JPH026351B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式〔〕で表わされる化合物
および塩類に関する。 〔式中、Ｑは【式】または 【式】を示す。 R1は低級アルキル基、低級アルカノイル基ま
たはメタンスルホニル基を示す。 R2は水素原子または低級アルキル基を示す。 R3はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ま
たは【式】を示す。 R4は水素原子、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子を示す。 R5およびR6は同一かまたは異なつて水素原子、
低級アルキル基、シクロヘキシル基、フエニル基
またはピリジル基を示す。窒素原子と一緒となつ
てピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、
ピペラジノ基またはＮ−メチルピペラジノ基であ
つてもよい。 ｎは１〜６の整数を示す。以下同じ。〕 本発明化合物〔〕は交感神経β−遮断作用、
交感神経β−刺激作用、血小板凝集阻害作用、カ
ルシウム拮抗作用、血管拡張作用、または鎮痙作
用を有し、例えば狭心症、不整脈、血栓症等の治
療薬として有用な化合物である。すなわち、本発
明の目的は価値ある薬理的性質を有する化合物
〔〕を提供するにある。 本発明化合物〔〕は、例えば次のＡ、Ｂのよ
うな方法で合成される。 (A) 一般式〔〕で示されるヒドロキシ誘導体
と、一般式〔〕で示される化合物を、水酸化
ナトリウムや水素化ナトリウム等の塩基の存在
下反応させ本発明化合物〔〕を得ることがで
きる。必要に応じて生成物を加水分解する。 〔式中、Ｘはハロゲン原子水酸基またはその活
性誘導体を示す。〕 (B) 一般式〔〕で示されるカルボン酸誘導体、
又はその反応性誘導体と、一般式〔〕で示さ
れるアミン類と反応させ本発明化合物〔〕を
得ることができる。 上記の方法により合成した本発明化合物〔〕
は酸付加塩の形態とすることができ、酸付加塩は
無機酸もしくは有機酸を使用して常法で得られ
る。本発明化合物の医薬として許容される塩を形
成する適当な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、乳
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸などである。尚本発明化
合物〔〕は１個またはそれ以上の不整炭素原子
を有するので立体異性体が存在する。これらはい
ずれも本発明化合物の範囲に包含される。以下に
実施例を示す。 実施例 １ ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸エチルエステルの
製造 50％水素化ナトリウム（0.8ｇ）の無水DMF
（５ml）懸濁液に、窒素気流下３−アセチル−２
−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）チアゾリジ
ン（4.1ｇ）の無水DMF（35ml）溶液を室温で滴
下し、10分間撹拌後４−クロロ酪酸エチルエステ
ル（2.5ml）及びヨウ化カリウム（0.5ｇ）を加え
60〜70℃で５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し
残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分取する。
有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで脱水する。溶媒を減圧留去し得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合
物3.3ｇ（収率57％）を得る。 IR（neat、cm-1） 3450、1733、1646、1599、1516、1402、1353、
1323、1271、1245、1180、1080、1032、813、746 NMR（CDCl3、δ） 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、−COOCH2CH3）、
1.52〜2.73（7H、ｍ、COCH3 及び−CH2CH2 ＣH2
CO−）、3.20（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C5−Ｈ）、
3.83〜4.80（6H、ｍ、C4−Ｈ、−COOCH2 CH3及
び−OCH2 CH2CH2−）、6.95（1H、br、ｓ、C2−
Ｈ）、7.12〜8.25（6H、ｍ、アロマチツクＨ） 実施例 ２ ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸の製造 ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸エチルエステル（3.3
ｇ）のメタノール（20ml）溶液に一規定水酸化ナ
トリウム（13ml）を加え、室温で30分間撹拌した
後、メタノールを減圧留去し、次いで一規定塩酸
で酸性とし析出する結晶を取して標記化合物
2.6ｇ（収率85％）を得る。 融点191〜192℃（エタノール） IR（KBr、cm-1） 1731、1612、1514、1466、1429、1358、1322、
1273、1249、1178、1082、1027、819、738 NMR（DMSO−d6、δ） 1.33〜2.67（7H、ｍ、−COCH3 及び−CH2CH2
ＣH2 CO−）、3.20（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C5−
Ｈ）、4.15（4H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C4−Ｈ及び−OC
H2−）、6.95（1H、ｓ、C2−Ｈ）、7.08〜8.30（6H、
ｍ、アロマチツクＨ）、11.32〜12.48（1H、br、−
COOＨ） 実施例 ３ Ｎ−フエニル−４−〔１−（３−アセチルチアゾ
リジン−２イル）−２−ナフトキシ〕ブチラミ
ドの製造 ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸（0.5ｇ）及びトリエ
チルアミン（0.2ml）の無水塩化メチレン（８ml）
溶液に、−15℃でクロロ酸イソブチル（0.18ml）
を滴下し、10分後アニリン（0.13ｇ）の無水塩化
メチレン（１ml）溶液を加える。０℃付近で0.5
時間、さらに室温で17時間撹拌後、反応液を５％
クエン酸水溶液、水、希水酸化カリウム水溶液、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧濃縮し標記化合物0.5ｇ
（収率83％）を得る。 融点134〜136℃（メタノール−エーテル） IR（KBr、cm-1） 3430、3280、1625、1579、1542、1499、1436、
1410 1313、1265、1242、1079、1028、805、738 NMR（CDCI3、δ） 1.66〜2.83（7H、ｍ、−COCH3 及び−CH2CH2
ＣH2 CO−）、3.13（2H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、C5−
Ｈ）、3.73〜4.83（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2
−）、6.70〜8.25（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチ
ツクＨ）、9.10（1H、br、ＮＨ） 実施例３と同様の操作にて以下の化合物を得
る。 ●Ｎ−４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２
−イル）−２−ナフトキシ〕ブチリル〕モルホ
リン 収率84％ 融点156〜158℃（メタノール） IR（KBr、cm-1） 1643、1597、1510、1431、1410、1318、1269、
1244、1222、1115、1082、1067、1032、814、742 NMR（CDCl3、δ） 1.40〜2.78（7H、ｍ、−COCH3 及び−CH2CH2
ＣH2 CO−）、3.18（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C5−Ｈ）
3.63（8H、ｓ、【式】）、3.87〜 5.00（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、
6.95（1H、br ｓ、C2−Ｈ）、7.10〜8.43（6H、ｍ、
アロマチツクＨ） ●Ｎ−（３−ピリジル）−４−〔１−（３−アセチル
チアゾリジン−２−イル）−２−ナフトキシ〕
ブチラミド 収率91％ 融点169〜170.5℃（メタノール−エーテル） IR（KBr、cm-1） 3270、1690、1623、1543、1482、1419、1308、
1268、1243、1080、806、796、721、705 NMR（CDCl3、δ） 1.57〜2.87（7H、ｍ−COCH3 及び−CH2CH2 Ｃ
H2CO−）、2.93〜3.38（2H、ｍ、C5−Ｈ）、3.53〜
4.82（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、
6.73〜8.97（11H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、9.48（1H、br ｓ、−ＮＨ−） 実施例 ４ Ｎ−〔４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−
２−イル）−２−ナフトキシ〕ブチリル〕−
N′−メチルピペラジン・フマル酸塩の製造 ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸（0.5ｇ）及びトリエ
チルアミン（0.2ml）の無水塩化メチレン（８ml）
溶液に、−15℃でクロロ炭酸イソブチル（0.18ml）
を滴下し、10分後Ｎ−メチルピペラジン（0.14
ｇ）の無水塩化メチレン（１ml）溶液を加える。
０℃付近で0.5時間、さらに室温で17時間撹拌後、
反応液を希水酸化カリウム次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を
減圧留去し得られる油状物を酢酸エチルに溶解
し、フマル酸（0.2ｇ）のメタノール溶液を加え
析出する結晶を取し標記化合物0.5ｇ（収率64
％）を得る。 融点154〜157℃分解（メタノール−酢酸エチル） IR（KBr、cm-1） 3430、1685、1620、1420、1268、1241、1080、
1022、972、810、745 NMR（DMSO−d6、δ） 1.38〜2.20（5H、ｍ、−COCH3 、−OCH2CH2
CH2CO−）、2.33（3H、ｓ、−ＣH3 ）、2.38〜
2.388（6H、ｍ、−ＣH2 CO−及び
【式】）、3.20（2H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、 C5−Ｈ）、3.53（4H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、
【式】）、4.17及び4.18（4H、夫々 ｔ、Ｊ＝5.0Hz、C4−Ｈ及び−OCH2 −）、6.58
（2H、ｓ、【式】6.97及び7.23（1H、 夫々ｓ、C2−Ｈ）、7.27〜8.18（6H、ｍ、アロマチ
ツクＨ）、8.25（2H、ｓ、−COOＨ） 実施例 ５ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔２−
（３−メシルチアゾリジン−２イル）フエノキ
シ〕ブチラミドの製造 50％水素化ナトリウム（0.16ｇ）の無水DMF
（3.5ml）懸濁液に２−（２−ヒドロキシフエニル）
−３−メチルチアゾリジン（0.78ｇ）の無水
DMF（3.5ml）溶液を窒素気流下、室温で加え、
10分間撹拌し、次いでＮ−シクロヘキシル−Ｎ−
メチル−４−クロロブチラミド（0.66ｇ）の無水
DMF（１ml）溶液を加え、60℃で2.5時間撹拌す
る。反応液を氷水に加え分離する油状物を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を一規定水酸化ナトリウ
ム、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水する。溶媒を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し標記化合物0.85ｇ
（収率64％）を得る。 IR（neat、cm-1） 1632、1600、1450、1345、1300、1240、1150、
1030、965、750 NMR（CDCI3、δ） 0.67〜1.97（10H、ｍ、
【式】）1.97〜2.42（2H、ｍ、 −OCH2CH2 CH2−）、2.45〜3.00（3H、ｍ、C5−
Ｈ及び【式】）2.82（3H、ｓＮ−ＣH3）、2.92（3H、ｓ、−SO2CH3 ）、3.02（2H、ｔ、
Ｊ＝6.0Hz、−ＣH2 CON）、3.20〜4.70（2H、ｍ、
C4−Ｈ）、4.10（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、−OCH2 −）、
6.33（1H、ｓ、C2−Ｈ）、6.70〜7.30（4H、ｍ、ア
ロマチツクＨ） 実施例５と同様の操作にて以下の化合物を得
る。 ●Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔２−
（３−アセチルチアゾリジン−２−イル）−４−
クロロフエノキシ〕ブチラミド 収率59％ 融点117.5〜119℃（アセトン−シクロヘキサン） IR（KBr、cm-1） 2928、1655、1634、1484、1397、1248、1118、
1046、899、815、 NMR（CDCl3、δ） 0.73〜2.40（15H、ｍ、−COCH3 、−OCH2CH2
CH2CO及び【式】）、2.55 （2H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、−CH2CH2CH2 CO−）、
2.82及び2.85（3H、夫々ｓ、Ｎ−ＣH3 ）、2.97〜
3.23（2H、ｍ、C5−Ｈ）、3.40〜4.67（5H、ｍ、C4
−Ｈ、−OCH2 CH2CH2−及び【式】）、 6.15及び6.52（1H、夫々ｓ、C2−Ｈ）、６，63〜
7.37（3H、ｍ、アロマチツクＨ） ●Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔１−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）−２−ナフトキシ〕ブ
チラミド 収率53％ IR（neat、cm-1） 1641、1608、1525、1473、1442、1431、1331、
1278、1255、1087、823、755 NMR（CDCl3、δ） 1.12及び1.14（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−Ｎ
（CH2CH3 ））、1.68及び2.00（3H、夫々br ｓ、−
COCH3 ）、2.05〜2.77（4H、ｍ、−CH2CH2 ＣH2
CO−）、2.93〜3.68（6H、ｍ、C5−Ｈ及び−Ｎ（Ｃ
H2CH3）2）、3.85〜4.75（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−
OCH2 CH2CH2−）、6.95（1H、br sC2−Ｈ）、7.12
〜8.20（6H、ｍ、アロマチツクＨ） ●Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔１−
（３−アセチルチアゾリジン−２−イル）−２−
ナフトキシ〕ブチラミド 収率51％ IR（neat、cm-1） 1640、1405、1323、1270、1246、1075、1031、
815、745、682 NMR（CDCl3、δ） 0.73〜2.00（13H、ｍ、−COCH3 、
【式】）、2.03〜2.70（4H、ｍ、 −CH2CH2 ＣH2 CO−）、2.83（3H、ｓ、Ｎ−Ｃ
H3）、3.03〜3.40（2H、ｍ、C5−Ｈ）、3.63（1H、
ｍ【式】）、3.90〜4.83（4H、ｍ、C4− Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、7.95（1H、br ｓ、
C2−Ｈ）、7.13〜8.18（6H、ｍ、アロマチツクＨ） ●Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔２−
（３−アセチル−２メチルチアゾリジン−２−
イル）フエノキシン〕ブチラミド 収率56％ IR（neat、cm-1） 1660〜1620、1595、1485、1445、1385、1345、
1288、1236、1140、1100、1070、1040、946、749 NMR（CDCl3、δ） 0.67〜1.93（10H、ｍ、
【式】）、2.07（3H、br ｓ、− COCH3 ）、2.27（3H、ｓ、C2−ＣH3 、2.82（3H、
ｓ、Ｎ−ＣH3 ）、1.93〜3.27（7H、ｍ、C5−Ｈ
及び【式】）、3.90 〜4.77（4H、mC4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、
6.63〜7.40（4H、ｍ、アロマチツクＨ） 実施例 ６ Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔２−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）フエノキシ〕ブチラミ
ドの製造 50％水素化ナトリウム（0.24ｇ）の無水DMF
（５ml）懸濁液に、３−アセチル−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）チアゾリジン1.0ｇ）の無水
DMF（５ml）溶液を、窒素気流下室温で加え10分
間撹拌し、次いでＮ、Ｎ−ジエチル−４−ブロモ
ブチラミド（1.0ｇ）の無水DMF（２ml）溶液を
加え、60℃で２時間撹拌する。反応液を冷却後氷
水に加え分離する油状物を酢酸エチルで抽出す
る。有機機層を希水酸化ナトリウム溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水する。溶媒を減圧濃縮し標記化合物1.4ｇ（収
率86％）を得る。 融点135〜136℃（ベンゼン−ヘキサン） IR（KBr、cm-1） 1640、1630、1492、1455、1395、1358、1250、
1230、1050、758 NMR（CDCl3、δ） 1.12及び1.17（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−Ｎ
（CH2CH3 ）2）、1.90及び2.20（3H、夫々ｓ、−COC
H3）、2.20〜2.40（2H、ｍ、−OCH2CH2 CH2−）、
2.40〜2.80（2H、ｍ、−ＣH2 CON）、3.37（4H、
ｑ、Ｊ＝7.0Hz、−Ｎ（ＣH2 CH3）2）3.70〜4.60
（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2 −）6.20及び6.55
（1H夫々ｓ、C2−Ｈ）、6.67〜7.40（4H、ｍ、アロ
マチツクＨ） 実施例６と同様に操作して下記の化合物を得
る。 ●Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔３−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）フエノキシ〕ブチラミ
ド 収率49％ IR（neat、cm-1） 1640、1403、1356、1268、1255、1150、1050、
770 NMR（CDCl3、δ） 1.10及び1.15（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.2Hz−Ｎ
（CH2CH3 ）2）、1.80〜2.68（7H、ｍ、−COCH3 及
び−CH2CH2 ＣH2 CO−）、2.88〜3.58（6H、ｍ、
C5−Ｈ及び−Ｎ（ＣH2 CH3）2）、3.63〜4.42（4H、
mC4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、5.93及び6.40
（1H、夫々ｓ、C2−Ｈ）、６，62〜7.27（4H、ｍ
アロマチツクＨ） ●Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔４−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）フエノキシ〕ブチラミ
ド 収率75％ IR（neat、cm-1） 1635、1396、1245、1172、1045 NMR（CDCl3、δ） 1.13及び1.18（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.6Hz、−Ｎ
（CH2CH3 ）2）、1.67〜2.68（7H、ｍ、−COCH3 及
び−CH2CH2 ＣH2 CO−）、2.85〜3.62（6H、ｍ、
C4−Ｈ、C5−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、3.67〜
4.37（4H、ｍ、−Ｎ（ＣH2 CH3）2）、5.97及び6.45
（1H、夫々ｓ、C2−Ｈ）、6.83（2H、A2B2、ｄ、
Ｊ＝9.0Hz、C′3−Ｈ及びC′5−Ｈ）、7.18（2H、
A2B2、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、C′2及びC′5−Ｈ）
および塩類に関する。 〔式中、Ｑは【式】または 【式】を示す。 R1は低級アルキル基、低級アルカノイル基ま
たはメタンスルホニル基を示す。 R2は水素原子または低級アルキル基を示す。 R3はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ま
たは【式】を示す。 R4は水素原子、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子を示す。 R5およびR6は同一かまたは異なつて水素原子、
低級アルキル基、シクロヘキシル基、フエニル基
またはピリジル基を示す。窒素原子と一緒となつ
てピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、
ピペラジノ基またはＮ−メチルピペラジノ基であ
つてもよい。 ｎは１〜６の整数を示す。以下同じ。〕 本発明化合物〔〕は交感神経β−遮断作用、
交感神経β−刺激作用、血小板凝集阻害作用、カ
ルシウム拮抗作用、血管拡張作用、または鎮痙作
用を有し、例えば狭心症、不整脈、血栓症等の治
療薬として有用な化合物である。すなわち、本発
明の目的は価値ある薬理的性質を有する化合物
〔〕を提供するにある。 本発明化合物〔〕は、例えば次のＡ、Ｂのよ
うな方法で合成される。 (A) 一般式〔〕で示されるヒドロキシ誘導体
と、一般式〔〕で示される化合物を、水酸化
ナトリウムや水素化ナトリウム等の塩基の存在
下反応させ本発明化合物〔〕を得ることがで
きる。必要に応じて生成物を加水分解する。 〔式中、Ｘはハロゲン原子水酸基またはその活
性誘導体を示す。〕 (B) 一般式〔〕で示されるカルボン酸誘導体、
又はその反応性誘導体と、一般式〔〕で示さ
れるアミン類と反応させ本発明化合物〔〕を
得ることができる。 上記の方法により合成した本発明化合物〔〕
は酸付加塩の形態とすることができ、酸付加塩は
無機酸もしくは有機酸を使用して常法で得られ
る。本発明化合物の医薬として許容される塩を形
成する適当な酸の例は、塩酸、硫酸、燐酸、乳
酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、
パラトルエンスルホン酸などである。尚本発明化
合物〔〕は１個またはそれ以上の不整炭素原子
を有するので立体異性体が存在する。これらはい
ずれも本発明化合物の範囲に包含される。以下に
実施例を示す。 実施例 １ ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸エチルエステルの
製造 50％水素化ナトリウム（0.8ｇ）の無水DMF
（５ml）懸濁液に、窒素気流下３−アセチル−２
−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）チアゾリジ
ン（4.1ｇ）の無水DMF（35ml）溶液を室温で滴
下し、10分間撹拌後４−クロロ酪酸エチルエステ
ル（2.5ml）及びヨウ化カリウム（0.5ｇ）を加え
60〜70℃で５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し
残渣に酢酸エチルと水を加え有機層を分取する。
有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウ
ムで脱水する。溶媒を減圧留去し得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合
物3.3ｇ（収率57％）を得る。 IR（neat、cm-1） 3450、1733、1646、1599、1516、1402、1353、
1323、1271、1245、1180、1080、1032、813、746 NMR（CDCl3、δ） 1.28（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、−COOCH2CH3）、
1.52〜2.73（7H、ｍ、COCH3 及び−CH2CH2 ＣH2
CO−）、3.20（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C5−Ｈ）、
3.83〜4.80（6H、ｍ、C4−Ｈ、−COOCH2 CH3及
び−OCH2 CH2CH2−）、6.95（1H、br、ｓ、C2−
Ｈ）、7.12〜8.25（6H、ｍ、アロマチツクＨ） 実施例 ２ ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸の製造 ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸エチルエステル（3.3
ｇ）のメタノール（20ml）溶液に一規定水酸化ナ
トリウム（13ml）を加え、室温で30分間撹拌した
後、メタノールを減圧留去し、次いで一規定塩酸
で酸性とし析出する結晶を取して標記化合物
2.6ｇ（収率85％）を得る。 融点191〜192℃（エタノール） IR（KBr、cm-1） 1731、1612、1514、1466、1429、1358、1322、
1273、1249、1178、1082、1027、819、738 NMR（DMSO−d6、δ） 1.33〜2.67（7H、ｍ、−COCH3 及び−CH2CH2
ＣH2 CO−）、3.20（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C5−
Ｈ）、4.15（4H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C4−Ｈ及び−OC
H2−）、6.95（1H、ｓ、C2−Ｈ）、7.08〜8.30（6H、
ｍ、アロマチツクＨ）、11.32〜12.48（1H、br、−
COOＨ） 実施例 ３ Ｎ−フエニル−４−〔１−（３−アセチルチアゾ
リジン−２イル）−２−ナフトキシ〕ブチラミ
ドの製造 ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２−イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸（0.5ｇ）及びトリエ
チルアミン（0.2ml）の無水塩化メチレン（８ml）
溶液に、−15℃でクロロ酸イソブチル（0.18ml）
を滴下し、10分後アニリン（0.13ｇ）の無水塩化
メチレン（１ml）溶液を加える。０℃付近で0.5
時間、さらに室温で17時間撹拌後、反応液を５％
クエン酸水溶液、水、希水酸化カリウム水溶液、
飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で脱水する。溶媒を減圧濃縮し標記化合物0.5ｇ
（収率83％）を得る。 融点134〜136℃（メタノール−エーテル） IR（KBr、cm-1） 3430、3280、1625、1579、1542、1499、1436、
1410 1313、1265、1242、1079、1028、805、738 NMR（CDCI3、δ） 1.66〜2.83（7H、ｍ、−COCH3 及び−CH2CH2
ＣH2 CO−）、3.13（2H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、C5−
Ｈ）、3.73〜4.83（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2
−）、6.70〜8.25（12H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチ
ツクＨ）、9.10（1H、br、ＮＨ） 実施例３と同様の操作にて以下の化合物を得
る。 ●Ｎ−４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２
−イル）−２−ナフトキシ〕ブチリル〕モルホ
リン 収率84％ 融点156〜158℃（メタノール） IR（KBr、cm-1） 1643、1597、1510、1431、1410、1318、1269、
1244、1222、1115、1082、1067、1032、814、742 NMR（CDCl3、δ） 1.40〜2.78（7H、ｍ、−COCH3 及び−CH2CH2
ＣH2 CO−）、3.18（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、C5−Ｈ）
3.63（8H、ｓ、【式】）、3.87〜 5.00（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、
6.95（1H、br ｓ、C2−Ｈ）、7.10〜8.43（6H、ｍ、
アロマチツクＨ） ●Ｎ−（３−ピリジル）−４−〔１−（３−アセチル
チアゾリジン−２−イル）−２−ナフトキシ〕
ブチラミド 収率91％ 融点169〜170.5℃（メタノール−エーテル） IR（KBr、cm-1） 3270、1690、1623、1543、1482、1419、1308、
1268、1243、1080、806、796、721、705 NMR（CDCl3、δ） 1.57〜2.87（7H、ｍ−COCH3 及び−CH2CH2 Ｃ
H2CO−）、2.93〜3.38（2H、ｍ、C5−Ｈ）、3.53〜
4.82（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、
6.73〜8.97（11H、ｍ、C2−Ｈ及びアロマチツク
Ｈ）、9.48（1H、br ｓ、−ＮＨ−） 実施例 ４ Ｎ−〔４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−
２−イル）−２−ナフトキシ〕ブチリル〕−
N′−メチルピペラジン・フマル酸塩の製造 ４−〔１−（３−アセチルチアゾリジン−２イ
ル）−２−ナフトキシ〕酪酸（0.5ｇ）及びトリエ
チルアミン（0.2ml）の無水塩化メチレン（８ml）
溶液に、−15℃でクロロ炭酸イソブチル（0.18ml）
を滴下し、10分後Ｎ−メチルピペラジン（0.14
ｇ）の無水塩化メチレン（１ml）溶液を加える。
０℃付近で0.5時間、さらに室温で17時間撹拌後、
反応液を希水酸化カリウム次いで飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を
減圧留去し得られる油状物を酢酸エチルに溶解
し、フマル酸（0.2ｇ）のメタノール溶液を加え
析出する結晶を取し標記化合物0.5ｇ（収率64
％）を得る。 融点154〜157℃分解（メタノール−酢酸エチル） IR（KBr、cm-1） 3430、1685、1620、1420、1268、1241、1080、
1022、972、810、745 NMR（DMSO−d6、δ） 1.38〜2.20（5H、ｍ、−COCH3 、−OCH2CH2
CH2CO−）、2.33（3H、ｓ、−ＣH3 ）、2.38〜
2.388（6H、ｍ、−ＣH2 CO−及び
【式】）、3.20（2H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、 C5−Ｈ）、3.53（4H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、
【式】）、4.17及び4.18（4H、夫々 ｔ、Ｊ＝5.0Hz、C4−Ｈ及び−OCH2 −）、6.58
（2H、ｓ、【式】6.97及び7.23（1H、 夫々ｓ、C2−Ｈ）、7.27〜8.18（6H、ｍ、アロマチ
ツクＨ）、8.25（2H、ｓ、−COOＨ） 実施例 ５ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔２−
（３−メシルチアゾリジン−２イル）フエノキ
シ〕ブチラミドの製造 50％水素化ナトリウム（0.16ｇ）の無水DMF
（3.5ml）懸濁液に２−（２−ヒドロキシフエニル）
−３−メチルチアゾリジン（0.78ｇ）の無水
DMF（3.5ml）溶液を窒素気流下、室温で加え、
10分間撹拌し、次いでＮ−シクロヘキシル−Ｎ−
メチル−４−クロロブチラミド（0.66ｇ）の無水
DMF（１ml）溶液を加え、60℃で2.5時間撹拌す
る。反応液を氷水に加え分離する油状物を酢酸エ
チルで抽出する。有機層を一規定水酸化ナトリウ
ム、次いで飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水する。溶媒を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し標記化合物0.85ｇ
（収率64％）を得る。 IR（neat、cm-1） 1632、1600、1450、1345、1300、1240、1150、
1030、965、750 NMR（CDCI3、δ） 0.67〜1.97（10H、ｍ、
【式】）1.97〜2.42（2H、ｍ、 −OCH2CH2 CH2−）、2.45〜3.00（3H、ｍ、C5−
Ｈ及び【式】）2.82（3H、ｓＮ−ＣH3）、2.92（3H、ｓ、−SO2CH3 ）、3.02（2H、ｔ、
Ｊ＝6.0Hz、−ＣH2 CON）、3.20〜4.70（2H、ｍ、
C4−Ｈ）、4.10（2H、ｔ、Ｊ＝6.0Hz、−OCH2 −）、
6.33（1H、ｓ、C2−Ｈ）、6.70〜7.30（4H、ｍ、ア
ロマチツクＨ） 実施例５と同様の操作にて以下の化合物を得
る。 ●Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔２−
（３−アセチルチアゾリジン−２−イル）−４−
クロロフエノキシ〕ブチラミド 収率59％ 融点117.5〜119℃（アセトン−シクロヘキサン） IR（KBr、cm-1） 2928、1655、1634、1484、1397、1248、1118、
1046、899、815、 NMR（CDCl3、δ） 0.73〜2.40（15H、ｍ、−COCH3 、−OCH2CH2
CH2CO及び【式】）、2.55 （2H、ｔ、Ｊ＝5.0Hz、−CH2CH2CH2 CO−）、
2.82及び2.85（3H、夫々ｓ、Ｎ−ＣH3 ）、2.97〜
3.23（2H、ｍ、C5−Ｈ）、3.40〜4.67（5H、ｍ、C4
−Ｈ、−OCH2 CH2CH2−及び【式】）、 6.15及び6.52（1H、夫々ｓ、C2−Ｈ）、６，63〜
7.37（3H、ｍ、アロマチツクＨ） ●Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔１−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）−２−ナフトキシ〕ブ
チラミド 収率53％ IR（neat、cm-1） 1641、1608、1525、1473、1442、1431、1331、
1278、1255、1087、823、755 NMR（CDCl3、δ） 1.12及び1.14（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−Ｎ
（CH2CH3 ））、1.68及び2.00（3H、夫々br ｓ、−
COCH3 ）、2.05〜2.77（4H、ｍ、−CH2CH2 ＣH2
CO−）、2.93〜3.68（6H、ｍ、C5−Ｈ及び−Ｎ（Ｃ
H2CH3）2）、3.85〜4.75（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−
OCH2 CH2CH2−）、6.95（1H、br sC2−Ｈ）、7.12
〜8.20（6H、ｍ、アロマチツクＨ） ●Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔１−
（３−アセチルチアゾリジン−２−イル）−２−
ナフトキシ〕ブチラミド 収率51％ IR（neat、cm-1） 1640、1405、1323、1270、1246、1075、1031、
815、745、682 NMR（CDCl3、δ） 0.73〜2.00（13H、ｍ、−COCH3 、
【式】）、2.03〜2.70（4H、ｍ、 −CH2CH2 ＣH2 CO−）、2.83（3H、ｓ、Ｎ−Ｃ
H3）、3.03〜3.40（2H、ｍ、C5−Ｈ）、3.63（1H、
ｍ【式】）、3.90〜4.83（4H、ｍ、C4− Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、7.95（1H、br ｓ、
C2−Ｈ）、7.13〜8.18（6H、ｍ、アロマチツクＨ） ●Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−４−〔２−
（３−アセチル−２メチルチアゾリジン−２−
イル）フエノキシン〕ブチラミド 収率56％ IR（neat、cm-1） 1660〜1620、1595、1485、1445、1385、1345、
1288、1236、1140、1100、1070、1040、946、749 NMR（CDCl3、δ） 0.67〜1.93（10H、ｍ、
【式】）、2.07（3H、br ｓ、− COCH3 ）、2.27（3H、ｓ、C2−ＣH3 、2.82（3H、
ｓ、Ｎ−ＣH3 ）、1.93〜3.27（7H、ｍ、C5−Ｈ
及び【式】）、3.90 〜4.77（4H、mC4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、
6.63〜7.40（4H、ｍ、アロマチツクＨ） 実施例 ６ Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔２−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）フエノキシ〕ブチラミ
ドの製造 50％水素化ナトリウム（0.24ｇ）の無水DMF
（５ml）懸濁液に、３−アセチル−２−（２−ヒド
ロキシフエニル）チアゾリジン1.0ｇ）の無水
DMF（５ml）溶液を、窒素気流下室温で加え10分
間撹拌し、次いでＮ、Ｎ−ジエチル−４−ブロモ
ブチラミド（1.0ｇ）の無水DMF（２ml）溶液を
加え、60℃で２時間撹拌する。反応液を冷却後氷
水に加え分離する油状物を酢酸エチルで抽出す
る。有機機層を希水酸化ナトリウム溶液、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水する。溶媒を減圧濃縮し標記化合物1.4ｇ（収
率86％）を得る。 融点135〜136℃（ベンゼン−ヘキサン） IR（KBr、cm-1） 1640、1630、1492、1455、1395、1358、1250、
1230、1050、758 NMR（CDCl3、δ） 1.12及び1.17（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.0Hz、−Ｎ
（CH2CH3 ）2）、1.90及び2.20（3H、夫々ｓ、−COC
H3）、2.20〜2.40（2H、ｍ、−OCH2CH2 CH2−）、
2.40〜2.80（2H、ｍ、−ＣH2 CON）、3.37（4H、
ｑ、Ｊ＝7.0Hz、−Ｎ（ＣH2 CH3）2）3.70〜4.60
（4H、ｍ、C4−Ｈ及び−OCH2 −）6.20及び6.55
（1H夫々ｓ、C2−Ｈ）、6.67〜7.40（4H、ｍ、アロ
マチツクＨ） 実施例６と同様に操作して下記の化合物を得
る。 ●Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔３−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）フエノキシ〕ブチラミ
ド 収率49％ IR（neat、cm-1） 1640、1403、1356、1268、1255、1150、1050、
770 NMR（CDCl3、δ） 1.10及び1.15（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.2Hz−Ｎ
（CH2CH3 ）2）、1.80〜2.68（7H、ｍ、−COCH3 及
び−CH2CH2 ＣH2 CO−）、2.88〜3.58（6H、ｍ、
C5−Ｈ及び−Ｎ（ＣH2 CH3）2）、3.63〜4.42（4H、
mC4−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、5.93及び6.40
（1H、夫々ｓ、C2−Ｈ）、６，62〜7.27（4H、ｍ
アロマチツクＨ） ●Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−〔４−（３−アセチルチ
アゾリジン−２−イル）フエノキシ〕ブチラミ
ド 収率75％ IR（neat、cm-1） 1635、1396、1245、1172、1045 NMR（CDCl3、δ） 1.13及び1.18（6H、夫々ｔ、Ｊ＝7.6Hz、−Ｎ
（CH2CH3 ）2）、1.67〜2.68（7H、ｍ、−COCH3 及
び−CH2CH2 ＣH2 CO−）、2.85〜3.62（6H、ｍ、
C4−Ｈ、C5−Ｈ及び−OCH2 CH2CH2−）、3.67〜
4.37（4H、ｍ、−Ｎ（ＣH2 CH3）2）、5.97及び6.45
（1H、夫々ｓ、C2−Ｈ）、6.83（2H、A2B2、ｄ、
Ｊ＝9.0Hz、C′3−Ｈ及びC′5−Ｈ）、7.18（2H、
A2B2、ｄ、Ｊ＝9.0Hz、C′2及びC′5−Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕で表わされる化合物および
その塩類。 〔式中、Ｑは【式】または 【式】を示す。 R1は低級アルキル基、低級アルカノイル基ま
たはメタンスルホニル基を示す。 R2は水素原子または低級アルキル基を示す。 R3はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、ま
たは【式】を示す。 R4は水素原子、低級アルキル基またはハロゲ
ン原子を示す。 R5およびR6は同一かまたは異なつて水素原子、
低級アルキル基、シクロヘキシル基、フエニル基
またはピリジル基を示す。窒素原子と一緒となつ
てピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、
ピペラジノ基またはＮ−メチルピペラジノ基であ
つてもよい。 ｎは１〜６の整数を示す。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56134432A JPS5835178A (ja) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | チアゾリジン環を有するカルボン酸類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56134432A JPS5835178A (ja) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | チアゾリジン環を有するカルボン酸類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5835178A JPS5835178A (ja) | 1983-03-01 |
| JPH026351B2 true JPH026351B2 (ja) | 1990-02-08 |
Family
ID=15128237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56134432A Granted JPS5835178A (ja) | 1981-08-26 | 1981-08-26 | チアゾリジン環を有するカルボン酸類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5835178A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA894913B (en) * | 1988-07-12 | 1990-03-28 | Ici Pharma | Heterocyclic compounds |
| JPH07128152A (ja) * | 1993-10-28 | 1995-05-19 | Tokyo Keiso Co Ltd | 深さ・温度同時測定装置 |
-
1981
- 1981-08-26 JP JP56134432A patent/JPS5835178A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5835178A (ja) | 1983-03-01 |
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