメトキシド、エトキシドまた
は三級−ブトキシドであることが好ましい。ステ
ロイド（）と脱共役剤との反応終了後、Rb・
OHで表わされる一級または二級アルコールとス
テロイド反応混合物を混合する。脱共役剤と一級
または二級アルコール（Rb−OH）との反応によ
つて、その場に異性化剤を生成する。その反応が
完結した時、その塩基を次の群から選ばれた酸と
反応して中和する。酸は酢酸、塩酸、硫酸、リン
酸および塩化アンモニウムから成る群から選ぶの
が好ましい。中和する代りに反応混合物を前記し
た如く希釈することもできる。
別法としては、one−pot法を二つの段階で行
なうことができる。第一はステロイド（）を一
級または二級アルコール（Rb−OH）の存在下で
脱共役剤と混合し、次に前に説明したように酸で
中和するか水で希釈する。
両方のone−pot法とも反応は20〜25゜で行なわ
れ、TLCで確認される。
図式Ａに示されているtwo−pot法またはone−
pot法のどちらにおいても、6β−フルオロ−Δ1,4
−３−ケトステロイド（）を所望の6α−異性
体（）に転換する為には環Ｃの置換基は9β，
11−エポキシドかΔ9(11)であることが好ましい。
さらに望ましいのはその置換基が9β，11β−エポ
キシである。何故なら未知の予想外の理由によつ
て、その反応がより早く進むからである。例えば
9β，11β−エポキシド（）のメタノール（メト
キシド）中でのエピマー化反応が２〜４時間で完
了するのに対し、もし9β，11β−エポキシドがな
いと同じ反応が約80〜90時間を要する。
本発明の製造方法は6β−フルオロ−Δ1,4−３−
ケトステロイド（）から6α−フルオロ−Δ1,4−
３−ケトステロイド（）を製造するのに有用で
ある。ここで使つた6β−フルオロ−Δ1,4−ケトス
テロイド（）は簡単に手に入れられるΔ1,4−３
−ステロイド類（）から容易に得ることができ
る。
6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
（）の官能基は、局所的抗炎症活性をもつので
有用とされる多くのステロイド類と共通である。
これらの局所性抗炎症ステロイド類には例えばジ
フロラソン二酢酸塩、フルオシノニド、フルオシ
ノロンアセトニド、パラメサゾン、フルプレドニ
ソロン、フルオコルトロンなどが含まれる。これ
らの化合物に11α−ヒドロキシ、16α−ヒドロキ
シ、または9α−フルオロ基のような種々の官能
基を導入すること、アセトニドを生成すること、
9α−フルオロ−11β−ヒドロキシにΔ9(11)を転換
することは、当業者に公知であるように6α−フ
ルオロ基を導入する前か後かのいずれかで行なわ
れる。
例えば本発明の方法は6β−フルオロ−17α，
20，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ
ー１，４，９（11）−トリエン−３−オン20，21−
アセトニド（′）から出発して6α−フルオロ−
17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４，９（11）−トリエン−３−オン
20，21−アセトニド（′）から出発して6α−フ
ルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−
メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリエン−３
−オン−20，21−アセトニド（′）を製造する
（実施例１〜2a参照）。この6α−フルオロ−Δ1,4−
３−ケトステロイド（′）は公知の方法（図式
Ｂ）によつて抗炎症剤として市販されているジフ
ルオラソン二酢酸塩に転換される（米国特許第
3980778号）。アセトニドを除去して（米国特許第
3725392号、実施例９〜11）、20，21−ジヒドロキ
システロイド（′）を形成し；21−ベンゾエー
ト（′）を形成し（米国特許第3725392号、実施
例12）；20−ヒドロキシを酸化して20−ケトステ
ロイド（′）を米国特許第3725392号、実施例13
の方法によつて生成し；11β−ヒドロキシ−9α−
ブロモ化合物（′）を生成し（米国特許第
3725392号、実施例15）；エポキシド（XI′）を生
成し（米国特許第3725392号、実施例16）；オルト
エステル（XII′）を生成する（米国特許第3147249
号）。またこれは米国特許第3152154号の製造方法
によつて17−アセテート（′）を生成し、ま
た公知方法によつてジアセテート（′）を生
成し、米国特許第3980778号の実施例８の製造方
法によつてエポキシドを開いてジフルオラソン二
酢酸塩（）とする。
図式Ｂは一般的な製造方法（図式Ａ）を利用し
て、Ｃ環にΔ9(11)−官能基のあるステロイドに対
して本発明の製造方法を行なつた場合に、特定の
6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケト−ステロイド
（′）が有用であることを示している。6β−フ
ツ素原子を6α−フツ素原子に転換した後で一般
的方法によりりΔ9(11)−二重結合をブロモヒドリ
ン（′）、エポキシド（XI′）に転換し、次に所
望の9α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−Ｃ環官能
基（′）にする。図式ＣはＣ環にある9β，
11β−エポキシド（Ｅ）官能基に行なう本発明の
方法を一般的に示している。
本発明の製造方法によつて製造しようとしてい
る生成物の一つはジフロラソン二酢酸塩、すなわ
ち6α，9α−ジフルオロ−11β，17α，21−トリヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオン17，21−ジアセテート（
′）である。出発物質は6β−フルオロ−17α，
20，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ
−１，４，９（11）−トリエン−３−オン−20，21
−アセトニド（′）である。
図式ＡおよびＢの方法によつて出発物質（′）
からジフルオラソン二酢酸塩（′）を生成す
るために、６−フツ素原子をエピマー化して（
と）所望の環ＡおよびＢにおける6α−フルオ
ロ−Δ1,4−３−ケト官能体を得、次に（図式Ｂ）
その側鎖を所望の17α，21−ジヒドロキシ−20−
オン（′−′）に変えΔ9(11)−二重結合を9β，
11β−エポキシド（′−XI′）に転換し、側鎖を
最終の型である17α，21−ジヒドロキシ−20−オ
ン、17，21−ジアセテート（XI′−′）に転換
し、エポキシを開いて所望の9α−フルオロ−11β
−ヒドロキシ環Ｃ官能体を得る（′−′）。
同じ出発物質（′）から図式Ｃの方法によつ
て同じジフルオラソン二酢酸塩を生成するため
に、図式Ｄの製造方法にしたがつて側鎖を所望の
17α，21−ジヒドロキシ−20−オン−21−アシレ
ート（′−β′）に変え、Δ9(11)二重結合を9β，
11β−エポキシド（β′−E′）に転換し、そして
側鎖の21−エステルを加水分解して（XI′）を得
る。この（XI′）はまつたく図式Ｂの化合物と同
じであり、実施例12に示されている。次に化合物
（XI′）を図式Ｂと同じ方法でジフルオラソン二酢
酸塩に転換する。したがつて本発明の方法によつ
て出発物質（′）は二つの異なつた方法でジフ
ルオロソンジアセテート（′）に変えること
ができる。この二つの製造方法は最後の部分
（XI′−′）が同じであるため幾分か重複して
いる。最初の部分は、一方の製造方法ではエピマ
ー化する前にエポキシドを作るのに対し、もう一
つの製造方法ではエポキシドを作る前に6β−フ
ツ素原子をエピマー化する点が異なつている。両
方の方法とも所望の結果を得る。
下記の定義と説明は、発明の詳細な説明と特許
請求の範囲の両方を含む本明細書全体に使われて
いる術語類に対するものである。
すべての温度は摂氏温度である。
TLCは薄層クロマトグラフイーを示す。
THFはテトラヒドロフランを示す。
THPはテトラヒドロピラニルを示す。
DMSOはジメチルスルフオキシドを示す。
DMFはジメチルホルムアミドを示す。
SSBはヘキサン類の異性体混合物を示す。
DMACはジメチルアセトアミドを示す。
Salineは塩化ナトリウムの飽和水溶液を示す。
対の溶媒が使われる時は、溶媒の割合は容積／
容積（ｖ／ｖ）が使われる。
Ｒはメチルまたはエチル。
R5は塩素または臭素原子。
R9は水素またはフツ素原子。
R16は水素原子またはメチルかヒドロキシ基。
R17はメチルまたはフエニル。
R21はメチルまたはフエニル。
Rbは炭素原子数１〜５のアルキル基。
Rαは水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル
基、シクロヘキシル基、フエニル基。
Rβは水素原子、炭素原子数１〜４のアルキル
基、シクロヘキシル基、フエニル基。
〜は附加基がαまたはβのどちらの配位でも可
能であることを示す。
〓は単結合（置換基なし）または二重結合
〔Δ9(11)〕、9β−11β−エポキシ、11−ケト、または
11β−ヒドロキシである。
“炭素数〇〜〇のアルキル”という語が使われ
ている時は、それはその場合に存在する異性体を
含む意味である。
これ以上の説明をしなくても、当業者であれば
これまでの説明で本発明を最大限に実施すること
が可能であると確信する。したがつて次にあげる
特定の実施例は単なる実例であつて前記説明をい
かなる方法にも限定するものではない。
参考例 １ ６−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，５，９（11）−ト
リエン−３−オン20，21−アセトニド（） 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリ
エン−３−オン20，21−アセトニド（、10g）
と三級ブチルアルコール（25ml）の混合物を窒素
中で20〜25゜で撹拌する。カリウム三級ブトキシ
ド溶液（20％、16ml）を上記混合物に加え、
TLCで反応を監視しながら20〜25゜でさらに撹拌
する。90分間撹拌後、反応混合物を酢酸水溶液
（20％、63ml）で処理し、次に水（100ml）の入つ
ている分離ロートに移す。この混合物をエチル酢
酸（２×50ml）で抽出する。このエチル酢酸抽出
物を集めて重炭酸カリウム水溶液（10％、２×
100ml）で洗滌し、水（100ml）で洗滌し、塩化ナ
トリウムの半飽和水溶液（80ml）で洗滌する。次
に無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして50゜
に加温しながら減圧下で蒸発乾燥する。その残留
物をアセトンで処理し、その結果残つたスラリー
を過する。この残留物を冷アセトンで洗滌し、
70゜減圧下で乾燥すると、融点188〜192゜の表題化
合物が得られる。
実施例 １ 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−ト
リエン−３−オン−20，21−アセトニド（′） 10mlメタノールに参考例１の６−フルオロ−
17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，５，９（11）−トリエン−３−オン
20，21−アセトニド（）0.40gを加えたスラリ
−をナトリウムメトキシド（0.010g）を処理し、
20〜25゜窒素下で撹拌する。反応はTLCによつて
監視する。80分撹拌後、反応混合物に酢酸のメタ
ノール溶液（10％）を加えて停止させる。このス
ラリーを減圧によつて小容積に濃縮する。濃縮さ
れたスラリーを冷却し、過する。固体を0゜に冷
却したメタノールで手早く洗滌し、60゜、減圧下
で乾燥すると、融点232〜234゜の表題化合物が得
られる。
実施例 1a 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−ト
リエン−３−オン20，21−アセトニド（′） メタノール（24ml）と6β−フルオロ−17α，
20，21−トリヒドロキシ16β−メチルプレグナ−
１，４，９（11）−トリエン−３−オン20，21−ア
セトニド（、1.0g）の混合物を20〜25゜で撹拌
する。THFにカリウムｔ−ブトキシド（14.5ml）
を加えたものを加えて撹拌する。24時間後生成物
（）を出発物質（）の50：50混合物をTLCに
よつて観察する。90時間後TLCによつて測定し
てみると、反応は95％以上完成している。次にこ
の反応混合物を実施例１と同様に処理する。
実施例 ２ 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−ト
リエン−３−オン（′） 一般的には米国特許第3725392号の方法に従い、
ただし出発物質を6α−フルオロ−17α，20，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４，９（11）−トリエン−３−オン20，21−アセト
ニド（′、実施例１）とし、それ以外は格別の
変更なしに行なつて、表題化合物を得る。
実施例 2a 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−ト
リエン−３−オン（′） 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリ
エン−３−オン20，21−アセトニド（、30g）、
THF（90ml）およびｔ−ブチルアルコール（30
ml）の混合物を20〜25゜で撹拌する。カリウムｔ
−ブトキシドのTHF溶液（20％、105ml）を加え
てその混合物を撹拌する。10分後反応混合物を
15゜まで冷却する。メタノール（60ml）を加える。
この時反応温度は25゜まで上昇する。混合物を15
分間撹拌し、次に水（60ml）を加えたものを加
え、この混合物を１時間還流する。水（60ml）を
加えた混合物を減圧下で容積30mlにまで濃縮す
る。このスラリーを０〜5゜に冷却し、過する。
固型物を60mlの水で４回、100mlの水で１回洗滌
する。この固体を50゜で減圧下で乾燥すると表題
化合物が得られる。
実施例 ３ 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−ト
リエン−３−オン−21−ベンゾエート（′） 一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例12の製造方法に従つて製造する。出
発物質は6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）
−トリエン−３−オン（′、実施例２）である
が、それ以外は方法を変えないで表題化合物が得
る。
実施例 ４ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリエン
−３，30−ジオン−21−ベンゾエイト（′） 一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例13の製造方法に従つて製造する。出
発物質を6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）
−トリエン−３−オン−21−ベンゾエイト（′、
実施例３）とする以外は方法を変えないで化合物
を得る。
実施例 ５ 9α−ブロモ−6α−フルオロ−11β，17α，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン21−ベンゾエイト
（′） 一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例15の製造方法に従つて製造する。出
発物質を6α−フルオロ−17α−20−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリ
エン−３，20−ジオン、21−ベンゾエイト（′
実施例４）とする以外は方法を変えずに表題化合
物を得る。
実施例 ６ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロオキシ−
16β−メチル9β，11β−オキシドプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン（XI′） 一般的にいえば米国特許第3725392号さらに詳
しくは実施例16の製造方法に従つて製造するが
9α−ブロモ−6α−フルオロ−11β，17α，21−ト
リヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン21−ベンゾエイト（′
実施例５）から出発し、それ以外は格別の変化な
しに表題化合物を得る。
実施例 ７ 17α，21−（′−メトキシ）−エチルデンジオ
キシ−6α−フルオロ−16β−メチル−9β，11β
−オキシドプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン（XII′） 一般的にいえば米国特許第3147249号の製造方
法に従い、ただし6α−フルオロ−17α，21−ジヒ
ドロキシ−16β−メチル9β，11β−エポキシドプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン（XI′
実施例６）とメチルオルトアセテートと反応させ
て表題化合物を得る。
実施例 ８ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル9β，11β−オキシドプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン17−アセテート（
′） 一般的にいえば米国特許3147249号の製造方法
に従い、ただし6α−フルオロ−17α，21−ジヒド
ロキシ−16β−メチル9β，11β−オキシドプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20ジオン（XI′実施例
６）とメチルオルトアセテートと反応させて表題
化合物を得る。
実施例 ９ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン17，21−ジアセテ
ート（′） 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン17−アセテート（
′、実施例８）をアセチルクロライドおよびピ
リジンと加熱する表題化合物を得る。
実施例 10 6α，9α−ジフルオロ−11β，17α，21−トリヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン、17，20−ジアセテート
（′、米国特許第3980778号） 米国特許第3980778号の実施例８の製造方法に
よつて6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−
16β−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン17，21−ジアセテー
ト（′実施例９）を表題化合物に転換する。
実施例 11 6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ
−１，４−ジエン、３，20−ジオン（XI′） 工程１ 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリ
エン−３−オン（β′） 実施例２の一般的製造方法に従い、ただし6β
−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリエ
ン−３−オン20，21−アセトニド（′）を出発
物質とし、それ以外は格別の変更なしに6β−フ
ルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−
メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリエン−３
−オンを得る。
工程２ 6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリ
エン−３−オン、21−ベンゾエート（β′） 実施例６の一般的製造方法により、ただし6β
−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリエ
ン−３−オン（β′、工程１）を出発原料とし、
それ以外は格別の変更なしに6β−フルオロ−
17α，20，21−トリヒドロキシ−16β−メチルプ
レグナ−１，４，９（11）−トリエン−３−オン、
21ベンゾエートを得る。
工程３ 6β−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリエン−
３，20−ジオン、21−ベンゾエート（β′） 実施例７に示した一般的製造方法により、ただ
し6β−フルオロ−17α，20，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリ
エン−３−オン21−ベンゾエート（β′、工程
２）を出発原料とし、それ以外は格別の変更なし
に6β−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチルプレグナ−１，４，９（11）−トリエン−
３，20−ジオンを得る。
工程４ 9α−ブロモ−6β−フルオロ−11β，17α，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン21−ベンゾエート（
β′） 実施例８の一般的製造方法に従い、ただし6β
−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４，９（11）−トリエン−３，
20−ジオン21−ベンゾエート（β′、工程３）を
出発物質とし、それ以外は格別の変更なしに9α
−ブロモ−6β−フルオロ−11β，17α，21−トリ
ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，20−ジオン21−ベンゾエートを得る。
工程５ 6α−フルオロ−17α，21−ジヒドロキシ−16β
−メチル−9β，11β−オキシドプレグナ−１，４
−ジエン−３，20ジオン（XI′） 9α−ブロモ−6β−フルオロ−11β，17α，21−
トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン−21−ベンゾエート
（β′、工程４）を3゜でメチレンクロリド（106
ml）およびメタノール（222ml）と一緒に撹拌す
る。THFに溶かしたカリウム−三級ブトキシド
のTHF溶液（20％、575ml）をそのステロイド混
合物に加える。この時温度は3゜からら11゜に上る。
1.75時間撹拌後、反応混合物を20〜25゜に温め、
そしてTLCにより測定するとエピマー化は完了
したようにみえる。このスラリーを容積164mlに
まで濃縮する。水（100ml）を加え、その結果生
じたスラリーを減圧下で164mlに濃縮する。水
（431ml）をゆつくり加えてその結果生じたスラリ
ーを5゜に冷却し、過する。固体を水で洗滌し、
55゜、真空下で乾燥すると表題化合物が得られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ １） 式 の6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイドを
    脱共役剤と反応させて脱共役結合化し、 ２） 停止剤で反応を停止させて、式 の６−フルオロ−Δ1,5−３−ケトステロイドを
    生成し、 ３） 上記６−フルオロ−Δ1,5−３−ケトステロ
    イド（）を単離し、 ４） 異性化剤と反応させることによつて６−フ
    ルオロ−Δ1,5−３−ケトステロイド（）を異
    性化し、そして ５） 酸で中和する ことからなる式 の6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイドの製
    造方法。（但し式中、R9は水素またはフツ素原子
    であり、〓は単結合（置換なし）、二重結合
    ［Δ9(11)］、9β，11β−エポキシ、11−ケトまたは
    11β−ヒドロキシである。） ２ 脱共役剤がORb 、アセチリド、RαRβN
    もしくはORb 、アセチリドまたはRαRβN を
    生成する手段からなる群から選ばれ、ここでRα
    およびRβは同一または異なり、水素原子、炭素
    数１〜４のアルキル、シクロヘキシルおよびフエ
    ニルであり、Rbは炭素数１〜５のアルキルであ
    る特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３ 脱共役剤がメトキシ、エトキシド、第三級ブ
    トキシドからなる群から選ばれる特許請求の範囲
    第２項記載の製造方法。 ４ 溶媒が第三級ブタノール、THF、DMSO、
    ジオキサン、DMF、テトラメチル尿素およびジ
    メチルアセトアミドからなる群から選ばれる特許
    請求の範囲第１項記載の製造方法。 ５ 脱共役剤と溶媒が第三級ブタノールに第三級
    ブトキシドを加えたものである特許請求の範囲第
    ４項記載の製造方法。 ６ 停止剤が陽子を供給する化合物である特許請
    求の範囲第１項記載の製造方法。 ７ 停止剤が酢酸、塩化アンモニウム水溶液、硫
    酸、塩酸、リン酸および水からなる群から選ばれ
    る特許請求の範囲第６項記載の製造方法。 ８ 停止剤が酢酸または塩化アンモニウム水溶液
    である特許請求の範囲第７項記載の製造方法。 ９ 異性化剤がORb または水酸化物もしくは
    ORb-または水酸化物を生成する手段からなる群
    から選ばれ、ここでRbは炭素数１〜５のアルキ
    ルである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 １０ 異性化剤がメトキシド、エトキシドおよび
    イソ―プロポキシドからなる群から選ばれる特許
    請求の範囲第９項記載の製造方法。 １１ 異性化剤がメタノールに溶かしたメトキシ
    ドまたはエタノールに溶かしたエトキシドである
    特許請求の範囲第１０項記載の製造方法。 １２ 酸は酢酸、塩酸、硫酸、リン酸および塩化
    アンモニウムからなる群から選ばれる特許請求の
    範囲第１項記載の製造方法。 １３ 6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
    （）は6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
    ロキシ−16β−メチルプレグナ―１，４，９（11）
    −トリエン−３−オン20，21−アセトニドである
    特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 １４ Ｃ環の〓は9β，11β−エポキシド、Δ9(11)−
    二重結合、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−
    ヒドロキシまたは9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
    シである特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 １５ Ｃ−環にある〓は9β，11β−エポキシドま
    たはΔ9(11)−二重結合である特許請求の範囲第１
    ４項記載の製造方法。 １６ Ｄ−環およびC17側鎖は次式 から成る群から選ばれる（ここでＲはメチルまた
    はエチル、R16は水素原子またはメチルまたはヒ
    ドロキシル基、THPはテトラヒドロピラニルで
    あり、〜は付加基がα配位またはβ配位のいずれ
    かであることを示す。）特許請求の範囲第１項記
    載の製造方法。 １７ １） 次式 の6β−フルオロ−Δ1,5−３−ケトステロイドを
    異性化剤と反応させて異性化し、そして ２） 酸で中和する ことからなる次式 の6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイドの製
    造方法。（式中、R9は水素またはフツ素原子であ
    り、〓は単結合（置換なし）、二重結合［Δ9(11)］、
    9β，11β−エポキシ、11−ケトまたは11β−ヒド
    ロキシである。） １８ 異性化剤がORb またはヒドロキシドも
    しくはORb またはヒドロキシドを生成する手
    段であり、ここでRbは炭素数１〜５のアルキル
    である特許請求の範囲第１７項記載の製造方法。 １９ 異性化剤がメトキシド、エトキシドおよび
    イソプロポキシドからなる群から選ばれる特許請
    求の範囲第１７項記載の製造方法。 ２０ 異性化剤がメタノール中のメトキシドまた
    はエタノール中のエトキシドである特許請求の範
    囲第１９項記載の製造方法。 ２１ 酸が酢酸、塩酸、硫酸、リン酸および塩化
    アンモニウムから成る群から選ばれる特許請求の
    範囲第１７項記載の製造方法。 ２２ 6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
    （）が6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
    ロキシ−16β−メチルプレグナ―１，４，９（11）
    −トリエン−３−オン20，21−アセトニドである
    特許請求の範囲第１７項記載の製造方法。 ２３ Ｃ環の〓が9β，11b−エポキシド、Δ9(11)−
    二重結合、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−
    ヒドロキシまたは9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
    シである特許請求の範囲第１７項記載の製造方
    法。 ２４ Ｃ環の〓が9β，11β−エポキシドまたは
    Δ9(11)−二重結合である特許請求の範囲第２３項
    記載の製造方法。 ２５ Ｄ環およびC17側鎖が から成る群から選ばれる特許請求の範囲第１７項
    記載の製造方法。（式中、Ｒはメチルまたはエチ
    ル、R16は水素原子またはメチルまたはヒドロキ
    シル基、THPはテトラヒドロピラニルであり、
    〜は付加基がα配位またはβ配位のいずれかであ
    ることを示す。） ２６ １） 次式 の6β−Δ1,4−３−ケトステロイドをTHF、
    DMSO、DMF、ジメチルアセタミド、ジオキ
    サン、第三級ブタノールおよび第三級アミルア
    ルコールから成る群から選ばれた溶媒の存在
    下、脱共役剤と混合し、 ２） 式Rb−OHの第一級または第二級アルコー
    ルと混合し、そして ３） 酸で中和する、 ことからなる次式 （式中、R9は水素またはフツ素原子であり、〓
    は単結合（置換なし）、二重結合［Δ9(11)］、9β，
    11β−エポキシ、11−ケトまたは11β−ヒドロキ
    シである。） の6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイドの製
    造方法。 ２７ 脱共役剤がORb 、アセチリドまたは
    RαRβN もしくはORb 、アセチリドまたは
    RαRβN を生成する手段（ここで、Rαおよび
    Rβは同一または異なり、水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル、シクロヘキシルおよびフエニルで
    あり、Rbは炭素数１〜４のアルキルである。）か
    ら成る群から選ばれる特許請求の範囲第２６項記
    載の製造方法。 ２８ 脱共役剤がメトキシド、エトキシドまたは
    第三級ブトキシドもしくはこれらを生成する手段
    からなる群から選ばれる特許請求の範囲第２７項
    記載の製造方法。 ２９ 第一級または第二級アルコールがメタノー
    ル、エタノール、ｍ−プロパノール、イソプロパ
    ノールまたはｎ−ブタノールからなる群から選ば
    れる特許請求の範囲第２６項記載の製造方法。 ３０ 第一級または第二級アルコールがメタノー
    ル、エタノールまたはイソプロパノールである特
    許請求の範囲第２９項記載の製造方法。 ３１ 酸が酢酸、塩酸、硫酸、リン酸および塩化
    アンモニウムからなる群から選ばれる特許請求の
    範囲第２６項記載の製造方法。 ３２ 6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
    （）が6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
    ロキシ−16β−メチルプレグナ―１，４，９（11）
    −トリエン−３−オン20，21−アセトニドである
    特許請求の範囲第２６項記載の製造方法。 ３３ Ｃ環の〓が9β，11b−エポキシド、Δ9(11)−
    二重結合、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−
    ヒドロキシまたは9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
    シである特許請求の範囲第２６項記載の製造方
    法。 ３４ Ｃ環の〓が9β，11β−エポキシドまたは
    Δ9(11)−二重結合である特許請求の範囲第３３項
    記載の製造方法。 ３５ Ｄ環およびC17側鎖が からなる群から選ばれる特許請求の範囲第２６項
    記載の製造方法。（式中、Ｒはメチルまたはエチ
    ル、R16は水素原子またはメチルまたはヒドロキ
    シル基、THPはテトラヒドロピラニルであり、
    〜は付加基がα配位またはβ配位のいずれかであ
    ることを示す。） ３６ １） 次式 の6β−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイドを
    式Rb−OHの第一級または第二級アルコールの
    存在下、エピマー化剤と混合し、そして ２） 酸で中和する ことからなる次式 の6α−Δ1,4−３−ケトステロイドの製造方法。 （式中、R9は水素またはフツ素原子であり、〓
    は単結合（置換なし）、二重結合［Δ9(11)］、9β，
    11β−エポキシ、11−ケトまたは11β−ヒドロキ
    シである。） ３７ エピマー化剤がORb 、アセチリドまた
    はRαRβN もしくはORb 、アセチリドまたは
    RαRβN を生成する手段（ここで、Rαおよび
    Rβは同一または異なり、水素原子、炭素数１〜
    ４のアルキル、シクロヘキシルおよびフエニルで
    あり、Rbは炭素数１〜５のアルキルである。）か
    らなる群から選択される特許請求の範囲第３６項
    記載の製造方法。 ３８ エピマー化剤がメトキシド、エトキシドま
    たは第三級ブトキシドからなる群から選ばれる特
    許請求の範囲第３７項記載の製造方法。 ３９ 第一級または第二級アルコールがメタノー
    ル、エタノール、ｍ−プロパノール、イソプロパ
    ノールまたはｎ−ブタノールからなる群から選ば
    れる特許請求の範囲第３６項記載の製造方法。 ４０ 第一級または第二級アルコールがメタノー
    ル、エタノールまたはイソプロパノールである特
    許請求の範囲第３９項記載の製造方法。 ４１ 酸が酢酸、塩酸、硫酸、リン酸および塩化
    アンモニウムからなる群から選ばれる特許請求の
    範囲第３６項記載の製造方法。 ４２ 6α−フルオロ−Δ1,4−３−ケトステロイド
    （）が6α−フルオロ−17α，20，21−トリヒド
    ロキシ−16β−メチルプレグナ―１，４，９（11）
    −トリエン−３−オン20，21−アセトニドである
    特許請求の範囲第３６項記載の製造方法。 ４３ Ｃ環の〓が9β，11b−エポキシド、Δ9(11)−
    二重結合、11β−ヒドロキシ、11−ケト、11α−
    ヒドロキシまたは9α−フルオロ−11β−ヒドロキ
    シである特許請求の範囲第３６項記載の製造方
    法。 ４４ Ｃ環の〓が9β，11β−エポキシドまたは
    Δ9(11)−二重結合である特許請求の範囲第４３項
    記載の製造方法。 ４５ Ｄ環およびC17側鎖が （式中、Ｒはメチルまたはエチル、R16は水素原
    子またはメチルまたはヒドロキシ基、THPはテ
    トラヒドロピラニルであり、〜は付加基がα配位
    またはβ配位のいずれかであることを示す。） からなる群から選ばれる特許請求の範囲第３６項
    記載の製造方法。
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