JPH027935B2 - - Google Patents
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- JPH027935B2 JPH027935B2 JP14555381A JP14555381A JPH027935B2 JP H027935 B2 JPH027935 B2 JP H027935B2 JP 14555381 A JP14555381 A JP 14555381A JP 14555381 A JP14555381 A JP 14555381A JP H027935 B2 JPH027935 B2 JP H027935B2
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- Japan
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- dimethylamino
- ethoxy
- carvacrol
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記式（）
を有する５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕カルバクロールの製法に関する。
シ〕カルバクロールの製法に関する。
本発明は下記式（）
（上式中Ｘは塩素、臭素、ヨウ素を表わす）で
示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕―２―ハロ―ｐ―シメンにマグネシウムを作
用させて、一般式（） （上式中Ｘは前記と同じ）で示されるグリニヤ
ール化合物となし、このグリニヤール化合物を三
ハロゲン化ホウ素、BX′3（X′はフツ素、塩素、臭
素を表わす）、に作用させることによつて、式
（） （上式中Ｘは、前記と同じ、ｍは０〜２、ｎは
１〜３の整数）で示されるホウ素誘導体に変換
し、次いで過酸化水素で酸化することを特徴とす
る５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カル
バクロール（式（））の製法に関する。
示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕―２―ハロ―ｐ―シメンにマグネシウムを作
用させて、一般式（） （上式中Ｘは前記と同じ）で示されるグリニヤ
ール化合物となし、このグリニヤール化合物を三
ハロゲン化ホウ素、BX′3（X′はフツ素、塩素、臭
素を表わす）、に作用させることによつて、式
（） （上式中Ｘは、前記と同じ、ｍは０〜２、ｎは
１〜３の整数）で示されるホウ素誘導体に変換
し、次いで過酸化水素で酸化することを特徴とす
る５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カル
バクロール（式（））の製法に関する。
５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カル
バクロール（式（））は交感神経抑制作用を有
し（Arzneim.―Forsch.，17，305（1967）参照）、
さらに循環器系用医薬品として英国薬局方
（British Pharmacopoeia，p455，1980）にも収
載されている下記式（） で示される塩酸チモキサミンを合成するための中
間体としても有用な化合物である。
バクロール（式（））は交感神経抑制作用を有
し（Arzneim.―Forsch.，17，305（1967）参照）、
さらに循環器系用医薬品として英国薬局方
（British Pharmacopoeia，p455，1980）にも収
載されている下記式（） で示される塩酸チモキサミンを合成するための中
間体としても有用な化合物である。
５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カル
バクロール（式（））を製する方法については、
ドイツ特許第905738号、英国特許第745070号、あ
るいはBull.Soc.Chim.France，1959，839にすで
に報告されている。しかしこれらの各文献に記載
されている方法は、いずれもチモールから６―ニ
トロソチモールを経由して、７工程を要して５―
〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ
ール（式（））に導びくものである。この方法
は、合成の工程数が多く、かつ第７工程で、ジア
ゾニウム塩の分解によつてフエノール誘導体（式
（））に変換する方法で、安定性に欠ける目的物
（式（））の著しい着色（暗褐色）を伴なうた
め、高純度の目的物（式（））を得ることが不
可能であり、工業的な製法としては、有利な方法
ではない。
バクロール（式（））を製する方法については、
ドイツ特許第905738号、英国特許第745070号、あ
るいはBull.Soc.Chim.France，1959，839にすで
に報告されている。しかしこれらの各文献に記載
されている方法は、いずれもチモールから６―ニ
トロソチモールを経由して、７工程を要して５―
〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ
ール（式（））に導びくものである。この方法
は、合成の工程数が多く、かつ第７工程で、ジア
ゾニウム塩の分解によつてフエノール誘導体（式
（））に変換する方法で、安定性に欠ける目的物
（式（））の著しい着色（暗褐色）を伴なうた
め、高純度の目的物（式（））を得ることが不
可能であり、工業的な製法としては、有利な方法
ではない。
本発明者らはチモールから２工程で得られる５
―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕―２―ハ
ロ―ｐ―シメン（式（））を出発原料とし、グ
リニヤール化合物（式（））を経由する簡便な
５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバ
クロール（式（））の製造方法を見出した。
―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕―２―ハ
ロ―ｐ―シメン（式（））を出発原料とし、グ
リニヤール化合物（式（））を経由する簡便な
５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバ
クロール（式（））の製造方法を見出した。
すなわち、５―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕―２―ハロ―ｐ―シメン（式（））を無
水テトラヒドロフラン中で、当量のマグネシウム
と反応せしめ、対応するグリニヤール化合物（式
（））を製造する。この反応液を三ハロゲン化ホ
ウ素、たとえば三フツ化ホウ素、三塩化ホウ素、
および三臭化ホウ素の単独もしくは複合体（三フ
ツ化ホウ素エーテラートなど）に低温において添
加し、ホウ素誘導体（式（））を製する。この
ホウ素誘導体（式（））を含む反応液に、続い
て過酸化水素の当量もしくは過剰量を加えること
によつて、カセイアルカリに可溶の、目的とする
５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバ
クロール（式（））および副生物としてアルカ
リに不溶の３―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ―ｐ―シメン（式（）））を、それぞれ高収率
で生成する。
キシ〕―２―ハロ―ｐ―シメン（式（））を無
水テトラヒドロフラン中で、当量のマグネシウム
と反応せしめ、対応するグリニヤール化合物（式
（））を製造する。この反応液を三ハロゲン化ホ
ウ素、たとえば三フツ化ホウ素、三塩化ホウ素、
および三臭化ホウ素の単独もしくは複合体（三フ
ツ化ホウ素エーテラートなど）に低温において添
加し、ホウ素誘導体（式（））を製する。この
ホウ素誘導体（式（））を含む反応液に、続い
て過酸化水素の当量もしくは過剰量を加えること
によつて、カセイアルカリに可溶の、目的とする
５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバ
クロール（式（））および副生物としてアルカ
リに不溶の３―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ―ｐ―シメン（式（）））を、それぞれ高収率
で生成する。
この酸化反応に用いる過酸化水素の濃度は、安
全性の面から考えて10パーセント程度が好まし
い。一般に第３アミンは過酸化水素と反応してＮ
―オキシドを生成することは良く知られている事
実である（たとえばJ.ThesingらChem.Ber.，92，
1748（1959）；“Organic Reactions”，Vol.11，
p.317，John Wiley＆Sons，New York
（1960））。本発明の過酸化水素による酸化反応に
おいて、被反応物（式（））および目的物（式
（））はともに側鎖に第３アミノ基を有するにも
かかわらず、使用する過酸化水素を10％程度の濃
度にした場合には、過酸化水素が過剰に反応系に
存在したとしてもＮ―オキシドがほとんど生成し
ないという興味ある知見が得られた。
全性の面から考えて10パーセント程度が好まし
い。一般に第３アミンは過酸化水素と反応してＮ
―オキシドを生成することは良く知られている事
実である（たとえばJ.ThesingらChem.Ber.，92，
1748（1959）；“Organic Reactions”，Vol.11，
p.317，John Wiley＆Sons，New York
（1960））。本発明の過酸化水素による酸化反応に
おいて、被反応物（式（））および目的物（式
（））はともに側鎖に第３アミノ基を有するにも
かかわらず、使用する過酸化水素を10％程度の濃
度にした場合には、過酸化水素が過剰に反応系に
存在したとしてもＮ―オキシドがほとんど生成し
ないという興味ある知見が得られた。
ここに得られた目的物（式（））はわずかに
黄色を呈し、冷後固化する、高純度の物質であ
る。さらに生成する副生物（式（））は、ハロ
ゲン化することによつて１工程で、本発明の出発
原料（式（））に転換し、再利用することがで
きることも本発明の長所の１つである。
黄色を呈し、冷後固化する、高純度の物質であ
る。さらに生成する副生物（式（））は、ハロ
ゲン化することによつて１工程で、本発明の出発
原料（式（））に転換し、再利用することがで
きることも本発明の長所の１つである。
本発明において、ハロゲン誘導体（式（））
からグリニヤール化合物（式（））を経て、目
的とするカルバクロール誘導体（式（））にい
たる反応は反応式からみると３工程ではあるが、
反応操作上からは、これら３工程は、特に反応物
をとり出すことなく、連続して実施されることか
ら、実質的には１工程の反応とみなすことができ
る。
からグリニヤール化合物（式（））を経て、目
的とするカルバクロール誘導体（式（））にい
たる反応は反応式からみると３工程ではあるが、
反応操作上からは、これら３工程は、特に反応物
をとり出すことなく、連続して実施されることか
ら、実質的には１工程の反応とみなすことができ
る。
以上述べたように、本発明の方法によれば、従
来の方法に比し、はるかに短かい工程で、かつ簡
便な方法で、高純度の５―〔２―（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕カルバクロール（式（））を高
収率で収得することができる。
来の方法に比し、はるかに短かい工程で、かつ簡
便な方法で、高純度の５―〔２―（ジメチルアミ
ノ）エトキシ〕カルバクロール（式（））を高
収率で収得することができる。
以下に本発明の方法を実施例で示す。
実施例 １
マグネシウム0.32ｇ（0.013グラム原子）を無
水テトラヒドロフラン８mlに懸濁し、これに窒素
雰囲気中で５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕―２―ブロム―ｐ―シメン（式（））3.00
ｇ（0.01モル）を無水テトラヒドロフラン10mlに
溶かした溶液を滴下し、グリニヤール化合物を製
する。この反応液を、氷―食塩系寒剤浴中で冷却
した三フツ化ホウ素エーテラート2.46ml（0.02モ
ル）および無水テトラヒドロフラン15mlの混液中
に徐々に滴下した。冷却浴を取り除き、反応液の
温度が室温に戻るまでかきまぜをつづけ、炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、この中和された反
応液に、10％過酸化水素水6.8ml（0.02モル）を
滴下し、室温で1.5時間かきまぜをつづけ、過剰
の過酸化水素をヨウ化カリウム―チオ硫酸ナトリ
ウムを含む水溶液で分解し、分離した有機層を分
取し、水層をベンゼンで抽出した。両方の有機層
を合し、減圧下に濃縮して淡黄色の油状物を得
た。この油状物を水酸化ナトリウム1.20ｇ（0.03
モル）および水30mlよりなる水溶液にとかし、一
部不溶の油状物をヘキサンで抽出し、ヘキサン抽
出液を水洗して、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮すると、高純度の３―〔２―（ジメチル
アミノ）エトキシ〕―ｐ―シメン（式（））が
淡黄色液体として1.04ｇ（収率47％）の量で得ら
れた。一方、アルカリ性水層に炭酸ガスを導通す
ると、淡黄色の固型物が析出した。これをベンゼ
ンで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると、５―〔２―（ジメチルアミノ）
エトキシ〕カルバクロール（式（））がほとん
ど純粋な淡黄色固体として1.10ｇ（収率46％）の
量で得られた。酢酸エチルから再結晶して無色の
プリズム晶を得た。
水テトラヒドロフラン８mlに懸濁し、これに窒素
雰囲気中で５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕―２―ブロム―ｐ―シメン（式（））3.00
ｇ（0.01モル）を無水テトラヒドロフラン10mlに
溶かした溶液を滴下し、グリニヤール化合物を製
する。この反応液を、氷―食塩系寒剤浴中で冷却
した三フツ化ホウ素エーテラート2.46ml（0.02モ
ル）および無水テトラヒドロフラン15mlの混液中
に徐々に滴下した。冷却浴を取り除き、反応液の
温度が室温に戻るまでかきまぜをつづけ、炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和し、この中和された反
応液に、10％過酸化水素水6.8ml（0.02モル）を
滴下し、室温で1.5時間かきまぜをつづけ、過剰
の過酸化水素をヨウ化カリウム―チオ硫酸ナトリ
ウムを含む水溶液で分解し、分離した有機層を分
取し、水層をベンゼンで抽出した。両方の有機層
を合し、減圧下に濃縮して淡黄色の油状物を得
た。この油状物を水酸化ナトリウム1.20ｇ（0.03
モル）および水30mlよりなる水溶液にとかし、一
部不溶の油状物をヘキサンで抽出し、ヘキサン抽
出液を水洗して、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮すると、高純度の３―〔２―（ジメチル
アミノ）エトキシ〕―ｐ―シメン（式（））が
淡黄色液体として1.04ｇ（収率47％）の量で得ら
れた。一方、アルカリ性水層に炭酸ガスを導通す
ると、淡黄色の固型物が析出した。これをベンゼ
ンで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮すると、５―〔２―（ジメチルアミノ）
エトキシ〕カルバクロール（式（））がほとん
ど純粋な淡黄色固体として1.10ｇ（収率46％）の
量で得られた。酢酸エチルから再結晶して無色の
プリズム晶を得た。
融点91.6〜92.3℃
元素分析値 C14H23NO2として
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：70.85 9.77 5.90
実験値：70.80 9.92 5.78
実施例 ２
金属マグネシウム0.64ｇ（0.026グラム原子）、
無水テトラヒドロフラン16mlの懸濁液に５―〔２
―（ジメチルアミノ）エトキシ〕―２―ブロム―
ｐ―シメン（式（））6.00ｇ（0.02モル）およ
び無水テトラヒドロフラン20mlの混液を実施例１
のように作用させて得られたグリニヤール試液
を、三臭化ホウ素2.08ml（0.022モル）および無
水テトラヒドロフラン30mlの混液に冷却下で滴下
した。反応液を１時間かきまぜた後、反応液を炭
酸カリウム水溶液でPH約10のアルカリ性にし、こ
のアルカリ性溶液に10％過酸化水素水10.2ml
（0.03モル）を室温下で加え、１時間かきまぜた
後、実施例１の場合と同様に、ヨウ化カリウムお
よびチオ硫酸ナトリウムを含む水溶液で処理し
た。上層のテトラヒドロフランの部分を分取し、
水層をベンゼンで抽出し、両有機層を合し、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。得られた油状物を水酸化ナトリウ
ム2.40ｇ（0.06モル）、水30mlよりなる溶液にと
かし、不溶分をヘキサンで抽出し、このヘキサン
抽出液より、３―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕―ｐ―シメン（式（））を2.00ｇ（収率
45％）の量で得た。
無水テトラヒドロフラン16mlの懸濁液に５―〔２
―（ジメチルアミノ）エトキシ〕―２―ブロム―
ｐ―シメン（式（））6.00ｇ（0.02モル）およ
び無水テトラヒドロフラン20mlの混液を実施例１
のように作用させて得られたグリニヤール試液
を、三臭化ホウ素2.08ml（0.022モル）および無
水テトラヒドロフラン30mlの混液に冷却下で滴下
した。反応液を１時間かきまぜた後、反応液を炭
酸カリウム水溶液でPH約10のアルカリ性にし、こ
のアルカリ性溶液に10％過酸化水素水10.2ml
（0.03モル）を室温下で加え、１時間かきまぜた
後、実施例１の場合と同様に、ヨウ化カリウムお
よびチオ硫酸ナトリウムを含む水溶液で処理し
た。上層のテトラヒドロフランの部分を分取し、
水層をベンゼンで抽出し、両有機層を合し、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。得られた油状物を水酸化ナトリウ
ム2.40ｇ（0.06モル）、水30mlよりなる溶液にと
かし、不溶分をヘキサンで抽出し、このヘキサン
抽出液より、３―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕―ｐ―シメン（式（））を2.00ｇ（収率
45％）の量で得た。
アルカリ性の水層を炭酸ガスで処理し、析出し
た淡黄色固体をベンゼンで抽出した後、濃縮する
と、淡黄色の５―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕カルバクロール（式（））の固体を2.43
ｇ（収率51.5％）の量で得た。酢酸エチルから再
結晶し、実施例１で得たカルバクロール誘導体
（式（））と、混融によつて、一致する融点91.5
〜92.3℃の無色のプリズム晶を得た。
た淡黄色固体をベンゼンで抽出した後、濃縮する
と、淡黄色の５―〔２―（ジメチルアミノ）エト
キシ〕カルバクロール（式（））の固体を2.43
ｇ（収率51.5％）の量で得た。酢酸エチルから再
結晶し、実施例１で得たカルバクロール誘導体
（式（））と、混融によつて、一致する融点91.5
〜92.3℃の無色のプリズム晶を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （上式中Ｘは塩素、臭素またはヨウ素を表わ
す）で示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エ
トキシ〕―２―ハロ―ｐ―シメンをマグネシウム
と反応せしめ、 一般式（） （上式中Ｘは前記と同じ）で示されるグリニヤ
ール化合物に導き、このグリニヤール化合物を三
ハロゲン化ホウ素、BX′3（X′はフツ素、塩素、臭
素を表わす）、に作用させて、一般式（） （上式中X′は前記に同じ、ｍは０〜２、ｎは
１〜３の整数）で示されるホウ素誘導体となし、
このホウ素誘導体を過酸化水素で酸化することを
特徴とする式（） で示される５―〔２―（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕カルバクロールの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14555381A JPS5849342A (ja) | 1981-09-17 | 1981-09-17 | ５−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルの製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14555381A JPS5849342A (ja) | 1981-09-17 | 1981-09-17 | ５−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルの製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5849342A JPS5849342A (ja) | 1983-03-23 |
| JPH027935B2 true JPH027935B2 (ja) | 1990-02-21 |
Family
ID=15387827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14555381A Granted JPS5849342A (ja) | 1981-09-17 | 1981-09-17 | ５−〔２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルの製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5849342A (ja) |
-
1981
- 1981-09-17 JP JP14555381A patent/JPS5849342A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5849342A (ja) | 1983-03-23 |
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