JPH0276875A - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

キノロンカルボン酸誘導体

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JPH0276875A
JPH0276875A JP1058809A JP5880989A JPH0276875A JP H0276875 A JPH0276875 A JP H0276875A JP 1058809 A JP1058809 A JP 1058809A JP 5880989 A JP5880989 A JP 5880989A JP H0276875 A JPH0276875 A JP H0276875A
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辻　照二
Hisao Sato
久夫 佐藤
Tetsuo Okada
哲夫 岡田
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上Δと里欠遣 本発明は抗菌剤として有用なキノロンカルボン酸誘導体
系抗菌剤に関する。
笈丘弦オ キノロンカルボン酸系抗菌剤としては、特開昭４９−１
４２４０．５７−４６９８６．６０−２２８４７９．６
０−６４９７９．６１−２２５１８１．６３−１９８６
６４などの公報記載の化合物が知られている。
明が　　しようとする課 前述した化合物には、これを人体に投与したとき連単等
の副作用を惹起するなどの課題をかかえているものがあ
る。従って、本発明の課題は抗菌活性が強く、しかも連
単その他の中枢性の副作用を軽減した抗菌剤を提供する
ことにある。
課　を解決するための手段 本発明者らは、前述の事情を考慮し鋭意研究した結果、
下記一般式で示される化合物が優れた抗菌作用を有する
ことを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式 （式中、Ｒ１は低級アルキル　Ｒ２は水素または低級ア
ルキル　Ｒ３は水素またはアミン保護基　Ｒ４はシクロ
プロピル、置換きれていてもよいフェニルまたは置換さ
れていてもよいチエニル；Ｒ５はハロゲンをそれぞれ表
わす、） で示きれる化合物またはその製薬上許容される塩に関す
る。
本発明化合物（１）には、７位の置換基に２個の不斉度
素原子が含まれるため、これらは光学活性体として存在
する。従って、これらの光学活性体およびラセミ体は本
発明の化合物ＣＩ）に含有きれる。
本明細書中では、低級アルキルとは、Ｃ１〜Ｃ。
アルキルを意味し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−
プロピルおよびイソプロピルなどが例丞される。
アミン保護基とは、ホルミル、アセチル、およびプロピ
オニルなどのアシル、カルボベンゾキン、トリチルなど
を意味する。
置換きれていてもよいフェニルとは、置換または非置換
のフェニルを意味し、置換基としては、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素などのハロゲンが挙げられ、フェニル
はこれらの１〜２個の置換基を有しても良い。
置換されていてもよいチエニルとは、置換または非置換
のチエニルを意味し、置換基としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピルおよびイソプロピルなどの０１〜Ｇ＋ア
ルキルおよびフッ素、塩素、臭素などのハロゲン等が挙
げられる。
Ｒ５で表わされるハロゲンとは、フ／素、塩素、臭素お
よび３つ素を意味し、とりわけフッ素および塩素が好ま
しい。
本発明化合物（１）は以下に示す製造法ＡおよびＢのい
ずれの方法によっても製造される。
製造法人 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲＳはそれぞれ
前記と同意義を有する。） 本発明化合物（１）は、原料物質（Ｉ［）にアミン（Ｉ
ＩＩ）を反応させることによって得られる１本反応は、
水、アルコール類、アセトニトリル、ＤＭＳ○、ＤＭＦ
などの溶媒中で実施することができる。反応温度は、１
５〜２００℃、好ましくは、８０〜１２０℃あるいは溶
媒の沸点程度に加熱して、１〜数時間反応きせるのが好
適である。
反応を促進するために、常法によりトリエチルアミン、
ピリジン、ＤＢＵなどの塩基を添加してもよい。
なお、本反応で３位にエステル基、５位のアミ７基にヘ
ンシル等の保護基が存在する原料物質を使用する場合、
本反応終了後に生成物を接触還元に付して保護基を脱離
させた後、エステル基の加水分解を行なうなどの操作を
行なってもよい。その場合の反応条件は製造法Ｂ（４）
に記載する条件に準しればよい。
なお、本発明の出発物質である一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物は、特開昭５７−４６９８６公報および特開
昭６１−２２５２公報に記載された方法によって、合成
することができる。
製造法Ｂ （式中、Ｒは水素または低級アルキルを表わし、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ前記と同意義を
有する。） （１）化合物（ＩＶ）に化合物（Ｉ［［）を縮合させて
、化合物（Ｖ）を得る。
本反応は、アセトニトリル、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、アルコ
ール類およびＴＨＦ等の極性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点
付近の温度で実施きれる。また、本反応は、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン等の有機塩基
を用いて、反応を促進することができる。
（２）化合物（Ｖ）に、オルトギ酸トリエチルと無水酢
酸を反応許せたのち、アミン（Ｒ’ＮＨ＋）と縮合させ
、化合物（ＶＩ）を得る。
本反応は化合物（Ｖ）と等モル以上のオルトギ酸トリエ
チルを無水酢酸中で加熱し、反応液を濃縮して得られる
残渣をエタノール中で、等モル以上のアミン（Ｒ’ＮＨ
，）と０°Ｃから室温付近の温度で処理することにより
容易に実施することができる。
（３）化合物（ＶＩ）を塩基触媒存在下閉環きせて、化
合物（■）を得る。
本反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯあルイハアセトニ
トリル等の溶媒中で、Ｏ℃〜溶媒の沸点付近の温度で実
施される。
塩基触媒としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などの水素化アルカリ金属、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどの第三級アミン等が用いられる。
（４）次いで化合物（■）をベンジルアミンと反応ぎせ
てベンジルアミノ基を導入し、Ｐｄ−Ｃ触媒の存在下、
接触還元して、アミノ基にする。また、要すれば、常法
によりピロリジン環上のアミノ保護基の脱離およびカル
ボン酸エステルの加水分解を行なうことにより、化合物
（Ｉ）が得られる。
本反応において、ベンジルアミノ基の導入は、アセトニ
トリルなどの溶媒中、封管中で行なわれる。また、水素
還元は、常法によりＰｄ−Ｃの存在下アルコール類、酢
酸あるいはアセトニトリル等の溶媒中で、０°Ｃ−溶媒
の沸点付近の温度、好ましくは常温、常圧下で実施され
る。
次に式（１）で表わされる化合物は、所望ならば、常法
により、酸付加塩に変換することができる。そのような
塩を形成する酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸
などの無機酸あるいは、メタンスルホン酸、乳酸、シュ
ウ酸、酢酸などの有機酸が例示きれる。
また、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩に導
いてもよい。
また、本発明化合物（Ｉ）は、経口または非経口投与に
よって、ヒトまたは哺乳類に投与できる。それらは、製
剤上の常法により、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注
射剤、坐剤、シロップ剤に製剤することができる。製剤
上、許容される担体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、
ショ糖、小麦でんぷん、じゃがいもでんぷん、ステアリ
ン酸マグネシウム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天
、水などが例示される。必要に応じて、適宜安定剤、乳
化剤、湿展剤、緩衝剤、その他の製剤助剤を添加しても
よい。１日当りの投与量は、経口投与で１〜５００ｍｇ
、注射の場合、０．１〜３００ｍｇが適当である。
以下に実施例、参考例および製剤例を示して、本発明の
詳細な説明するが、これらは本発明を何ら制限するもの
ではない。
但し、実施例および参考例で使用する略号は次の意味を
有するものとする。
Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル ＢＺ：ベンジル ＭａＯＨ：メタノール ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　：ジメデルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメデルスルホキシド ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
セン−７−オン （以下余白） 実施例１ （Ｉ−１） 化合物（ＩＩ　−１）　２９８ｍｇ（１，００ｍＭ）、
（＋）−レス−３−メチルアミノ−４−メトキシ−１−
ピロリジン塩酸塩（ｎ［−１）３０５ｍｇ％ＤＢＵ６Ｏ
Ｏμ２をアセトニトリル３ｍｌ中で１時間還流する。析
出する結晶を濾取し、アセトニトリルにて洗浄すると分
解点２５０〜２５１℃の結晶３４５ｍｇを得る。これを
２Ｎ−ＨＣｌｌｍｌに溶解して、減圧下で乾固して、残
分をメタノール−エタノールにて再結晶して分解点２６
０〜２６３℃の黄色結晶３５８岨を得る。
［αコＨ’　　＋　　３６１．１±４．０”　　　（ε
：１．００４．Ｈ＊ｏ）元素分析値（％）：Ｃ＋＊Ｈ□
Ｎ４０．Ｆ＊Ｃ１・１／２Ｈ，０計算値：　ｃ、ｇｏ、
ｚｓ；　Ｈ，５，３３；　Ｎ、１２．３４ｉ　Ｆ、８．
３７；Ｃ１，７，８１ 実測値：　Ｃ，５０，４４ｉ　Ｈ，５，５９ｉ　Ｎ、１
２．１６Ｆ　Ｆ、７．３４；Ｃ１，７，６°Ｏ ＮＭＲ（２００Ｍ、ＣＤ、ＯＤ）ε： １．１５　（ｍ、　４Ｈ’ｌ：　２．８２　（ｓ、　３
Ｈ）；　３．５３　（ｓ、　３Ｈ）ｉ３．８−４．１　
（ｍ、　６Ｈ）；４．２７　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）；
　８．５３　（ｓ。
ＩＨ） Ｋ厘±１ （−）−１−シクロプルピル−５−アミノ−６，８−ジ
フロオロー１．４−ジヒドロ−７−（シス−（Ｉ−２） 化合物（Ｍ　−１）　２９８ｍｇ（１，００ｍＭ）、（
−）−シスー３−メチルアミノー４−メトキシ−１−ピ
ロリジン塩酸塩（ＩＩＩ−２）３０５ｍｇ、ＤＢＵ６０
０μ！をアセトニトリル４ｍｌ中で実施例１と同様に反
応させると分解点２５１〜２５３°Ｃの結晶３５２ｍｇ
を得る。これを実施例１と同様に処理すると分解点２６
４〜２６６℃の黄色結晶３５０ｍｇを得る。
［αコ８″−３６４．８±４．１°　　（ｃ＝０．９９
８．ＨｍＯ）元素分析値（％）　：　ＣｌｓＨｍｓＮＣ
１５Ｈ＊Ｃ１・１／２Ｈ，０計算値、　ｃ、ｓｏ、ｚｇ
；　ｕ、ｓ、３３；　Ｎ、１２．３４；　Ｆ、８．３７
；Ｃ１，７，８１ 実測値：　ｃ、ｓｏ、ｓａ；　ｕ、ｓ、５ｓ；　Ｎ、１
２．２２；　Ｆ、７．９４；Ｃ１，７，４０ （以下余白） 化合物（ｎ　−１）　２９８ｍｇ（１，００ｍＭ）、（
＋）−シスー３−アミノー４−メトキシ−１−ピロリジ
ン塩酸塩（Ｉ［［−３）２８４ｍｇ％ＤＢＵ６００ｇ！
をアセトニトリル３ｍｌ中で１時間還流する。析出する
結晶を濾取し、アセトニトリルにて洗浄すると融点２４
３〜２４５℃の結晶３５２ｍｇを得る。これを２Ｎ−Ｈ
Ｃｌｌｍｌに溶解して、減圧下で乾固して、残分をエタ
ノールにて再結晶して分解点２６０〜２６３℃の黄色結
晶３４２ｍｇを得る。
［αコ”＋２８７．２±１．６＠　　　　　（ｃ＝２．
０１３．　　ＨｍＯ）元素分析値（％）　：　Ｃ０Ｈ，
、Ｎ、Ｆ、Ｃ１・ＨｔＯ計算値、　ｃ、ｔｓ、ｔｙ；　
ｕ、ｓ、ｔａ；　Ｎ、１２．４８；　Ｆ、８．４７ｉＣ
１，７，９０ 実測値、　Ｃ，４Ｌ２６ｉ　Ｈ，５，２０；　Ｎ、１２
．５１ｉ　ｐ、ｓ、ｏｓ；Ｃ１，７，８１ ＮＭ　Ｒ（２００Ｍ　、　ＣＤｍ０Ｄ）１．１５　（ｍ
、　　４Ｈ）；　３．５２　（ｓ、　　３Ｈ）；　３．
８＝４．１　（ｍ、　　６Ｈ）Ｃ４，２２（ｂｒ、　　
ｓ、　　ＩＨ）；　８．１５　（ｓ、　　ＩＨ）（以下
余白） 化合物（Ｉ［−１−）　２９８ｍｇ（１，００ｍＭ）、
（−）−レス−３−アミノ−４−メトキシ−１−ピロリ
ジン塩酸塩Ｃｍ−４）２Ｂ４＋ｎｇ、ＤＢＵ６００μで
をアセトニトリル３ＩＩＩｌ中で実施例３と同様に反応
きせると融点２４２〜２４４℃の結晶３４３ｍｇを得る
。これを実施例３と同様に処理すると分解点２６１〜２
６３℃の黄色結晶３１０ｍｇを得る。
［ａ］：’　−ｚｓｓ、ａ±ｔ、ｅｏ　（ｃ＝２．００
５．　Ｈ，Ｏ）元素分析値（％）　：　Ｃ１１ＨＩＩＮ
４ＦＩＣ１・Ｈ＋０計算値：　Ｃ，４８，１７：　Ｈ，
５，１６；　Ｎ、１２．４８；　Ｆ、８．４７；Ｃ１，
７，９０ 実４１ｊ値：　ｃ、ａｓ、ｔｏ；　ｌ（，５，２１；　
Ｎ、１２．４６；　Ｆ、７．９５；Ｃ１，７，６２ （以下余白） （１）シス−３−アセトアミノ−４−メトキシピロリジ
ン（ＩＩＩ−５）１．８ｇ（１１，４ｍｍｏｌ）、Ｎａ
ＨＣｏ、　９５８　ｎ＋ｇ、　−ｒ−チル２，３．４，
５．６−ペンタフルオロベンゾイルアセテート（ＩＶ−
１）３．２２　ｇ（１１，４ｍｍｏｌ）を２０ｍ１アセ
トニトリル中で攪拌し、１時間還流する０反応液を減圧
乾固した後、塩化メチレンに溶解し、水洗、Ｍｇ５Ｏａ
で乾燥、濃縮する。エーテルを加え、析出する結晶を濾
取し、融点１４５〜１４６℃の化合物（ｖ−１）を２．
８０　ｇ得る。
元素分析値（％）　：　Ｃ＋ｓＨ＊ｅＮｔＯｓＦａとし
て計算値：　Ｃ，５１，１１；　Ｈ，４，７４：　Ｎ、
６．６９ｉ　Ｆ、１８．０８実測値：　ｃ、ｓｔ、４ａ
；　Ｈ，４，８０；　Ｎ、６．６６ｉ　Ｆ、１８．０８
ＮＭＲ（２００Ｍ）ＣＤＣ１，： １．２７　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）；　２．０５
　（ｓ、　３Ｈ）；　３．４２　（ｓ。
３Ｈ）：　３．６４　（ｍ、　ＬＨ）ｉ　３．８〜４．
１　（ｍ、　６Ｈ）ｉ　４．２０　（Ｑ。
Ｊ＝７）１ｚ、　２Ｈ）；　４．５５　＜ｍ、　ＬＨ）
；　６．０ｇ　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ） （２）化合物（Ｖ　−１）　１．５　ｇ（３，５７ｍｍ
ｏｌ）、オルトギ酸トリエチル８３２μ！、無水酢酸６
７４μ夕を混合し、２時間還流し、反応液を減圧濃縮し
て、未反応試薬等を留去する１次いで、シクロプロピル
アミン１　、０　ｍｌをエタノール５ｍｌに溶解した溶
液を加え、室温下、２０分間攪拌し、反応液を減圧、乾
固する。ローバーカラムＢを用い、クロマトグラフィー
（トルエン：酢酸エチル＝２：１ｖ／ｖ）により精製す
る。エーテルにより再結晶して融点１７５〜１７６℃の
化合物（■−１）１．１０ｇ（収率：９５％）を得る。
元素分析値（％）　：　ＣｓｔＨｎＪｓＯｉＦａとして
計算値、　ｃ、ｓ４．ｔ４；　ｕ、ｓ、ａｓ；　Ｎ、８
．５３；　Ｆ、１５．２０実測値、　ｃ、ｓ４．３ｚ；
　Ｈ，４，９７；　Ｎ、８．６５；　Ｆ、１５．６２Ｎ
ＭＲ（２００Ｍ、ＣＤＣ１，）＆　：０、８−１、Ｏ（
ｍ、　４１）ｉ　１．００　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　０
．６Ｈ）；　１．１４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２．４Ｈ
）；　２．００　（ｓ、　３Ｈ）；　２．９８（ｍ、　
ＬＨ）；３．４０　（ｓ、　２．４）１）ｉ３．４１　
（ｓ、　０．６Ｈ）；　３．５〜３．９　（ｍ。
６Ｈ）；　４．０４　（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　０．４Ｈ
）；　４．０９　（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ。
１．６８）；４．５５　（ｍ、　ＩＨ）；　６．０８　
（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）；８．２４　（ｄ、　Ｊ
＝１５Ｈｚ、　０．８Ｈ）ｉ　８．２６　（ｄ、　Ｊ＝
１５Ｈｚ、　０．２Ｈ） （３）化合物（ＶＩ−１）６３０ｍｇを３ｍｌのＤＭＦ
に溶解し、室温下にて攪拌し、６０％ＮａＨ６０ｍｇを
加え、更に１０分間攪拌する０次いで、０．５Ｎ−ＨＣ
Ｉ７　ｍｌを加え、析出する結晶を濾取し、水洗して、
塩化メチレンにて溶解する。Ｍｇ５Ｏａにて乾燥し、濃
縮したのち、酢酸エチルを加え、析出する結晶を濾取し
、融点２３４〜２３５’Ｃの化合物（■−１）５９４ｍ
ｇを得る。（収率：９７．８％） 元素分析値（％）　：　ＣｓＪ＊４ＮｓＯａＦｍとして
計算値：　ｃ、ｓｓ、５ｉ；　ｕ、ｓ、３ｏ；　Ｎ、９
．０３；　Ｆ、１２．６６実測値：　Ｃ，５６，５３；
　Ｈ，５，１８ｉ　Ｎ、８．９９ｉ　Ｆ、１２．１９Ｎ
ＭＲ（２００Ｍ、ＣＤＣｌ５）Ｓ　：１．０〜１．３　
（ｍ、　４）１）；　１．３８　（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、
　３）１）：　２．０７（ｓ、　３Ｈ）；　３．４４　
（ｓ、　３Ｈ）Ｆ　３．６〜４．０　（ｍ、　６Ｈ）；
　４．３６（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）；　３．６０
　（ｍ、　ＩＨ）；　６．２７　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、
　ＬＨ）５８．４０　（ｓ、　ＩＨ）（４）化合物（■
−１）　５００ｍｇ（１，０７ｍＭ）、Ｅｔ、Ｎ４７０
Ｉｌｉ！、、ベンジルアミン１８０μ！の混合物をアセ
トニトリル４ｍｌ中に移し、封管中、１３０℃にて、３
時間攪拌する。減圧乾固し、塩化メチレンにて溶解する
。０．５Ｎ−ＨＣＩにて洗浄し、Ｍｇ５Ｏａにて乾燥、
濃縮し、酢酸エチルを加え、析出する結晶を濾取して融
点１９１〜１９２°Ｃの化合物（■−２）５８９ｍｇを
得る。（収率：９９．３％） 元素分析値（％）　：　Ｃ＝ｅＨｓｎＮ４０Ｊｔとして
計算値、Ｃ，６２，５０；　Ｈ，５，９７；　Ｎ、９．
８７；　　Ｆ、６．７４実測値、　Ｃ，６２，８１ｉ　
Ｈ，５，８２ｉ　Ｎ、１０．１０ｉ　Ｆ、６．８５ＮＭ
Ｒ（２００Ｍ、ＣＤＣＩｎ）Ｓ： ０．９〜１．３　（ｍ、　４１）；　１．３７　（ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）；　２．０４（ｓ、　３Ｈ）；
　３．３９　（ｓ、　３Ｈ）；　３．５〜３．９　（ｍ
、　７Ｈ）；　４．３５（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）
；　４．５２　（Ｑｌ、　ＬＨ）；　４．５４　（ｄ、
　、Ｃ３Ｈｚ、　２Ｈ）；　６．１３　（ｄ、　Ｊ＝８
Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．２〜７．４　（＋ｎ、　５Ｈ）
；　８．３５　（ｓ、　ＬＨ） 、（５）化合物（■−２）　４５９ｍｇ（０，８３ｍＭ
）、５％Ｐｄ−Ｃ８０ｍｇを酢酸７ｍｌとエタノール７
ｍｌの混合溶液に加え・、常温常圧で還元し、濾過する
。ａ液を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解する。有機層
を水洗し、Ｍｇ５Ｏａにて乾燥し、濃縮する。残渣に酢
酸エチルを加え、析出する結晶を濾取し、融点１９９〜
２０１℃の化合物（■−３）３１８ｍｇを得る。（収率
：８２．７％）。
元素分析値（％）　：　Ｃ＊ｘＨｒａＮ４０ｓＦ−とじ
て計算値：　Ｃ，５６，９３；　Ｈ，５，６６；　Ｎ、
１１．８２；　Ｆ、８．０８実測値：　Ｃ，５６，８９
；　Ｈ，５，６４；　Ｎ、１２．０６；　Ｆ、８．１８
ＮＭＲ（２００Ｍ、ＣＤＣ１，）Ｓ： ０．９〜１．２　（ｍ、　　４Ｈ）；　　１．３８　（
ｔ、　　Ｊ＝７Ｈｚ、　　３Ｈ）；　２．０６（ｓ、　
　３Ｈ）：３．４２　（ｓ、　　３）１）；　３．５〜
４．０　（ｎｎ、　　６８）；　４．３６（ｑ、　　Ｊ
＝７Ｈｚ、　　２Ｈ）；　　４．５９　（ｍ、　　ＬＨ
）；６．１７　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＬＨ）；　
　８．３６　（ｓ、　　ＩＨ）（６）化合物（■−３）
　１００ｍｇ（０，２２ｍＭ）を２　Ｎ−ＮａＯＨ１、
５ｍｌに移し、封管中、１１０°Ｃ１攪拌下にて５時間
反応きせる０反応液に２Ｎ−ＭＣＩ　１　、５　ｍｌと
２８％アンモニア水１滴を加え、減圧濃縮する。残分を
アセトニトリルにて抽出し、可溶部を濃縮し、結晶を析
出させて、濾取し、融点２２２〜２２３℃の目的化合物
（１−５）５４ｍｇ（収率：６３．６％）を得る。
元素分析値（％）　：　Ｃ＋ｓＨ＊ＪａＯ−Ｆｒとして
計算値：　Ｃ，５４，３４；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、１
４．０１ｉ　Ｆ、９．１９実測値：Ｃ，５４，８２ｉ　
Ｈ，ｓ、ｔｔ；　Ｎ、１４．２１ｉ　Ｆ、９．６３ＮＭ
Ｒ（２００Ｍ、ＤＭＳＯ）６’： １．０−１．２　（ｍ、　　４Ｈ）；　３．３６　（ｓ
、　　３Ｈ）；　　３．４−４．１　　（ｍ。
７Ｈ）；　　８．４５　　（ｓ、　　ＬＨ＞ルボン酸（
Ｉ−６） ・ＨＣｌ−０，４８２０ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−アミノ−６
，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸（Ｉ−２）１００ｍｇ、化
合物（Ｉｆｆ−６）１０２＋ｎｇ、ＤＢＵ７６ｍｇの混
合物をＤＭＳＯ２Ｏｎ＋１に溶解し、１００°Ｃ１油浴
上で２時間加熱する６反応液を減圧下、濃縮し、残渣に
水を入れ、析出晶を濾取する。この結晶には、化合物（
Ｉ［−２）が１／３程含まれているので、再度、化合物
（ＩＩＩ−６）１０２ｍｇとＤＢＵ７６ｍｇの混合物を
、ＤＭＳ０２０ｍｌに溶解し、１００°Ｃ１油浴上で２
時間加熱する。
反応液を減圧にて、溶解し、残渣に水を入れて、析出結
晶を濾取する。この結晶をエーテルで洗浄し、乾燥して
得られる化合物９０ｍｇを３６％・Ｃ−ＨＣｌ２　ｍｌ
中に、投入して室温で溶解する。この溶液を減圧濃縮し
、残渣にアセトンを加えて、結晶化する。得られた結晶
を濾取すると、黄色結晶として目的化合物（Ｉ−６）９
０ｍｇを得る。
融点＝２９０°Ｃ以上（分解） ’ＨＮＭ　Ｒ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）δ　：２、
Ｈ（ｓ、　　３Ｈ，Ｎ−ＣＨ＋）：　２．５９　　（ｓ
、　　３Ｈ，０ＣＨＪン：　　７．２−８．１　　（ｍ
、　　３Ｈ）；　　８．４３　（ｓ、　　ＬＨ９Ｃｍ−
Ｈ）元素分析値（％）　：　Ｃｔ＊Ｈ＊。Ｎ、０−Ｆｒ
　・ＨＣｌ・０．４ＨｔＯ計算値：　ｃ、ｓｏ、４ｚ；
　Ｈ，４，１９；　Ｎ、１０．６９；　Ｆ、１４．４９
；Ｃ１，６，７６ 実測値：　Ｃ，５０，６７ｉ　Ｈ，４，４５：　Ｎ、１
０．７０；　Ｆ、１４．１６Ｃ１，６，５４ （以下余白） （１）１−チエニル−５−ベンジルアミノ−６゜７．８
−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸エチル（ｎ−３）５００鴫、化合物
（Ｉ［［−６）４４３ｍｇ、ＤＢＵ３３１ｍｇ、　ＤＭ
Ｓｏ　１０ｍｌの混合物を１００℃、油浴上で３時間加
熱する０反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール 分離、精製して、化合物１１２０ｍｇを得る．（収率：
１９％） ＮＭＲ（　２　０　０ＭＨｚ　、ＣＤＣＩｓ）　Ｓ　：
１、３７　（ｔ．　Ｊ＝７Ｈｚ．　３Ｈ，　−ＣＨ＊Ｃ
Ｈｓ）；　２．４６　（ｓ．　３Ｈ。
−ＮＨＣＨｓ）；　３．３６　（ｓ．　３Ｈ．−ＯＣＨ
ｓ）；　３．０〜４．８　（ｍ）；４、３７　（ｑ．　
Ｊ＝７Ｈｚ．　２Ｈ．　−ＣｉｉｍＣＨｉ）；　３．０
〜４．７　（ｍ）’６、Ｉｊ〜７．５　（ｍ）；　８．
１５　（ｓ．　ＬＨ．　（、−Ｈ）（２）化合物１８０
ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解する．この中に１０％
Ｐｄ−Ｃ４　０ｍｇ，　　２Ｎ−ＨＣ１２ｍｌを入れて
、中圧還元を行う．水素ＪＥ　５　ａｔｍにて７時間振
盪する．その後、セライトを用いて濾過してＰｄ−Ｃを
除去した後、濾液を減圧濃縮する．残渣をクロロホルム
に溶解し、飽和ＮａＨＣＯｉ溶液で洗浄する．クロロホ
ルム層はそのまま、シリカゲル（クロロホルム：メタノ
ール 着させて、分離、精製して、化合物２２６ｍｇ（泡状残
渣）を得る．（収率：３９％） ＩＲ　　νＣＨ”　：　　３５００．　３３００　（−
ＮＨ．）、　１７２２。
ａｘ １６９８、　１６３０　ｃｍ” ＮＭＲ（２００Ｍ，ＣＤＣＩＳ’ｌ　：１、３６　（ｔ
，　Ｊ＝７Ｈｚ．　３１４）；　２．４６　（ｓ．　３
Ｈ．−ＮＨＣＨｓ）；３、３７　（ｓ．　３Ｈ．　−Ｏ
ＣＨｓ）；　３．０〜４．０　（ｆｆｉ）ｉ　４．３５
　（ｑ。
Ｊ＝７Ｈｚ．　２Ｈ）；　６．５〜７．３　（ｍ）；　
８．１５　（ｓ，　ＩＨ．　Ｃｍ−Ｈ）（３）化合物２
　２　６ｍｇ，　２Ｎ−ＩＣｌｌｍｌ、エタノール２ｍ
ｌ、水２ｍｌの混合物を１００℃、油浴上で１時間加熱
する．水冷後、減圧濃縮し、残渣をメタノールに溶解し
た後、濾過し、濾液を濃縮する。
残渣にアセトンを入れ、結晶化した後、濾過すると目的
化合物（１−７）１８ｍｇ（収率ニア５％）を得る。
融点＝２８０〜２８５℃（分解） Ｉ　Ｒ　　Ｖ　Ｎｕ”１：　３４２０．　３３００．　
１７３０．　１６４０　ｃｍ−’ａｗ ＮＭＲ（　２　０　０ＭＨｚ　、Ｄ＊Ｏ）δ：２、８２
　（ｓ．　　３Ｈ．　−ＮＨＣＨａ）；　３．４４　（
ｓ．　３Ｈ．　−ＯＣＨｓ）；３、４〜４．４　（ｍ）
；　　７．０〜７．６　（ｍ）；　８．４０　（ｓ．　
　１８．　　Ｃｍ−Ｈ）（以下余白） 化合物（Ｉ［−１）２．３０ｇ（７，７１ｍＭ）、乾燥
アセトニトリル７０ｍ１懸濁液に化合物（■−７）２．
８４２　ｇ、ＤＢＵ４．６１ｍｌを加え、１００°Ｃの
油浴上、１，５時間加熱攪拌する。水冷後、析出晶を濾
取し、分解点２３５〜２３８°Ｃの黄色結晶として化合
物（Ｉ−８）２．９７１ｇ（収率；９１２％）を得る。
これに２　Ｎ−ＨＣｌ７　ｍｌとｃ”）ＩＣ１２、３ｍ
ｌを加えて溶かし、減圧濃縮して、残渣にエタノール５
０ｍ１を加え、５°Ｃで一夜放置、析出品を濾取し、水
−二タノール−アセトンから再結晶して黄色結晶として
目的化合物（Ｉ−８）３．１０２ｍｇを得る。（分解点
＝２７８〜２８６”Ｃ） 元素分析値（％）：Ｃ１゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＦＩ・ＨＣＩ
・０．２５Ｈ，０計算値：　Ｃ，５１，８４；　Ｈ，５
，５５；　Ｎ、１２．０９；　Ｆ、８．２０：Ｃ１，７
，６５ 実測値：　Ｃ，５Ｌ８４；　Ｈ，５，７１；　Ｎ、１２
．０８；　Ｆ、７．７５Ｃ１，７，２８ （以下余白） １−シクロプロピル−５−アミノ−８−クロロ−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（ＩＩ−４）１８８ｍｇ（０、６ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル４ｍｌに溶かし、化合物（ｍ　
−８）　２３１ｍｇ（１，８ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン１２２ｍｇ（１，２ｍｍｏｌ）を添加する。混
合物を３時間還流し、その後冷却して、析出した結晶を
濾過する。粗結晶を塩化メチレン−メタノール−酢酸エ
チルの混合溶媒で再結晶して、１−シクロプロピル−５
−アミノ−８−クロロ−６−フルオロ−７−（シス−３
−メチルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（Ｉ−９）１５３ｍｇ（収率：　６０．２％）を得る
。融点：２０６〜２０７℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ＋　＋Ｈ＋　＊ＣＩＦＮ−０
４として計算値、　Ｃ：５３．７１；　Ｈ，５，２２；
　Ｃ１，８，３４；　Ｆ、４．４７；Ｎ、　１３．１９ 実測値：　Ｃ；５３．７９；　Ｈ，５，１１ｉ　Ｃ１，
８，３８Ｆ　Ｆ、４．５８；Ｎ、　１３．２８ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３９６．３２７２．１７
２ｇ、　１６３０．１６０５ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、
）　ｌ；　：８．６５　（ＬＨ，ｓ、　２−Ｈ）７７．
７〜７．３　（２Ｈ，ｂｒ、　ＮＨ，Ｃｏｏｌ）：　４
．３５　（ＬＨ，ｍ、　−Ｃ，ＨＩ）；　３．９８　（
２）（）；　３．５６　（２Ｈ）３．３５　（３Ｈ，ｓ
、　０ＣＨｓ）；　３．３３　（２８）：２．４３　（
３１（、ｓ。
ＮＣ）ＩＩ〉；１．２６−０．７４　（４Ｈ１ｍ、−Ｃ
ｓＨ＊）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（シ
ス−３−メチルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリ（Ｉ
−１０） 化合物（Ｉ［−６）を用いて、実施例９と同様の反応に
より、１−シクロプロピル−５−アミノ−８−クロロ−
６−シルオロー７−（シス−３−メチルアミノ−４−メ
トキシ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸（Ｉ−１０）を得る。
（収率：４８゜８％）、融点：１９０〜１９２℃（分解
）元素分析値（％）　：　Ｃ１ａＨ＊。ＣＩＦＮ４０４
として計算値：　Ｃ，５２，６２；　Ｈ，４，９１；　
Ｃ１，８，６３；　Ｆ、４．６２″；Ｎ、１３．６４ 実測値：　Ｃ，５２，６６；　Ｈ，４，９４；　Ｃ１，
８，１５ｉ　Ｆ、４．９１；Ｎ、　１３．２４ Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３４４４．　３３２０．　
１７１４．　１６３９　ａｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）
　８　： ８．７４　　（ＩＨ，ｓ、　　２−Ｈ）；　　７．０〜
６．４　　（３Ｈ，ｂｒ、　　ＮＨｔ。
Ｃ００Ｈ）；　　４．２２　（ＩＨ，ｍ、Ｃ５Ｈａ）；
　　４．０＝３．６　（６Ｈ）；３．４６　　（３Ｈ，
ｓ、　　０ＣＨｓ）：１．３〜０．７　（４Ｈ）（以下
余白） 化合物（ＩＩ　−１）　３２０ｍｇ（１，０７ｍＭ）、
化合物（ＩＩＩ−６）３７６ｍｇの混合物にアセトニト
リル１０ｍ１、次いでＤＢＵｏ、６４ｍ１を加え、水浴
上で１．５時間攪拌下で加熱還流する。冷却後、析出し
た結晶を濾取して化合物（Ｉ−１１）４１２ｍｇ得る。
これをメタノールから再結晶して分解点２６２〜２６４
℃の淡黄色結晶として化合物（Ｉ−１１）２９２ｍｇを
得る。
元素分析値（％）　：　Ｃ＋ｅＨｃａＮａＯａＦｎとし
て計算値：Ｃ，５５，８８；　Ｈ，５，４３；　Ｎ、１
３．７２実測値：　Ｃ，５５，８２；　）！、５．４５
；　Ｎ、１３．５６（以下余白） 参考例１ シス−３−アミン−４−メトキシピロリジン号ＯＣ ［α］″＋５４・５±０・９″″　　　　　［α］”−
５４，５±１．２＠ｏ　　　　　　　　　　　。
（１）シスーラセミ体且ＬｏｇとＬ（＋）−酒石酸１０
ｇを５０ｍ１のメタノールに溶解し、室温下で３時間放
置する。析出するしく＋）−酒石酸塩を濾取し、更にメ
タノールにて再結晶して、分解点１９７〜１９８°Ｃの
Ｌ＜＋）−酒石酸基土６．１２ｇ得る。
次いで、全ての母液を一緒にして、飽和食塩水を加え、
Ｋ＝ＣＯｓにて塩基性として酢酸エチルにて抽出する。
その後、飽和食塩水にて洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，にて乾燥し
て減圧下で溶媒を留去して、６．１６ｇの油状物（未反
応のく＋）アミンとく−）アミンの混合物）を得る。こ
れを４０ｍ１のメタノールに溶解し、Ｄ（−）−酒石酸
６、Ｏｇを加え、均一溶液として室温下で３時間静置す
る。析出するＤ（−）−酒石酸塩を濾取し、更にメタノ
ールにて再結晶して、分解点１９７〜１９８°ＣのＤ（
−）−酒石酸塩旦５．６２＆を得る。残った母液を前述
した方法と同様にして、飽和食塩水に溶解し、に、ＣＯ
８にて塩基性とし酢酸エチルで抽出しＬ（＋）−酒石酸
塩として再結晶し、Ｌ（＋）−酒石酸埴土を０５７ｇ得
る。またその母液を同様にして、中和、抽出してＤ（−
）−酒石酸を加えて、Ｄ（−）−酒石酸塩旦を０．３７
ｇ得る。
Ｌ（＋）−酒石酸塩８＝ ［α　コ１″　＋３４．１±０．７”　　　（ｃ＝１．
Ｏ１５，メタノール）元素分析値（％）：Ｃ５゜Ｈ８゜
Ｎ、０１・Ｃ＝　Ｈ＋　Ｏｓとして計算値：　Ｃ，４５
，６９；　Ｈ，６，９６；　Ｎ、７．６３実測値：　Ｃ
，４５，９０；　Ｈ，７，１５；　Ｎ、７．６５分解点
：１９７〜１９８℃ Ｄ（−）−酒石酸塩５： ［αコ”　　＋３３．４±０７°　　（ｃ＝１．０１５
．　　メタノール）元素分析値（％）　：　Ｃ４ｏＨ＋
ｅＮｓＯ１’　Ｃ４Ｈ＊Ｏｓとして計算値：　ｃ、４ｓ
、７ｓ；　Ｈ，６，８９ｉ　Ｎ、７．６３実測値：　Ｃ
，４５，９０；　Ｈ，７，１５；　Ｎ、７．６５（２）
酒石酸塩±６．１０ｇを飽和食塩水に溶解し、Ｋ＃ＣＯ
１にて中和し、酢酸エチルにて抽出する。
飽和食塩水にて洗浄後、Ｍｇ５ｏｌで乾燥し、減圧下に
て溶媒を留去して、油状の化合物６３．８０　ｇを得る
。
［α　コ　”＋２８．５±０．５°　（ｃ＝１．４０７
％、　　メタノール）ＮＭＲ（２００Ｍ、ＣＤＣｌ、） １．４６　（ｓ、　９Ｈ）；　２．２７　（ｂｒｓ、　
２Ｈ）；　３．１価、　ＩＨ）：３．４０　　（ｓ、　
　３Ｈ）：　　３．３〜３．６　　（ｍ、　　４Ｈ）；
　　３．７　　（ｍ、　　　ＬＨ）（３）酒石酸塩互５
．６０　ｇを（２）と同様に処理し、油状の化合物ヱ３
３０ｇを得る。
１．４６　（ｓ、　９Ｈ）；　１．８５　（ｂｒｓ、　
２Ｈ）：　３．１　（ｍ、　ＬＨ）；３．４０　（ｓ、
　３Ｈ）ｉ　３．３〜３．６　（ｍ、　４Ｈ）；　３．
７　（ｍ、　ＬＨ＞（４）化合物互２．Ｏｇをメタノー
ル２０ｍ１中の３、ｌＮ−ＨＣｌに溶解し、室温下で１
時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残分をメタノー
ルにて再結晶して、融点２０７〜２０８℃の吸湿性の結
晶旦を１．５８　ｇ得る。
［α　コ　”　＋　５４．５±０．９°　（ｃ＝１．ｕ
ｔｘ、　　メタノール）元素分析値（％）　：　Ｃ８Ｈ
，、Ｎ、ＯＣｌ、として計算値：　Ｃ，３１，７６；　
Ｈ，７，４６：　Ｎ、１４．８２；　Ｃ１，３７，５０
実測値：　Ｃ，３１，４３；　Ｈ，７，３４；　Ｎ、１
４．８３；　Ｃ１，３７，５１（５）化合物ヱ２．Ｏｇ
を（４）と同様に処理し。
融点２０８〜２０９℃の吸湿性結晶且を１，６３ｇ得る
。
［α　］”−５４，４±１．２°　（ｃ＝０．８１４　
　’Ｘ、　　メタノール）元素分析値（％）　：　ＣＩ
Ｈ，、Ｎ、ＯＣｌ、として計算値：　Ｃ，３１，７６＋
　Ｈ，７，４６ｉ　Ｎ、１４．８２Ｆ　Ｃ１，３７，５
０実測値：　Ｃ，３０，４３ｉ　Ｈ，７，３１；　Ｎ、
１４．５８：Ｃ１，３７，５１旦 （以下余白） ［α］。＋５２．１°　　　　　　　　　　　［α］Ｌ
）−５３，１゜（１）化合物６１．５０　ｇ　（６，９
３ｍＭ）を１０ｍ１のメタノールに溶解し、氷冷下にて
ジーｔｅｒｔ　−ブテルジカルボネート２．０ｍｌを加
え、３０分間攪拌し、更に室温で３０分間攪拌する。減
圧下にて溶媒を留去し、残分をローパーカラムＢにてク
ロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル■４：ｌｖ／
ｖ）にて精製し、化合物上０２．３０　ｇを得る。
（２）化合物１１．５０ｇ（６，９３ｍＭ）を用いて、
（１）と同様に処理して化合物上止２．３０ｇを得る。
（３）化合物１０２．２０ｇ（６，９０ｍＭ）を１０ｍ
１のＤＭＦに溶解し、水冷下６０％ＮａＨ４１４ｍｇを
加え、同温度にて５分間、更に室温下で１０分間攪拌す
る０反応液を酢酸エチル中に移し、水にて三度洗浄する
−　Ｍｇ５Ｏａにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去
する。残渣をローバーカラムＢを用いて、クロマトグラ
フィー（トルエン：酢酸エチル−７：　ｌｖ／ｖ）によ
り精製し、化合物上１２．２５　ｇを得る。
（４）化合物上１２．３０ｇ（６，９０ｍＭ）を用いて
、（３）と同様に処理して化合物上１２．２０ｇを得る
。
（５）化合物−１２２，１０ｇ　（６，４ｍＭ）中に水
冷下、３　、１　Ｎ−ＨＣＩ−ＭｅＯＨ６０ｍｌを徐々
に加えた後、室温下で１．５時間攪拌する。その後、減
圧、乾固し、エタノールにて再結晶すると融点１８０〜
１８２℃の吸湿性結晶上玉１．２５　ｇを得る。
［α　］”　　＋５２．１±１．０°　　（ｃ：０．９
７３．　　メタノール）元素分析値（％）　：　ＣＪＩ
ＩＮよＯＣｌ、として計算値、　Ｃ，３４，８０：　Ｈ
，７，９０；　Ｎ、１３．５２実測値：　Ｃ，３５，４
８；Ｈ，７，９４＋　Ｎ、１３．７９（６）化合物上３
２．１０　ｇ　（６，４０ｍＭ）を用いて、（５）と同
様に処理して吸湿性結晶として化合物上１１．２１　ｇ
を得る。（融点１７８〜１８０℃） ［α］二’−５３．１±０．９°　　（ｃ＝１．０２６
．　　メタノール）＆三二Ｕ 試験例（抗菌スペクトル） 抗菌力については日本化学療法学会指定の方法に準して
、最ノＪ＼発育阻止ａ度を測定した。その結果を表１に
示す。
表中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは以下に示す意味を表わす。
Ａ：黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ
１ｔｈ）Ｂ；黄色ブドウ球菌 （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒａｕｓ　５Ｒ
１４（Ｒ））Ｃ：大腸菌 （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＥＣ−１４）Ｄ
二大腸菌 （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　５Ｒ３７７（Ｒ
）　）被験微生物の使用、＃度は、１０６菌数／ｍｌと
した。
（以下余白） 表１ 光学活性体についての抗菌スペクトル 率：　０ＦＬＸ　ニオフロキサシン（対照薬）以上によ
り、本発明化合物は、ダラム陽性菌および陰性菌に対し
て、強い活性を示すことが明らかになった。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は低級アルキル、Ｒ＾２は水素または低
    級アルキル、Ｒ＾３は水素またはアミノ保護基、Ｒ＾４
    はシクロプロピル、置換されていてもよいフェニルまた
    は置換されていてもよいチエニル；Ｒ＾５はハロゲンを
    それぞれ表わす。） で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
  2. （２）１−シクロプロピル−５−アミノ−６，８−ジフ
    ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（シス−３−メチルア
    ミノ−４−メトキシ−１−ピロリジニル）−４−オキソ
    −３−キノリンカルボン酸である請求項１記載の化合物
    。
  3. （３）請求項１記載の化合物を含有する抗菌剤。
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