JPH029571B2 - - Google Patents
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- JPH029571B2 JPH029571B2 JP341882A JP341882A JPH029571B2 JP H029571 B2 JPH029571 B2 JP H029571B2 JP 341882 A JP341882 A JP 341882A JP 341882 A JP341882 A JP 341882A JP H029571 B2 JPH029571 B2 JP H029571B2
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- JP
- Japan
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- formula
- dimethylamino
- ethoxy
- reaction
- carvacrol
- Prior art date
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記式（）
を有する５―〔２―ジメチルアミノ）エトキシ〕
カルバクロールの製法に関する。 本発明は下記式（） （上式中Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素を表わ
す）で示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕―２―ハロ―ｐ―シメンにマグネシウム
を作用させて、一般式 （式中Ｘは前記と同じ）で示されるグリニヤール
化合物となし、このグリニヤール化合物を、ボラ
ン（水素化ホウ素）と作用させることによつて、
式（） （上式中ｍは０〜２、ｎは１〜３の整数を表わ
し、ｍ＋ｎ＝３の関数を有する）で示されるホウ
素誘導体に変換し、次いで過酸化水素で酸化する
ことを特徴とする５―〔２―（ジメチルアミノ）
エトキシ〕カルバクロール（式（））の製法に
関する。 ５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カル
バクロール（式（））は交換神経抑制作用を有
し、（Arzneim.―Forsch.，17，305（1967）参
照）、さらに循環器系用医薬品として英国薬局方
（British Pharmacopoeia，p455，1980）にも収
載されている下記式（） で示される塩酸チモキサミンを合成するための中
間体としても有用な化合物である。 ５―〔２―ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバ
クロール（式（））を製する方法については、
ドイツ特許第905738号、英国特許第745070号、あ
るいはA.Buza et al.，Bull.Soc.Chim.France，
1959，839にすでに報告されている。しかしこれ
らの各文献に記載されている方法は、いずれもチ
モールから６―ニトロソチモールを経由して、７
工程を要して５―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕カルバクロール（式（））に導びくもの
である。この方法は、合成の工程数が多く、かつ
第７工程で、ジアゾニウム塩の分解によつてフエ
ノール誘導体（式（））に変換する反応で、安
定性に欠ける目的物（式（））の著しい着色
（暗褐色）を伴なうため、高純度の目的物（式
（））を得ることができないので工業的な製法と
しては、有利な方法ではない。 本発明者らはチモールから２工程で得られる５
―〔２―ジメチルアミノ）エトキシ〕―２―ハロ
―ｐ―シメン（式（））を出発原料とし、グリ
ニヤール化合物（式（））を経由する簡便な５
―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバク
ロール（式（））の製造方法を見出した。 すなわち、５―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕―２―ハロ―ｐ―シメン（式（））を無
水テトラヒドロフラン中で、当量のマグネシウム
と反応せしめ、対応するグリニヤール化合物（式
（））を製造する。この反応液を、ボランのテト
ラヒドロフラン溶液に低温において添加し、ホウ
素誘導体（式（））を製する。このホウ素誘導
体を含む反応液に、続いて過酸化水素を当量もし
くはわずかに過剰の量で加えることによつて、水
酸化アルカリに可溶の、５―〔２―ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕カルバクロール（式（））が高
収率で得られる。 この際、アルカリに不溶の３―〔２―（ジメチ
ルアミノ）エトキシ〕―ｐ―シメン（式（））
を副生する。 上記式の化合物の生成は主として、溶媒、試
薬、反応系の環境などに含まれる水分の影響によ
り、グリニヤール化合物（式（））から生じた
ものである。 一般にグリニヤール化合物とボランの反応を経
由するフエノール誘導体の合成例は少なく（たと
えばS.W.Breuer，F.A.Broster，J.Organometal.
Chem.，35，C5（1972））、オルトー置換以外のフ
エノール類の収率は60〜70％と報告されている。
当該グリニヤール化合物（式（）はオルト―位
にメチル基を、またメタ―位にイソプロピル基を
有し、立体的に比較的障害を受けているにもかか
わらず、フエノール体（式（））の収率が70％
以上という好結果が得られる。 ホウ素誘導体を酸化して対応するアルコールま
たはフエノールに転換する反応で、酸化剤とし
て、アルカリの存在下に過酸化水素を使用するの
が一般的な方法である（H.C.Brown，G.
Zweifel，“Organic Reactions”、Vol.13，p22，
John Wiley ＆ Sons，Inc.，New York
（1963））。当該反応においては、特にアルカリを
添加する必要のないことが明らかになつた。さら
にこの酸化反応に用いる過酸化水素の水溶液の濃
度は、10％程度が好ましい。 一般に第３アミンは過酸化水素と反応してＮ―
オキシドを生成することは、良く知られている事
実である（たとえばJ.Thesing らChem.Ber.，
92，1748（1959）；A.C.Cope，E.R.Trumbull，
“Organic Reactions”，Vol.11，p317，John
Wiley ＆ Sons，New York（1960））。本発明
の過酸化水素による酸化反応において、被反応物
（式（））および目的物（式（））はともに側
鎖に第３アミノ基を有するにもかかわらず、使用
する過酸化水素を10％程度の濃度にした場合に
は、過酸化水素が過剰に反応系に供給されたとし
ても、Ｎ―オキシドをほとんど生成しないという
結果が得られた。 ここに得られた目的物（式（））は無色また
はわずかに黄色を呈し、冷後固化する高純度の物
質である。さらに副生物（式（））は、ハロゲ
ン化することによつて１工程で、本発明の出発原
料（式（））に転換し、再利用することができ
ることも本発明の長所の１つである。 本発明において、ハロゲン誘導体（式（））
からグリニヤール化合物（式（））を経て目的
とするカルバクロール誘導体（式（））にいた
る反応は、反応式からみると３工程であるが、反
応操作上からは、これら３工程は、特に反応物を
とり出すことなく、連続して実施されることか
ら、実質的には１工程の反応とみなすことができ
る。 以上述べたように、本発明の方法によれば、従
来の方法に比し、はるかに短い工程で、かつ簡便
な方法で、高純度の５―〔２―（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕カルバクロール（式（））を高
収率で取得することができる。 以下に本発明の方法を実施例で示す。 実施例 活性化したマグネシウム0.32ｇ（0.013グラム
原子）および乾燥テトラヒドロフラン８ml中に、
窒素雰囲気下で５―〔２―（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕―２―ブロム―ｐ―シメン（式（））
3.00ｇ（0.01モル）を乾燥テトラヒドロフラン10
mlにとかした溶液を滴下し、グリニヤール化合物
を製する。この反応液を、氷―食塩系寒剤浴中で
冷却した1M濃度のボラン―テトラヒドロフラン
コンプレツクス溶液10ml（0.01モル）および乾燥
テトラヒドロフラン10mlの混液中に、徐々に滴下
した。滴下終了後、30分間かきまぜをつづけ、こ
の反応液に水５mlを、つづいて10％過酸化水素水
6.8ml（0.02モル）を加えて酸化反応を行なつた。
つづいて過剰の過酸化水素をヨウ化カリウム―チ
オ硫酸ナトリウムを含む水溶液で分解し、3.6％
塩酸５mlを加え、分離した有機層を分取し、水層
をベンゼンで抽出した。両方の有機層を合し、飽
和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することによつて
淡黄色の油状物を得た。この油状物を水酸化ナト
リウム1.20ｇ（0.03モル）および水30mlよりなる
水溶液にとかし、少量の不溶物をヘキサンで抽出
した。ヘキサン抽出液を水洗して、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濃縮すると、高純度の３―
〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕―ｐ―シメ
ン（式（））を、淡黄色液体として0.54ｇ（収
率24％）の量で得た。一方、アルカリ性水層に炭
酸ガスを導通すると、淡黄色の固型物が析出し
た。これをベンゼンで抽出し、水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮すると、５―〔２―（ジ
メチルアミノ）エトキシ〕カルバクロール（式
（））を、ほとんど純粋な淡黄色固体として1.74
ｇ（収率73％）の量で得た。酢酸エチルから再結
晶して無色のプリズム晶を得た。 融点 91.6 −92.4℃ 元素分析値 C14H23NOとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 70.85 9.77 5.90 実験値： 70.88 9.82 5.84
カルバクロールの製法に関する。 本発明は下記式（） （上式中Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素を表わ
す）で示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕―２―ハロ―ｐ―シメンにマグネシウム
を作用させて、一般式 （式中Ｘは前記と同じ）で示されるグリニヤール
化合物となし、このグリニヤール化合物を、ボラ
ン（水素化ホウ素）と作用させることによつて、
式（） （上式中ｍは０〜２、ｎは１〜３の整数を表わ
し、ｍ＋ｎ＝３の関数を有する）で示されるホウ
素誘導体に変換し、次いで過酸化水素で酸化する
ことを特徴とする５―〔２―（ジメチルアミノ）
エトキシ〕カルバクロール（式（））の製法に
関する。 ５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カル
バクロール（式（））は交換神経抑制作用を有
し、（Arzneim.―Forsch.，17，305（1967）参
照）、さらに循環器系用医薬品として英国薬局方
（British Pharmacopoeia，p455，1980）にも収
載されている下記式（） で示される塩酸チモキサミンを合成するための中
間体としても有用な化合物である。 ５―〔２―ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバ
クロール（式（））を製する方法については、
ドイツ特許第905738号、英国特許第745070号、あ
るいはA.Buza et al.，Bull.Soc.Chim.France，
1959，839にすでに報告されている。しかしこれ
らの各文献に記載されている方法は、いずれもチ
モールから６―ニトロソチモールを経由して、７
工程を要して５―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕カルバクロール（式（））に導びくもの
である。この方法は、合成の工程数が多く、かつ
第７工程で、ジアゾニウム塩の分解によつてフエ
ノール誘導体（式（））に変換する反応で、安
定性に欠ける目的物（式（））の著しい着色
（暗褐色）を伴なうため、高純度の目的物（式
（））を得ることができないので工業的な製法と
しては、有利な方法ではない。 本発明者らはチモールから２工程で得られる５
―〔２―ジメチルアミノ）エトキシ〕―２―ハロ
―ｐ―シメン（式（））を出発原料とし、グリ
ニヤール化合物（式（））を経由する簡便な５
―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバク
ロール（式（））の製造方法を見出した。 すなわち、５―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕―２―ハロ―ｐ―シメン（式（））を無
水テトラヒドロフラン中で、当量のマグネシウム
と反応せしめ、対応するグリニヤール化合物（式
（））を製造する。この反応液を、ボランのテト
ラヒドロフラン溶液に低温において添加し、ホウ
素誘導体（式（））を製する。このホウ素誘導
体を含む反応液に、続いて過酸化水素を当量もし
くはわずかに過剰の量で加えることによつて、水
酸化アルカリに可溶の、５―〔２―ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕カルバクロール（式（））が高
収率で得られる。 この際、アルカリに不溶の３―〔２―（ジメチ
ルアミノ）エトキシ〕―ｐ―シメン（式（））
を副生する。 上記式の化合物の生成は主として、溶媒、試
薬、反応系の環境などに含まれる水分の影響によ
り、グリニヤール化合物（式（））から生じた
ものである。 一般にグリニヤール化合物とボランの反応を経
由するフエノール誘導体の合成例は少なく（たと
えばS.W.Breuer，F.A.Broster，J.Organometal.
Chem.，35，C5（1972））、オルトー置換以外のフ
エノール類の収率は60〜70％と報告されている。
当該グリニヤール化合物（式（）はオルト―位
にメチル基を、またメタ―位にイソプロピル基を
有し、立体的に比較的障害を受けているにもかか
わらず、フエノール体（式（））の収率が70％
以上という好結果が得られる。 ホウ素誘導体を酸化して対応するアルコールま
たはフエノールに転換する反応で、酸化剤とし
て、アルカリの存在下に過酸化水素を使用するの
が一般的な方法である（H.C.Brown，G.
Zweifel，“Organic Reactions”、Vol.13，p22，
John Wiley ＆ Sons，Inc.，New York
（1963））。当該反応においては、特にアルカリを
添加する必要のないことが明らかになつた。さら
にこの酸化反応に用いる過酸化水素の水溶液の濃
度は、10％程度が好ましい。 一般に第３アミンは過酸化水素と反応してＮ―
オキシドを生成することは、良く知られている事
実である（たとえばJ.Thesing らChem.Ber.，
92，1748（1959）；A.C.Cope，E.R.Trumbull，
“Organic Reactions”，Vol.11，p317，John
Wiley ＆ Sons，New York（1960））。本発明
の過酸化水素による酸化反応において、被反応物
（式（））および目的物（式（））はともに側
鎖に第３アミノ基を有するにもかかわらず、使用
する過酸化水素を10％程度の濃度にした場合に
は、過酸化水素が過剰に反応系に供給されたとし
ても、Ｎ―オキシドをほとんど生成しないという
結果が得られた。 ここに得られた目的物（式（））は無色また
はわずかに黄色を呈し、冷後固化する高純度の物
質である。さらに副生物（式（））は、ハロゲ
ン化することによつて１工程で、本発明の出発原
料（式（））に転換し、再利用することができ
ることも本発明の長所の１つである。 本発明において、ハロゲン誘導体（式（））
からグリニヤール化合物（式（））を経て目的
とするカルバクロール誘導体（式（））にいた
る反応は、反応式からみると３工程であるが、反
応操作上からは、これら３工程は、特に反応物を
とり出すことなく、連続して実施されることか
ら、実質的には１工程の反応とみなすことができ
る。 以上述べたように、本発明の方法によれば、従
来の方法に比し、はるかに短い工程で、かつ簡便
な方法で、高純度の５―〔２―（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕カルバクロール（式（））を高
収率で取得することができる。 以下に本発明の方法を実施例で示す。 実施例 活性化したマグネシウム0.32ｇ（0.013グラム
原子）および乾燥テトラヒドロフラン８ml中に、
窒素雰囲気下で５―〔２―（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕―２―ブロム―ｐ―シメン（式（））
3.00ｇ（0.01モル）を乾燥テトラヒドロフラン10
mlにとかした溶液を滴下し、グリニヤール化合物
を製する。この反応液を、氷―食塩系寒剤浴中で
冷却した1M濃度のボラン―テトラヒドロフラン
コンプレツクス溶液10ml（0.01モル）および乾燥
テトラヒドロフラン10mlの混液中に、徐々に滴下
した。滴下終了後、30分間かきまぜをつづけ、こ
の反応液に水５mlを、つづいて10％過酸化水素水
6.8ml（0.02モル）を加えて酸化反応を行なつた。
つづいて過剰の過酸化水素をヨウ化カリウム―チ
オ硫酸ナトリウムを含む水溶液で分解し、3.6％
塩酸５mlを加え、分離した有機層を分取し、水層
をベンゼンで抽出した。両方の有機層を合し、飽
和食塩水で洗浄後、溶媒を留去することによつて
淡黄色の油状物を得た。この油状物を水酸化ナト
リウム1.20ｇ（0.03モル）および水30mlよりなる
水溶液にとかし、少量の不溶物をヘキサンで抽出
した。ヘキサン抽出液を水洗して、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、濃縮すると、高純度の３―
〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕―ｐ―シメ
ン（式（））を、淡黄色液体として0.54ｇ（収
率24％）の量で得た。一方、アルカリ性水層に炭
酸ガスを導通すると、淡黄色の固型物が析出し
た。これをベンゼンで抽出し、水洗後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮すると、５―〔２―（ジ
メチルアミノ）エトキシ〕カルバクロール（式
（））を、ほとんど純粋な淡黄色固体として1.74
ｇ（収率73％）の量で得た。酢酸エチルから再結
晶して無色のプリズム晶を得た。 融点 91.6 −92.4℃ 元素分析値 C14H23NOとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 70.85 9.77 5.90 実験値： 70.88 9.82 5.84
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （上式中Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素を表わ
す）で示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕―２―ハロ―ｐ―シメンをマグネシウム
と反応せしめ、一般式（） （上式中Ｘは前記と同じ）で示されるグリニヤー
ル化合物に導き、このグリニヤール化合物とボラ
ンを作用させて、一般式（） （上式中ｍは０〜２、ｎは１〜３の整数をあらわ
し、ｍ＋ｎ＝３の関数を有する）で示されるホウ
素誘導体となし、このホウ素誘導体を過酸化水素
で酸化することを特徴とする式（） で示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕カルバクロールの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP341882A JPS58121250A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | ５−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP341882A JPS58121250A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | ５−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58121250A JPS58121250A (ja) | 1983-07-19 |
| JPH029571B2 true JPH029571B2 (ja) | 1990-03-02 |
Family
ID=11556829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP341882A Granted JPS58121250A (ja) | 1982-01-14 | 1982-01-14 | ５−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58121250A (ja) |
-
1982
- 1982-01-14 JP JP341882A patent/JPS58121250A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58121250A (ja) | 1983-07-19 |
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