JPH0314035B2 - - Google Patents
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- JPH0314035B2 JPH0314035B2 JP57047829A JP4782982A JPH0314035B2 JP H0314035 B2 JPH0314035 B2 JP H0314035B2 JP 57047829 A JP57047829 A JP 57047829A JP 4782982 A JP4782982 A JP 4782982A JP H0314035 B2 JPH0314035 B2 JP H0314035B2
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- Japan
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- nitrobenzyl
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なβ−ラクタム系化合物、更に詳
細には、一般式(1) （式中、R1及びR2は同一又は異なつてメチル基
又はヒドロキシメチル基を、R3はピリジル基又
は低級アルキル基で置換されていてもよいピリミ
ジニル基を、R4は水素原子又は置換基を有して
いてもよいベンジル基を示す）で表わされる化合
物及びその塩に関する。 近年、天然より発見されたチエナマイシン（特
開昭51−73191号）がその構造、強い抗菌力、β
−ラクタマーゼ阻害作用を有することなどから、
注目され、更にその後、この系統に属する化合物
が多数報告されている。しかしながら、これらは
何れも不安定な化合物であり、醗酵による生産性
が低いため、実用に供されていない。 そこで、本発明者は、当該系統の化合物を合成
によつて製造せんと種々研究を行つた結果、前記
(1)式で表わされる新規なβ−ラクタム系化合物を
合成することに成功し、しかもこの化合物が抗生
物質として有用であることを見出し、本発明を完
成した。 本発明によれば、式(1)の化合物は、次の反応式
に従つて製造することができる。 （但し、式中の
細には、一般式(1) （式中、R1及びR2は同一又は異なつてメチル基
又はヒドロキシメチル基を、R3はピリジル基又
は低級アルキル基で置換されていてもよいピリミ
ジニル基を、R4は水素原子又は置換基を有して
いてもよいベンジル基を示す）で表わされる化合
物及びその塩に関する。 近年、天然より発見されたチエナマイシン（特
開昭51−73191号）がその構造、強い抗菌力、β
−ラクタマーゼ阻害作用を有することなどから、
注目され、更にその後、この系統に属する化合物
が多数報告されている。しかしながら、これらは
何れも不安定な化合物であり、醗酵による生産性
が低いため、実用に供されていない。 そこで、本発明者は、当該系統の化合物を合成
によつて製造せんと種々研究を行つた結果、前記
(1)式で表わされる新規なβ−ラクタム系化合物を
合成することに成功し、しかもこの化合物が抗生
物質として有用であることを見出し、本発明を完
成した。 本発明によれば、式(1)の化合物は、次の反応式
に従つて製造することができる。 （但し、式中の
【式】はｔ−ブチルジメチ
ルシリル基を、R4′は置換基を有していてもよい
ベンジル基を、R5は低級アルキル基を示し、他
の記号は前記の意味を有する） 原料化合物（）は例えば大野らの方法〔J.
Am.Chem.Soc.103 2406（1981）〕に従い、安価
な３−ケトグルタール酸のジアルキルエステルよ
り容易に製造することができる。 次に本発明の前記方法の各反応につき詳述す
る。 （）→（） 化合物（）に１〜３当量のｔ−ブチルジメチ
ルシリルハロゲナイド、好ましくはクロライドを
作用させることによつて化合物（）が得られ
る。反応は溶媒中で塩基の存在下に行うのが好ま
しい。溶媒としてはジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン等を、塩基としてはトリエチルア
ミンのような三級アミン、ｎ−ブチルリチウム等
を使用することができる。反応は−30〜＋20℃で
数分乃至数時間で終了する。 （）→（） 化合物（）を還元すると化合物（）が得ら
れる。還元は水素化アルミニウム金属化合物例え
ば、水素化リチウムアルミニウム；水素化ホウ素
金属化合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる方法が好
ましい。反応及び分離・精製は通常の方法を利用
することができる。 （）→（） 化合物（）にｔ−ブチルジメチルシリルハロ
ゲナイドを作用させることによつて化合物（）
が得られる。反応は溶媒中で塩基の存在下に行う
のが好ましい。溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、ピリジン等を、塩基としてはトリエチルア
ミンのような三級アミン、イミダゾール、ピリジ
ン等を利用することができる。 （）→（） 化合物（）の第３位を活性化させたのち、ハ
ロゲン化トリアルキルシランを作用させて、３−
トリアルキルシリル化合物としたのち、式
ベンジル基を、R5は低級アルキル基を示し、他
の記号は前記の意味を有する） 原料化合物（）は例えば大野らの方法〔J.
Am.Chem.Soc.103 2406（1981）〕に従い、安価
な３−ケトグルタール酸のジアルキルエステルよ
り容易に製造することができる。 次に本発明の前記方法の各反応につき詳述す
る。 （）→（） 化合物（）に１〜３当量のｔ−ブチルジメチ
ルシリルハロゲナイド、好ましくはクロライドを
作用させることによつて化合物（）が得られ
る。反応は溶媒中で塩基の存在下に行うのが好ま
しい。溶媒としてはジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン等を、塩基としてはトリエチルア
ミンのような三級アミン、ｎ−ブチルリチウム等
を使用することができる。反応は−30〜＋20℃で
数分乃至数時間で終了する。 （）→（） 化合物（）を還元すると化合物（）が得ら
れる。還元は水素化アルミニウム金属化合物例え
ば、水素化リチウムアルミニウム；水素化ホウ素
金属化合物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水
素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる方法が好
ましい。反応及び分離・精製は通常の方法を利用
することができる。 （）→（） 化合物（）にｔ−ブチルジメチルシリルハロ
ゲナイドを作用させることによつて化合物（）
が得られる。反応は溶媒中で塩基の存在下に行う
のが好ましい。溶媒としては、ジメチルホルムア
ミド、ピリジン等を、塩基としてはトリエチルア
ミンのような三級アミン、イミダゾール、ピリジ
ン等を利用することができる。 （）→（） 化合物（）の第３位を活性化させたのち、ハ
ロゲン化トリアルキルシランを作用させて、３−
トリアルキルシリル化合物としたのち、式
【式】（式中、R′1及びR′2は同
一又は異なつてメチル基又は保護されたヒドロキ
シメチル基を示す）で表わされる化合物を作用さ
せることによつて化合物（）が得られる。化合
物（）の３位を活性化させるためには、例え
ば、化合物（）とリチウムジイソプロピルアミ
ドを溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で低温で
反応させる方法を利用できる。活性化された化合
物（）とシリル化合物例えばトリメチルシリル
クロライドとの反応は溶媒中、低温例えば−80℃
前後で行われる。３−トリアルキルシリル化合物
に化合物（XII）を作用させるときも、前記と同様
に低温下で反応させることが好ましい。 （）→（） 化合物（）を加水分解すると化合物（）が
得られる。この加水分解は通常の加水分解方法を
適用することができるが、酸加水分解を利用する
ことが好ましい。特に好ましい例としては、塩酸
−メタノール−水系で０℃付近で１〜３時間反応
させる方法が挙げられる。 （）→（） 化合物（）を酸化すると化合物（）が得ら
れる。酸化はクロム酸、ピリジニウムジクロメー
ト等の酸化剤を作用させる方法が好ましい。例え
ば、酸化剤としてクロム酸を用いる場合には、ピ
リジン等の溶媒中で化合物（）と４〜10倍量の
クロム酸を10〜50℃で１〜30時間反応させること
によつて目的物が生成する。 （）→（） 化合物（）の活性誘導体にマロン酸モノベン
ジルエステルの活性誘導体を作用させると化合物
（）が得られる。化合物（）の活性誘導体と
しては通常のペプチド合成に用いられるものを利
用できるが、イミダゾライドを用いることが特に
好ましい。マロン酸モノエステルの活性誘導体と
しては中性マグネシウム塩の利用が特に好まし
い。これらを用いる場合は、化合物（）と、例
えば１，1′−カルボニルジイミダゾールとをテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン等の溶媒中で反応させたのち、例えば、マロ
ン酸のモノ−ｐ−ニトロベンジルエステルのマグ
ネシウム塩を加えて−５〜30℃で１〜30時間反応
させることにより化合物（）が得られる。 （）→（） 化合物（）をジアゾ化すると化合物（）が
得られる。ジアゾ化試薬としては、２−ナフチル
スルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジ
ド、メタンスルホニルアジド、ｐ−カルボキシベ
ンゼンスルホニルアジドなどを使用することがで
きる。反応は溶媒中塩基の存在下に行うことが好
ましく、溶媒としては、アセトニトリル、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン等が、塩基として
は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジ
ン等を用いることができる。反応は−５〜30℃で
10分〜1.0時間で進行する。 （）→（XI） 化合物（）を環化して化合物（XI）を得るに
は、溶媒中で触媒の存在下に40〜100℃に加熱す
る。溶媒としてはベンゼン、トルエン等を、触媒
としてはロジウムアセタート、パラジウムアセタ
ート、硫酸銅、銅粉等を用いることができる。 （XI）→（）′ 化合物（XI）の３位をリン酸エステル化もしく
はスルホニルエステル化して２，３位間に二重結
合を導入したのち、HSR3（）を作用させる
と化合物（）′が得られる。リン酸エステルと
してはジフエニルリン酸エステル等が、スルホニ
ルエステルとしては、ｐ−トルエンスルホニルエ
ステル、トリフロロメタンスルホニルエステル等
が挙げられる。このエステル化は、化合物（XI）
と、前記エステルに対応するハロゲン化物、例え
ば塩化物を、溶媒中で塩基の存在下に反応させる
ことによつて達成される。溶媒としてはアセトニ
トリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等を、触媒としてはジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン等を用いることができる。 こうして得られるエステルに化合物（）を
作用させるときは、前記のような溶媒中で塩基の
存在下に−50〜＋30℃で１〜30時間反応させるこ
とが好ましい。このとき用いられる塩基としては
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム等が挙げられる。 （）′→（） R4が水素原子である化合物（）は化合物
（）′を加水分解又は加水素分解反応することに
よつて得られるが、加水素分解反応特に接触還元
方法を利用することが特に好ましい。接触還元に
用いられる好ましい触媒としてはパラジウム−炭
素、パラジウム黒、酸化白金、ラネ−ニツケル等
が挙げられる。前記式中、R1もしくはR2がヒド
ロキシメチル基である化合物を製造する際には、
前記の工程（→）に於いて化合物（XII）と
してR1もしくはR2が保護されたヒドロキシメチ
ル基の化合物を用いて反応させ、次いで当該保護
基を脱離して目的の化合物（）を得ることもで
きるが、R1＝R2＝メチル基である化合物（XII）
を用いてR1＝R2＝メチル基である化合物（）
を製造したのち、R1又はR2の一方をヒドロキシ
化する方法を採用することもできる。このヒドロ
キシ化は、例えば二酸化セレンを用いる酸化に引
き継ぎ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を
用いる還元によつて達成できる。 尚、R1及び／又はR2がヒドロキシメチル基で
ある化合物を製造する際には、この工程以下の反
応を行うとき水酸基を保護しておくことが好まし
く、最終工程（′→）でカルボン酸のエス
テルを脱離する際に同時に脱離することが好まし
い。この保護基として特に好ましいものは置換基
を有し得るベンジルオキシカルボニル基である。 上記各反応によつて得られる化合物を反応液よ
り単離精製する方法としては、通常の方法を利用
できるが、ゲル過法、カラムクロマトグラフイ
ー、逆相カラムクロマトグラフイー、凍結乾燥方
法等を単独又は組み合せて利用するのが好まし
い。 また、式（）の化合物は必要に応じ、更にア
ルカリ塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウ
ム等のアルカリ土類金属塩、第４級アンモニウム
塩とすることができる。 このようにして得られる本発明化合物（）の
代表的なものの抗菌活性を示せば第１表のとおり
である。 試験化合物：
シメチル基を示す）で表わされる化合物を作用さ
せることによつて化合物（）が得られる。化合
物（）の３位を活性化させるためには、例え
ば、化合物（）とリチウムジイソプロピルアミ
ドを溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で低温で
反応させる方法を利用できる。活性化された化合
物（）とシリル化合物例えばトリメチルシリル
クロライドとの反応は溶媒中、低温例えば−80℃
前後で行われる。３−トリアルキルシリル化合物
に化合物（XII）を作用させるときも、前記と同様
に低温下で反応させることが好ましい。 （）→（） 化合物（）を加水分解すると化合物（）が
得られる。この加水分解は通常の加水分解方法を
適用することができるが、酸加水分解を利用する
ことが好ましい。特に好ましい例としては、塩酸
−メタノール−水系で０℃付近で１〜３時間反応
させる方法が挙げられる。 （）→（） 化合物（）を酸化すると化合物（）が得ら
れる。酸化はクロム酸、ピリジニウムジクロメー
ト等の酸化剤を作用させる方法が好ましい。例え
ば、酸化剤としてクロム酸を用いる場合には、ピ
リジン等の溶媒中で化合物（）と４〜10倍量の
クロム酸を10〜50℃で１〜30時間反応させること
によつて目的物が生成する。 （）→（） 化合物（）の活性誘導体にマロン酸モノベン
ジルエステルの活性誘導体を作用させると化合物
（）が得られる。化合物（）の活性誘導体と
しては通常のペプチド合成に用いられるものを利
用できるが、イミダゾライドを用いることが特に
好ましい。マロン酸モノエステルの活性誘導体と
しては中性マグネシウム塩の利用が特に好まし
い。これらを用いる場合は、化合物（）と、例
えば１，1′−カルボニルジイミダゾールとをテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキ
サン等の溶媒中で反応させたのち、例えば、マロ
ン酸のモノ−ｐ−ニトロベンジルエステルのマグ
ネシウム塩を加えて−５〜30℃で１〜30時間反応
させることにより化合物（）が得られる。 （）→（） 化合物（）をジアゾ化すると化合物（）が
得られる。ジアゾ化試薬としては、２−ナフチル
スルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジ
ド、メタンスルホニルアジド、ｐ−カルボキシベ
ンゼンスルホニルアジドなどを使用することがで
きる。反応は溶媒中塩基の存在下に行うことが好
ましく、溶媒としては、アセトニトリル、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン等が、塩基として
は、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジ
ン等を用いることができる。反応は−５〜30℃で
10分〜1.0時間で進行する。 （）→（XI） 化合物（）を環化して化合物（XI）を得るに
は、溶媒中で触媒の存在下に40〜100℃に加熱す
る。溶媒としてはベンゼン、トルエン等を、触媒
としてはロジウムアセタート、パラジウムアセタ
ート、硫酸銅、銅粉等を用いることができる。 （XI）→（）′ 化合物（XI）の３位をリン酸エステル化もしく
はスルホニルエステル化して２，３位間に二重結
合を導入したのち、HSR3（）を作用させる
と化合物（）′が得られる。リン酸エステルと
してはジフエニルリン酸エステル等が、スルホニ
ルエステルとしては、ｐ−トルエンスルホニルエ
ステル、トリフロロメタンスルホニルエステル等
が挙げられる。このエステル化は、化合物（XI）
と、前記エステルに対応するハロゲン化物、例え
ば塩化物を、溶媒中で塩基の存在下に反応させる
ことによつて達成される。溶媒としてはアセトニ
トリル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン等を、触媒としてはジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン等を用いることができる。 こうして得られるエステルに化合物（）を
作用させるときは、前記のような溶媒中で塩基の
存在下に−50〜＋30℃で１〜30時間反応させるこ
とが好ましい。このとき用いられる塩基としては
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム等が挙げられる。 （）′→（） R4が水素原子である化合物（）は化合物
（）′を加水分解又は加水素分解反応することに
よつて得られるが、加水素分解反応特に接触還元
方法を利用することが特に好ましい。接触還元に
用いられる好ましい触媒としてはパラジウム−炭
素、パラジウム黒、酸化白金、ラネ−ニツケル等
が挙げられる。前記式中、R1もしくはR2がヒド
ロキシメチル基である化合物を製造する際には、
前記の工程（→）に於いて化合物（XII）と
してR1もしくはR2が保護されたヒドロキシメチ
ル基の化合物を用いて反応させ、次いで当該保護
基を脱離して目的の化合物（）を得ることもで
きるが、R1＝R2＝メチル基である化合物（XII）
を用いてR1＝R2＝メチル基である化合物（）
を製造したのち、R1又はR2の一方をヒドロキシ
化する方法を採用することもできる。このヒドロ
キシ化は、例えば二酸化セレンを用いる酸化に引
き継ぎ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を
用いる還元によつて達成できる。 尚、R1及び／又はR2がヒドロキシメチル基で
ある化合物を製造する際には、この工程以下の反
応を行うとき水酸基を保護しておくことが好まし
く、最終工程（′→）でカルボン酸のエス
テルを脱離する際に同時に脱離することが好まし
い。この保護基として特に好ましいものは置換基
を有し得るベンジルオキシカルボニル基である。 上記各反応によつて得られる化合物を反応液よ
り単離精製する方法としては、通常の方法を利用
できるが、ゲル過法、カラムクロマトグラフイ
ー、逆相カラムクロマトグラフイー、凍結乾燥方
法等を単独又は組み合せて利用するのが好まし
い。 また、式（）の化合物は必要に応じ、更にア
ルカリ塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウ
ム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウ
ム等のアルカリ土類金属塩、第４級アンモニウム
塩とすることができる。 このようにして得られる本発明化合物（）の
代表的なものの抗菌活性を示せば第１表のとおり
である。 試験化合物：
【表】
【表】
【表】
【表】
実施例 １
（5R）−ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタン
−３，７−ジオン−２−カルボキシレートの製造 (a) （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（メトキシカルボニルメチル）−アゼチジン−
２−オンの製造 （4S）−４−（メトキシカルボニルメチル）−ア
ゼチジン−２−オン（J.A.C.S.103 2405
（1981）記載の方法で製造）2.0ｇ及びトリエチル
アミン2.56mlをジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、０℃に冷却して、撹拌下にｔ−ブチルジメチ
ルクロルシラン2.74ｇを加え、更に50分撹拌し
た。反応後ジメチルホルムアミドを留去し、残渣
を塩化メチレンに溶解して水洗及び乾燥したのち
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー〔溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：
１）〕で精製すると、無色結晶の目的物3.47ｇ
（収率96.8％）が得られた。 比旋光度：〔α〕25 D−80゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1743、1735 PMR値：δCDCl3 ppm 0.20（3H，ｓ）、0.23（3H，ｓ）、 0.93（9H，ｓ）、2.47（1H，dd，Ｊ＝16Hz，
10Hz）、 2.76（1H，dd，Ｊ＝16Hz，3Hz）、2.85（1H，
dd， Ｊ＝15Hz，5Hz）、3.28（1H，dd，Ｊ＝
15Hz，6Hz）、 3.68（3H，ｓ）、3.88（1H，ｍ） (b) （4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−
オンの製造 水素化アルミニウムリチウム270mgを無水エー
テル70mlに懸濁させ、窒素雰囲気下−20℃に冷
却、撹拌し、実施例１(a)で得られたエステル体
1.42ｇの無水エーテル70ml溶液を滴下して−20℃
で10分間撹拌した。反応液に2N塩酸を加えて過
剰の試薬を分解したのち、エーテルで抽出した。
抽出液を水洗及び乾燥したのち濃縮すると、無色
油状物として目的物1.23ｇ（収率97.2％）が得ら
れた。 比旋光度：〔α〕25 D−71.0゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 3630、3420（シヨルダー）、1725 PMR値：δCDCl3 ppm 0.23（6H，ｓ）、0.96（9H，ｓ）、 1.7（1H，ｍ）、1.83（1H，br.s）、 2.2（1H，ｍ）、2.72（1H，dd，Ｊ＝15Hz，
3Hz）、 3.17（1H，dd，Ｊ＝15Hz，5Hz）、3.68（1H，
ｍ）、 3.74（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz） (c) ４（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(b)で得られたアルコール体1.23ｇ及び
トリエチルアミン0.83mlをジメチルホルムアミド
18mlに溶解し、０℃に冷却して撹拌した。この液
にｔ−ブチルジメチルクロルシラン886mgを加え、
室温で35分間反応した。反応液より溶媒を留去
し、残渣をエーテルに溶解して水洗及び乾燥した
のち濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒；塩化メチレン）で精
製すると、無色油状物の目的物1.54ｇ（収率83.4
％）が得られた。 比旋光度：〔α〕25 D−63.0゜（c1，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1724 PMR値：δCDCl3 ppm 0.03（6H，ｓ）、0.23（6H，ｓ）、 0.88（9H，ｓ）、0.97（9H，ｓ）、 1.64（1H，ｍ）、2.06（1H，ｍ）、 2.72（1H，dd，Ｊ＝16Hz，2Hz）、 3.11（1H，dd，Ｊ＝16Hz，5Hz）、 3.65（1H，ｍ）、3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz） (d) （4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−イソプロピリデン−４−（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−アゼチジン−２−
オンの製造 ジイソプロピルアミン0.207ml及び無水テトラ
ヒドロフラン2.5mlを枝付フラスコに入れ、窒素
雰囲気下−78℃に冷却し撹拌した。これにｎ−ブ
チルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）0.922mlを加
え10分間撹拌し、次いで実施例１(c)で得られたジ
シリル体112mgの無水テトラヒドロフラン1.5ml溶
液を滴下して10分間撹拌したのち、−50℃で更に
15分間撹拌した。反応液を再び−78℃に冷却し、
塩化トリメチルシラン0.045mlを加えて10分間撹
拌したのち、−50℃で15分間撹拌した。反応液を
更に−78℃に冷却し、アセトン0.185mlを加えて
15分間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶
液1.5mlを加え40℃に20分間加温した。反応液を
塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗及び乾燥し
たのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔擁溶媒：塩化メチレン−エーテル
（15：１）〕で精製すると、無色油状物の目的物
130mgが得られた。（このものは３−トリメチルシ
リル化合物を約25％含有していた）。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1710 PMR値：δCDCl3 ppm 0.03（6H，ｓ）、0.20（3H，ｓ）、 0.24（3H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、 0.94（3H，ｓ）、1.4〜2.2（2H，コンプレツ
クスｍ） 1.72（3H，ｓ）、2.00（3H，ｓ）、 3.67（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、4.20（1H，ｔ，
Ｊ＝5Hz） (e) （4R）−３−イソプロピリデン−４−（２−
ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オンの製
造
デン−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタン
−３，７−ジオン−２−カルボキシレートの製造 (a) （4S）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（メトキシカルボニルメチル）−アゼチジン−
２−オンの製造 （4S）−４−（メトキシカルボニルメチル）−ア
ゼチジン−２−オン（J.A.C.S.103 2405
（1981）記載の方法で製造）2.0ｇ及びトリエチル
アミン2.56mlをジメチルホルムアミド30mlに溶解
し、０℃に冷却して、撹拌下にｔ−ブチルジメチ
ルクロルシラン2.74ｇを加え、更に50分撹拌し
た。反応後ジメチルホルムアミドを留去し、残渣
を塩化メチレンに溶解して水洗及び乾燥したのち
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー〔溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：
１）〕で精製すると、無色結晶の目的物3.47ｇ
（収率96.8％）が得られた。 比旋光度：〔α〕25 D−80゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1743、1735 PMR値：δCDCl3 ppm 0.20（3H，ｓ）、0.23（3H，ｓ）、 0.93（9H，ｓ）、2.47（1H，dd，Ｊ＝16Hz，
10Hz）、 2.76（1H，dd，Ｊ＝16Hz，3Hz）、2.85（1H，
dd， Ｊ＝15Hz，5Hz）、3.28（1H，dd，Ｊ＝
15Hz，6Hz）、 3.68（3H，ｓ）、3.88（1H，ｍ） (b) （4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−
オンの製造 水素化アルミニウムリチウム270mgを無水エー
テル70mlに懸濁させ、窒素雰囲気下−20℃に冷
却、撹拌し、実施例１(a)で得られたエステル体
1.42ｇの無水エーテル70ml溶液を滴下して−20℃
で10分間撹拌した。反応液に2N塩酸を加えて過
剰の試薬を分解したのち、エーテルで抽出した。
抽出液を水洗及び乾燥したのち濃縮すると、無色
油状物として目的物1.23ｇ（収率97.2％）が得ら
れた。 比旋光度：〔α〕25 D−71.0゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 3630、3420（シヨルダー）、1725 PMR値：δCDCl3 ppm 0.23（6H，ｓ）、0.96（9H，ｓ）、 1.7（1H，ｍ）、1.83（1H，br.s）、 2.2（1H，ｍ）、2.72（1H，dd，Ｊ＝15Hz，
3Hz）、 3.17（1H，dd，Ｊ＝15Hz，5Hz）、3.68（1H，
ｍ）、 3.74（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz） (c) ４（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(b)で得られたアルコール体1.23ｇ及び
トリエチルアミン0.83mlをジメチルホルムアミド
18mlに溶解し、０℃に冷却して撹拌した。この液
にｔ−ブチルジメチルクロルシラン886mgを加え、
室温で35分間反応した。反応液より溶媒を留去
し、残渣をエーテルに溶解して水洗及び乾燥した
のち濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒；塩化メチレン）で精
製すると、無色油状物の目的物1.54ｇ（収率83.4
％）が得られた。 比旋光度：〔α〕25 D−63.0゜（c1，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1724 PMR値：δCDCl3 ppm 0.03（6H，ｓ）、0.23（6H，ｓ）、 0.88（9H，ｓ）、0.97（9H，ｓ）、 1.64（1H，ｍ）、2.06（1H，ｍ）、 2.72（1H，dd，Ｊ＝16Hz，2Hz）、 3.11（1H，dd，Ｊ＝16Hz，5Hz）、 3.65（1H，ｍ）、3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz） (d) （4R）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３−イソプロピリデン−４−（２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−アゼチジン−２−
オンの製造 ジイソプロピルアミン0.207ml及び無水テトラ
ヒドロフラン2.5mlを枝付フラスコに入れ、窒素
雰囲気下−78℃に冷却し撹拌した。これにｎ−ブ
チルリチウム（1.6Mヘキサン溶液）0.922mlを加
え10分間撹拌し、次いで実施例１(c)で得られたジ
シリル体112mgの無水テトラヒドロフラン1.5ml溶
液を滴下して10分間撹拌したのち、−50℃で更に
15分間撹拌した。反応液を再び−78℃に冷却し、
塩化トリメチルシラン0.045mlを加えて10分間撹
拌したのち、−50℃で15分間撹拌した。反応液を
更に−78℃に冷却し、アセトン0.185mlを加えて
15分間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶
液1.5mlを加え40℃に20分間加温した。反応液を
塩化メチレンで抽出し、抽出液を水洗及び乾燥し
たのち濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー〔擁溶媒：塩化メチレン−エーテル
（15：１）〕で精製すると、無色油状物の目的物
130mgが得られた。（このものは３−トリメチルシ
リル化合物を約25％含有していた）。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1710 PMR値：δCDCl3 ppm 0.03（6H，ｓ）、0.20（3H，ｓ）、 0.24（3H，ｓ）、0.83（9H，ｓ）、 0.94（3H，ｓ）、1.4〜2.2（2H，コンプレツ
クスｍ） 1.72（3H，ｓ）、2.00（3H，ｓ）、 3.67（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、4.20（1H，ｔ，
Ｊ＝5Hz） (e) （4R）−３−イソプロピリデン−４−（２−
ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オンの製
造
【式】
実施例１(d)で得られたジシリル体（３−イソプ
ロピリデン化合物と３−トリメチルシリル化合物
の約３：１混合物）1.124ｇをメタノール−水
（９：１）の混液31.25mlに溶解し、０℃に冷却し
て撹拌し、濃塩酸1.03mlを加えて０℃で1.5時間
撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、メタノールを留去した。残渣を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：酢酸エチル）で精製すると、無色結晶の目的
物342mg（実施例１(d)及び１(e)の収率75.4％）が
得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3440、1730 PMR値：δCDCl3 ppm 1.72（3H，ｓ）、2.02（3H，ｓ）、 1.5〜2.3（2H，コンプレツクスｍ） 3.77（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz） 4.20（1H，dd，Ｊ＝9Hz，2Hz） (f) （4R）−３−イソプロピリデン−４−カルボ
キシメチル−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(e)で得られたアルコール体66mgをピリ
ジン0.4mlに溶解し、クロム酸180mgのピリジン
3.9ml溶液を加えて室温で19時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水−
亜硫酸水素ナトリウムで洗浄後、乾燥して濃縮す
ると、淡黄色の油状物が得られた。この油状物を
酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。抽出液を
2Nの塩酸で酸性としたのち酢酸エチルで抽出し、
乾燥後濃縮すると、淡黄色結晶の目的物52mg（収
率72.3％）が得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3430、1725、1715 PMR値：δCDCl3 ppm 1.72（3H，ｓ）、2.00（3H，ｓ）、 2.48（1H，dd，Ｊ＝17Hz，10Hz）、 2.90（1H，dd，Ｊ＝17Hz，3Hz）、 4.35（1H，dd，Ｊ＝10Hz，3Hz）、 7.50（1H，br，ｓ）、9.24（1H，br，ｓ） (g) （4R）−３−イソプロピリデン−４−〔３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(f)で得られたカルボン酸418mgをテト
ラヒドロフラン15.2mlに溶解し、窒素雰囲気下で
Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール441.5mgを加
え、１時間50分撹拌した。 一方、マロン酸モノｐ−ニトロベンジル845mg
を無水テトラヒドロフラン９mlに溶解し、窒素雰
囲気下で撹拌しながらマグネシウムメトキシド
152.6mgを加え１時間撹拌した。反応液より、減
圧下に溶媒を留去し、この残渣に先に合成したイ
ミダゾライド溶液を加え、室温で20時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−0.3N
塩酸（５：１）で抽出して抽出液を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、乾燥し濃縮すると、褐色
の油状物が得られた。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチル）で精製す
ると、淡黄色油状物として、目的物798mg（収率
93.2％）が得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3440、1745、1720（シヨルダー） PMR値：δCDCl3 ppm 1.70（3H，ｓ）、2.04（3H，ｓ）、 2.75（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、 3.16（1H，dd，Ｊ＝18Hz，3Hz）、 3.58（2H，ｓ）、4.38（1H，dd，Ｊ＝10Hz，
3Hz）、 5.26（2H，ｓ）、6.30（1H，br，ｓ）、 7.52（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz） (h) （4R）−３−イソプロピリデン−４−〔３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソ−３−ジアゾプロピル〕−アゼチジン−２
−オンの製造 実施例１(g)で得られたケトエステル体758mg及
びアジ化ｐ−トルエンスルホニル587mgをアセト
ニトリル30mlに溶解し、０℃に冷却して撹拌しな
がらトリエチルアミン800mgを添加して室温で30
分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー〔溶媒；ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（１：１）〕で精製すると、淡黄色
半固体として目的物572mg（収率70.2％）が得ら
れた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3440、2130、1725（ブロード） PMR値：δCDCl3 ppm 1.72（3H，ｓ）、2.01（3H，ｓ） 2.90（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz） 3.50（1H，dd，Ｊ＝18Hz，3Hz） 4.36（1H，dd，Ｊ＝9Hz，3Hz）、5.34（2H，
ｓ） 6.48（1H，br，ｓ）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz） 8.20（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） (i) （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピ
リデン−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
３，７−ジオン−２−カルボキシレートの製造 実施例１(h)で得られたジアゾ体572mg及び酢酸
ロジウム1.7mgに脱気した無水ベンゼン46mlを加
え、窒素雰囲気下に浴温78℃で１時間加熱した。
冷後、不溶物を去し、液を濃縮すると、淡褐
色結晶の目的物537mg（定量的）が得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1750 PMR値：δCDCl3 ppm 1.81（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ） 2.40（1H，dd，Ｊ＝19Hz，7Hz）、 2.87（1H，dd，Ｊ＝19Hz，7Hz）、 4.56（1H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、4.67（1H，ｓ） 5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.36（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz）、 7.51（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）8.17（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz） 実施例 ２ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−アセチルアミノエチルチオ）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体すなわち
（5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリデン
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート100mgをアセト
ニトリル5.8mlに溶解し、０℃に冷却して撹拌下
に４−ジメチルアミノピリジン４mg及びジイソプ
ロピルエチルアミン0.063mlを加え、１分間反応
後、塩化リン酸ジフエニル93.3mgをアセトニトリ
ル１mlに溶解した溶液を０℃に冷却して加えた。
10分間反応したのち、−25℃に冷却し、ジイソプ
ロピルエチルアミン0.215mlを添加し、直ちにＮ
−アセチルシステアミン76.4mgをアセトニトリル
２mlに溶解して加え、０℃で１時間反応し、冷蔵
庫中に17時間放置した。反応液に酢酸エチルを加
え、水洗及び乾燥したのち濃縮すると赤色油状物
が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔溶媒；塩化メチレン−メタノール
（20：１）〕で精製すると、淡黄色結晶として目的
物85mg（収率65.7％）が得られた。 比旋光度：〔α〕24 D −10.0゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 3470、1765、1700、1670 UV値：λTHF nax nm 297（ε＝11320）、289（ε＝11680） 267（ε＝12990）、244（ε＝13940） PMR値：δCDCl3 ppm 1.82（3H，ｓ）、1.95（3H，ｓ） 2.10（3H，ｓ）、2.7〜3.6（6H，コンプレツク
スｍ） 4.72（1H，ｔ，Ｊ＝9Hz）、5.21（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz） 5.52（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、6.04（1H，br，
ｓ） 7.66（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ
＝9Hz） 実施例 ３ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体131mg及
び２−メルカプトエタノール69.8mgを用い、実施
例２と同様に反応処理を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチル）で精製
すると、無色結晶として目的物51mg（収率33.2
％）が得られた。 比旋光度；〔α〕22 D ＋9.0゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 3500（ブロード）、1765、1700 UV値：λTHF nax nm 300（ε＝10530）、266（ε＝10810） 244（ε＝12540） PMR値；δCDCl3 ppm 1.80（3H，ｓ）、2.00（1H，br.） 2.09（3H，ｓ）、2.8〜3.6（4H，コンプレツク
スｍ） 3.72〜4.00（2H，コンプレツクスｍ）、 4.68（1H，ｔ，Ｊ＝8Hz）、5.20（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz） 5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.64（2H，ｄ，
Ｊ＝8Hz） 8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 ４ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−フエニルチオ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体110mg及
びチオフエノール82.6mgを用い、実施例２と同様
に反応、処理を行い、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔溶媒；塩化メチレン−酢酸エチル
（10：１）〕で精製すると、淡黄色粉末として目的
物19mg（収率13.6％）が得られた。 比旋光度；〔α〕22 D −92.6゜（c0.95、THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1760、1700 UV値；λTHF nax nm 331（ε＝7490）、289（ε＝11930） 266（ε＝13090）、254（ε＝14280） PMR値；δCDCl3 ppm 1.68（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ） 2.63（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、4.54（1H，ｔ，Ｊ
＝8Hz） 5.25（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.56（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz） 7.2〜7.7（5H，ｍ）、7.68（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 ５ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−ピリミジニルチオ）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体100mg及
び２−メルカプトピリミジン71.8mgを用い、実施
例２と同様に反応・処理を行い、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒；エーテル）で精製
すると、淡黄色結晶として目的物75mg（収率58.9
％）が得られた。 比旋光度：〔α〕24 D −79.5゜（c1.9、THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1770、1705 UV値；λTHF nax nm 330（ε＝12640）、321（ε＝13500） 290（ε＝17400）、247（ε＝25100） PMR値：δCDCl3 ppm 1.80（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ） 3.10（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz） 3.86（1H，dd，Ｊ＝18Hz，11Hz） 4.80（1H，ｍ）、5.28（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.52（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.07（1H，ｔ，
Ｊ＝4Hz） 7.66（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.19（2H，ｄ，Ｊ
＝9Hz） 8.54（2H，ｄ，Ｊ＝4Hz） 実施例 ６ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−ピリジルチオ）−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体120mg及
び２−メルカプトピリミジン91.2mgを用い、実施
例２と同様に反応・処理を行い、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒；エーテル）で精製
すると、黄色結晶として目的物83mg（収率54.3
％）が得られた。 比旋光度；〔α〕24 D −71.1゜（c4.15、THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1770、1700 UV値；λTHF nax nm 289（ε＝14050）、262.5（ε＝16600） 246（ε＝18600） PMR値；δCDCl3 ppm 1.74（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ） 2.90（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz） 3.29（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz） 4.69（1H，dd，Ｊ＝10Hz，8Hz） 5.30（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.56（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz） 6.9〜7.3（1H，ｍ） 7.35〜7.8（2H，コンプレツクスｍ） 7.69（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz） 8.56（1H，br，ｄ，Ｊ＝4Hz） 実施例 ７ （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−アセ
チルアミノエチルチオ）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ナトリウム塩の製造 実施例２で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体85mgを、ジオキサン６mlとPH7.6の0.1Mリン
酸緩衝液3.1mlの混液に溶解し、５％パラジウム
炭素90mgを加えて水素（１気圧）雰囲気下に３時
間撹拌した。反応液より触媒を去し、液を酢
酸エチルで洗浄後、水層に５％濃度になる様に食
塩を添加した。これをダイヤイオンHP−20（25
ml）のカラムに吸着させ、水洗後30％メタノール
水で溶出し、目的物を含む画分を集めた。これを
濃縮したのち凍結乾燥すると淡黄色粉末として目
的のナトリウム塩25.9mg（収率40.8％）が得られ
た。 比旋光度；〔α〕24 D −26.1゜（c0.88，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1770，1650，1600 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 284（5689），238（12710） PMR値；δD2O ppm（重水を4.80として） 1.93（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ） 2.13（3H，ｓ）、2.8〜4.0（6H，コンブレ
ツクスｍ）、4.78（1H，ｍ） 実施例 ８ （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩の製造。 実施例３で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル化合物51mgを、ジオキサン2.66mlとPH7.2の
0.1Mリン酸緩衝液1.86mlの混液に溶解し、５％
パラジウム炭素54mgを加え、水素（１気圧）雰囲
気下に２時間撹拌した。これを実施例７と同様に
処理、精製すると、無色粉末としてナトリウム塩
8.5mg（収率23.2％）が得られた。 比旋光度；〔α〕22 D ＋6.89゜（c0.145，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1770，1600（ブロード） UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 285（6740），239（14470） PMR値；δD2O （重水を4.80として）ppm 1.97（3H，ｓ）、2.14（3H，ｓ） 2.95〜3.40（4H，コンプレツクスｍ）、
3.84（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.72（1H，
ｍ） 実施例 ９ （5R）６−イソプロピリデン−３−フエニル
チオ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸ナトリウム塩の
製造 実施例４で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体19mgをジオキサン0.7mlとPH7.2の0.1Mリン酸
緩衝液0.7mlの混液に溶解し、５％パラジウム炭
素20mgを加えて水素（１気圧）雰囲気下に２時間
撹拌した。反応液より溶媒を去し、液を酢酸
エチルで洗浄すると目的のナトリウム塩の水溶液
（７倍希釈液のO.D.；0.672）25mlが得られた。 UV値；λPBS（PH7.2） max nm 280 実施例 10 （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−ピリ
ミジニルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸の製造 実施例５で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体67mgを、ジオキサン4.7mlとPH7.2の0.1Mリン
酸緩衝液4.7mlの混液に溶解し、５％パラジウム
炭素70mgを加え、水素（１気圧）雰囲気下に３時
間撹拌した。これを実施例７と同様に処理、精製
すると、淡黄色粉末として目的のカルボン酸29.7
mg（収率64.0％）が得られた。 比旋光度；〔α〕24 D −194゜（c1，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1760，1700，1560，1540 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 280（11900），243（21300） PMR値；δD2O ppm（重水を4.80として） 1.87（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ） 2.93（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz）、3.48
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz） 4.79（1H，ｍ）、7.39（1H，ｔ，Ｊ＝
5Hz） 8.68（2H，ｄ，Ｊ＝5Hz） 実施例 11 （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−ピリ
ジルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸の製造 実施例６で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体83mgを、ジオキサン４mlとPH7.2の0.1Mリン
酸緩衝液2.4mlの混液に溶解し、５％パラジウム
炭素85mgを加えて水素（１気圧）雰囲気下に３時
間撹拌した。これを実施例７と同様に処理、精製
すると、淡黄色粉末として、目的のカルボン酸
16.3mg（収率28.4％）が得られた。 比旋光度；〔α〕24 D −142.2゜（c0.45，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1740，1602，1575，1560 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 291，241（15680） PMR値；δD2O ppm（重水を4.80として） 1.83（3H，ｓ）、2.14（3H，ｓ） 2.76（1H，dd，Ｊ＝17Hz，8Hz）、 3.01（1H，dd，Ｊ＝17Hz，10Hz） 4.75（1H，ｍ）、7.49（1H，dd，Ｊ＝
6Hz，4Hz）、7.68（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、 7.92（1H，ｍ）、8.56（1H，br.d，Ｊ＝
4Hz） 実施例 12 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ）−〔１−メチ
ル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 (a) （4R）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３（Ｚ及びＥ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ）
エチリデン−４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシエチル−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(d)で得られたイソプロピリデン体（３
−トリメチルシリル化合物約25％を含有してい
る）984mgをジオキサン20mlに溶解し、浴温105℃
で撹拌しながらこれに二酸化セレン218mgをジオ
キサン−水（５：１）の混液12mlに溶解した液を
滴下し41.5時間撹拌した。途中、14時間経過後に
上記と同量の二酸化セレンのジオキサン−水溶液
を加えて。反応後、不溶物を去し、液を濃縮
したのち、残渣を酢酸エチルに溶解した。これを
水洗後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、乾燥したのち濃縮すると、黄色油状物1.0ｇ
が得られた。この油状物をメタノールに溶解し、
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム40mgを加え、70分
間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶解して水洗・乾燥後濃縮すると褐色油状物
1.0ｇが得られた。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（６：１）〕で精製すると、無色油状物のＺ体
270mg（収率35.3％）及びＥ体110mg（収率14.4
％）が得られた。 Ｚ体 IR値；νCHCl3 nax cm-1 3340（ブロード）、1695 PMR値；δCDCl3 ppm 0.04（6H，ｓ）、0.26（3H，ｓ） 0.30（3H，ｓ）、0.70（9H，ｓ） 0.98（9H，ｓ）、1.72（3H，ｓ） 1.60〜2.06（2H，コンプレツクスｍ）、 3.72（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.25（3H，コ
ンプレツクスｍ） Ｅ体 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1720 NMR値；δCDCl3 ppm 0.06（6H，ｓ）、0.21（3H，ｓ） 0.25（3H，ｓ）、0.90（9H，ｓ） 0.97（9H，ｓ）、1.60〜2.19（2H，コンプ
レツクスｍ）、2.02（3H，ｓ）、 3.77（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.10（2H，
ｓ）、 4.40（1H，ｍ） (b) （4R）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニルオキシエチリデン〕−４−
（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例12(a)で得られたＺ−アルコール体270mg
を塩化メチレン３mlに溶解し、０℃に冷却してト
リエチルアミン0.113mlと４−ジメチルアミノピ
リジン8.3mgを加えたのち、塩化ギ酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル175mgを塩化メチレン１mlに溶
解して加え、０℃で30分間、続いて室温で22時間
撹拌した。途中、１時間及び３時間経過した時に
反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン及び塩化ギ酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの塩化メチレン溶液をそれぞれ
上記の２倍量加え、更に７時間経過時に上記と同
量加えた。反応終了後、反応液に塩化メチレンを
加え、水洗、乾燥後濃縮した。黄色固体の残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（10：１）〕で精製する
と、無色粉末の目的物267mg（収率68.3％）が得
られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1730、1610 PMR値；δCDCl3 ppm 0.04（6H，ｓ）、0.24（3H，ｓ） 0.28（3H，ｓ）、0.85（9H，ｓ） 0.96（9H，ｓ）、1.83（3H，ｓ） 1.60〜2.06（2H，コンプレツクスｍ）、 3.72（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.30（1H，
ｔ，Ｊ＝4Hz）、5.10（2H，ｓ）、 5.24（2H，ｓ）、7.55（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (c) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン
−２−オンの製造 実施例12(b)で得られたジシリル化合物267mgを
メタノール−水（９：１）の混液10mlに溶解し、
０℃に冷却して濃塩酸0.165mlを加えて15分間撹
拌したのち、水冷下で４時間30分撹拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でPH８に調
整したのち、メタノールを留去し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を乾燥したのち濃縮し、残渣を
ｎ−ヘキサンで洗浄すると、無色結晶の目的物
165mg（定量的）が得られた。 PMR値；δ CDCl3−CD3OD（６：１） ppm 1.82（3H，ｓ）、1.60〜2.15（2H，コンプ
レツクスｍ）、3.70（2H，ｔ，Ｊ＝
6Hz）、 4.25（1H，dd，Ｊ＝9Hz，3Hz）、5.03
（2H，ｓ）、5.29（2H，ｓ）、7.59（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz） (d) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−カルボキシメチル−アゼチジン−２−
オンの製造 実施例12(c)で得られたアルコール体165mgをピ
リジン５mlに溶解し、クロム酸483mgをピリジン
７mlに溶解して加え、室温で14時間撹拌した。反
応液に水100mlを加えたのち、酢酸エチルで抽出
し、乾燥、濃縮して得られる残渣を酢酸エチルに
溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で抽出
した。これを酢酸エチルで洗浄したのち、再び酢
酸エチルを加え、0.5規定の塩酸でPHを１に調整
した。これを塩析下に酢酸エチルで抽出し、乾燥
後濃縮すると淡黄色油状物として、目的物121mg
（収率70.5％）が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 3320（ブロード）、1740，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.80（3H，ｓ）、2.23〜3.15（2H，コンプ
レツクスｍ）、4.23〜4.55（1H，ｍ）、 5.02（2H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、 7.52（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.19（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz） (e) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 実施例12(d)で得られたカルボン酸121mgを無水
テトラヒドロフラン3.0mlに溶解し、窒素雰囲気
下にＮ，N′−カルボニルイミダゾール59.2mgを加
えて室温で２時間撹拌した。一方、マロン酸モノ
ｐ−ニトロベンジルエステル113.6mgを無水テト
ラヒドロフラン２mlに溶解し、窒素雰囲気下で撹
拌しながらマグネシウムメトキシド46.7mgを加
え、室温で１時間撹拌した。反応液より、減圧下
に溶媒を留去し、この残渣に先に合成したイミダ
ゾライド溶液を加えて、室温で17.5時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと0.3規
定塩酸の混液に溶解して有機層を分取し、水層を
更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄したのち、乾
燥して濃縮すると黄色油状物が得られた。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；ク
ロロホルム−メタノール（６：１）〕で精製する
と、無色油状物として目的物115mg（収率63.9％）
が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1760，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.75（3H，ｓ）、2.79（1H，dd，Ｊ＝
8Hz，10Hz）、3.20（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，3Hz）、3.60（2H，ｓ）、4.22
（1H，dd，Ｊ＝10Hz，3Hz）、5.02（2H，
ｓ）、 5.24（4H，ｓ）、6.85（1H，ｓ）、7.47
（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ
＝9Hz）、8.18（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (f) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例12(e)で得られたβ−ケトエステル体115
mg及びアジ化ｐ−トルエンスルホニル0.039mlを
アセトアニリル3.9mlに溶解し、０℃で撹拌しな
がらトリエチルアミン0.086mlを加え、室温で１
時間20分撹拌した。反応液を濃縮して得られた淡
黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（15：１）〕
で精製すると、無色油状物として目的物114mg
（収率94.6％）が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 2140，1760、1720 PMR値；δCDCl3 ppm 1.79（3H，ｓ）、2.97（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.52（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，3Hz）、4.42（1H，dd，Ｊ＝9Hz，
3Hz）、5.02（2H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、
5.36（2H，ｓ）、6.89（1H，ｓ）、 7.52（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.18（4H，
ｄ，Ｊ＝9Hz） (g) （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ）−〔１−メ
チル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 実施例12(f)で得られたジアゾ体114mg及び酢酸
ロジウム0.171mgに脱気した無水ベンゼン5.15ml
を加え、窒素雰囲気下、浴温78℃で１時間20分加
熱した。冷却後、不溶物を去し、液を濃縮す
ると、淡黄色油状物として、目的物114mg（定量
的）が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1760，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.82（3H，ｓ）、2.43（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，6Hz）、2.90（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，6Hz）、4.59（1H，ｔ，Ｊ＝
6Hz）、4.71（1H，ｓ）、5.00（2H，ｓ）、
5.22（4H，ｓ）、7.48（4H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、8.15（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 実施例 13 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ及びＥ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（２−ピリミジ
ニルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの製
造 実施例12で得られたビシクロケトン体114mgを
アセトニトリル4.2mlに溶解し、０℃に冷却して
撹拌下にジイソプロピルエチルアミン0.041ml及
び４−ジメチルアミノピリジン2.8mgを加えたの
ち、塩化リン酸ジフエニル0.046mlをアセトニト
リル１mlに溶解した液を０℃に冷却して加え、10
分間撹拌した。反応液を−25℃に冷却し、ジイソ
プロピルエチルアミン0.177mlを加えたのち、直
ちに２−メルカプトピリミジン49.5mgを加え、０
℃で30分間撹拌して、冷蔵庫中に13時間保存し
た。反応液に酢酸エチルを加えたのち、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後濃縮すると、褐色油状物が得
られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（30：
１）〕で精製したのち、更にシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（１：３）〕で分離すると、無色油状物とし
てＺ体5.8mg（収率4.3％）及びＥ体22mg（収率
16.5％）が得られた。 Ｚ体 比旋光度；〔α〕23 D −79.0゜（c0.29，THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 3280（ブロード），1760，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.85（3H，ｓ）、3.18（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.92（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、4.82（1H，ｍ）、 5.04（2H，ｓ）、5.25（2H，ｓ）、 5.27（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.53（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.05（1H，ｔ，Ｊ＝
5Hz）、 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、7.62（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.19（4H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 8.55（2H，ｄ，Ｊ＝5Hz） Ｅ体 比旋光度；〔α〕23 D −27.0゜（c1，THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1770，1720（シヨルダー）、1610 PMR値；δCDCl3 ppm 2.10（3H，ｓ）、3.18（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.82（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、 4.70（2H，ｓ）、4.70〜4.90（1H，ｍ）、 5.22（2H，ｓ）、5.26（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz）、 5.52（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.02（1H，
ｔ，Ｊ＝5Hz）、7.45（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 7.62（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.18（4H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.45（2H，ｄ，Ｊ＝
5Hz） 実施例 14 （5R）６（ｚ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（２−ピリミジニルチオ）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸の製造 実施例13で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体5.4mgをジオキサン0.5mlとPH7.0の0.1Mリン
酸緩衝液0.3mlの混液に溶解し、５％パラジウム
−炭素８mgを加え、水素（１気圧）雰囲気下、室
温で２時間撹拌した。反応後、触媒を去し、
液を酢酸エチルで洗浄すると、目的物の水溶液
3.0mlが得られた。 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm 242 実施例 15 （5R）６（Ｅ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（２−ピリミジニルチオ）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸の製造 実施例13で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体82.7mgをジオキサン3.5mlとPH7.0のリン酸緩
衝液3.5mlの混液に溶解し、５％パラジウム炭素
83mgを加えて、水素（１気圧）雰囲気下に２時間
撹拌した。これを実施例７と同様に処理、精製す
ると、無色粉末の目的物25.3mg（収率60.7％）が
得られた。 比旋光度；〔α〕18 D −186.7゜（c0.375，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 3430（ブロード）、1740、1610、 1560 UV値；λH2O nax nm（ε） 239.5（18200） PMR値；δD2O ppm （D2Oを4.80として） 2.08（3H，ｓ）、3.08（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.45（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、 4.29（2H，ｓ）、5.0（1H，ｍ）、7.42（1H，
ｔ，Ｊ＝5Hz）、8.70（2H，ｄ，Ｊ＝
5Hz） 実施例 16 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ）−〔１−メチ
ル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 (a) ４（Ｒ）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニルオキシエチリデン〕−４−
（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例12(a)で得られたＥ−アルコール体309mg
を塩化メチレン５mlに溶解し、窒素雰囲気下に０
℃に冷却して４−ジメチルアミノピリジン142mg
を加え、次いで塩化ギ酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル250mgを塩化メチレン２mlに溶解して加えて
氷冷下６時間撹拌した。途中3.5時間及び５時間
経過した時に、それぞれ上記と同量の４−ジメチ
ルアミノピリジン及び塩化ギ酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの塩化メチレン溶液を加えた。反応液
に塩化メチレンを加え、水洗・乾燥後濃縮する
と、黄色油状物1.0ｇが得られた。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（２：５）〕で精製すると黄色
油状物として目的物390mg（収率87.2％）が得ら
れた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1750，1735，1610，1530 PMR値；δCDCl3 ppm 0.03（6H，ｓ）、0.22（3H，ｓ）、 0.25（3H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、 0.98（9H，ｓ）、1.81〜2.13（2H，ｍ）、 2.05（3H，ｓ）、3.68（2H，ｔ，Ｊ＝
6Hz）、 4.32（1H，ｔ，Ｊ＝4Hz）、4.62（2H，
ｓ）、 5.24（2H，ｓ）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (b) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン
−２−オンの製造 実施例16(a)で得られたジシリル化合物390mgを
90％メタノール水に溶解し、氷冷下濃塩酸0.24ml
を滴下し、氷冷下で２時間、次いで水冷下で15時
間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてPHを７に調整して濃縮したのち、残
渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；
クロロホルム−メタノール（７：１）〕で精製す
ると、無色結晶として目的物220mg（収率93.2％）
が得られた。 IR値；νKBr nax cm-1 3400（ブロード），1750，1710， 1610，1540 PMR値；δ CDCl3−CD3OD（６：１） ppm 1.59〜2.21（2H，ｍ）、2.05（3H，ｓ）、 3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.05（2H，
ｓ）、 4.26（1H，dd，Ｊ＝9Hz，4Hz）、4.63
（2H，ｓ）、5.25（2H，ｓ）、7.52（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz） (c) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−カルボキシメチル−アゼチジン−２−
オンの製造 実施例16(b)で得られたアルコール体220mgをピ
リジン３mlに溶解し、これに無水クロム酸490mg
をピリジン６mlに溶解したものを加えて室温で
14.5時間撹拌した。反応液に水10mlを加え、酢酸
エチルで抽出して、抽出液を乾燥後濃縮すると褐
色油状物として、粗製の目的物276mgが得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 3240，1750，1600，1520 (d) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 実施例12(c)で得られた粗カルボン酸体276mgを
無水テトラヒドロフラン4.8mlに溶解し、窒素雰
囲気下に室温でＮ，N′−カルボニルジイミダゾ
ール112mgを加えて室温で２時間撹拌した。 一方、マロン酸モノｐ−ニトロベンジルエステ
ル245mgを無水テトラヒドロフラン3.8mlに溶解
し、窒素雰囲気下マグネシウムメトキシド88.3mg
を加え、室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、
この残渣に上記のイミダゾライド溶液を加え、室
温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢
酸エチルと0.3規定塩酸の混液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄したのち乾燥すると褐色油状物が得
られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（10：
１）〕で精製すると、無色結晶として目的物175mg
（収率前記(c)より51.5％）が得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 3360（ブロード）、1740 PMR値；δCDCl3 ppm 2.10（3H，ｓ）、2.83（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.32（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，2Hz）、3.50（2H，ｓ）、 4.40（1H，ｍ）、4.55（1H，ｓ）、 4.63（1H，ｓ）、5.22（4H，ｓ）、 6.50（1H，ｓ）、7.47（4H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 8.15（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (e) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例16(d)で得られたβ−ケトエステル体175
mgをアセトニトリル5.8mlに溶解し、氷冷下にア
ジ化ｐ−トルエンスルホニル0.058ml及びトリエ
チルアミン0.130mlを加え、室温で130分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：１）〕で精製すると、黄色油状物とし
て目的物176mg（収率96.0％）が得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 3160（ブロード）、2130、1740、 1645、1605、1520 PMR値；δCDCl3 ppm 2.04（3H，ｓ）、3.02（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.58（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，3Hz）、4.48（1H，ｍ）、4.62
（2H，ｓ）、 5.22（2H，ｓ）、5.30（2H，ｓ）、 6.68（1H，ブロードｓ）、7.47（4H，ｄ，
Ｊ＝9Hz）、8.16（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (f) （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ）−〔１−メ
チル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 実施例16(e)で得られたジアゾ体176mgを脱気し
た無水ベンゼン9.5mlに溶解し、酢酸ロジウム0.3
mgを加えて窒素雰囲気下浴温78℃で90分間撹拌し
た。 反応液を過し、濃縮すると、黄色油状物とし
て目的物165mg（収率98.6％）が得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 1750，1605，1520 PMR値；δCDCl3 ppm 2.08（3H，ｓ）、2.44（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，7Hz）、2.82（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，7Hz）、4.62（1H，ｔ，Ｊ＝
7Hz）、4.70（2H，ｓ）、4.74（1H，ｓ）、
5.24（4H，ｓ）、 7.50（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.18（4H，
ｄ，Ｊ＝9Hz） 実施例 17 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ及びＥ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（２−ピロリミ
ジニルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの
製造 実施例16で得られたビシクロケトン体74.0mgを
アセトニトリル5.36ml及びジメチルホルムアミド
0.4mlの混液に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下に
ジイソプロピルエチルアミン0.028mlを加え、次
いで塩化ジフエニルリン酸0.031mlをアセトニト
リル0.1mlに溶解した溶液を０℃に冷却して加え
て、氷冷下に10分間撹拌した。反応液を−25℃に
冷却し、ジイソプロピルエチルアミン0.102ml及
び２−メルカプトピリミジン16.9mgを加え、０℃
で30分間撹拌したのち、冷蔵庫中に17時間放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗
浄したのち乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔溶媒；クロロホルム
−メタノール（30：１）〕で精製したのち、更に
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１）〕で分離する
と、淡黄色油状物として、目的のＥ体38.9mg（収
率44.8％）及びＺ体10.4mg（収率14.2％）が得ら
れた。これらは何れも、その物理化学的性状が実
施例13で得られた化合物と一致した。 実施例 18 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−〔２−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノエチルチ
オ〕−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体138mgを
アセトニトリル10mlとジメチルホルムアミド0.5
mlの混液に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却し
て撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン
38mgを加え１分間撹拌したのち、塩化リン酸ジフ
エニル75.65mgをアセトニトリル1.83mlに溶解し
た溶液を０℃に冷却して加え、10分間撹拌した。
反応液を−25℃に冷却してジイソプロピルエチル
アミン140mgを添加し、直ちにＮ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン72.09mgを
アセトニトリル4.6mlに溶解して加え、０℃で30
分間撹拌したのち、冷蔵庫中に15時間放置した。
反応液に酢酸エチルを加えたのち水洗し、乾燥後
濃縮すると、褐色の油状物300mgが得られた。こ
れをシリカゲルのカラムに付し、クロロホルム−
メタノール（20：１）で溶出し、次いでｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）で分離すると、黄色
油状物として目的の（Ｅ）体58mg（収率29.2％）
及び（Ｚ）体27mg（収率13.6％）が得られた。 （Ｅ）体 比旋光度：〔α〕22 D ＋20.0゜（c2.9，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1755，1715，1520 UV値：λTHF nax nm（ε） 249（24100），262（34600） PMR値；δCDCl3 ppm 2.07（3H，ｓ）、2.8〜3.6（6H，コンプレ
ツクスｍ） 4.6〜4.96（3H，コンプレツクスｍ） 5.0〜5.65（7H，コンプレツクスｍ） 7.42（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.51（2H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.63（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz）、 8.15（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.17（2H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz） （Ｚ）体 比旋光度：〔α〕22 D −16.3゜（c1.35，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1760，1750（シヨルダー） 1715，1520 PMR値：δCDCl3 ppm 1.86（3H，ｓ）、2.70〜3.60（6H，コンプ
レツクスｍ）、4.72（1H，dd，Ｊ＝8Hz，
10Hz）、5.04（2H，ブロードｓ）、5.08〜
5.60（6H，コンプレツクスｍ）、7.25
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.32（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz）、7.42（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、
8.04〜8.35（6H，コンプレツクスｍ） 実施例 19 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−エチルチオ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体152mg及
びエチルメルカプタン19.26mgを用いて実施例18
と同様に反応処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフイ
ー、次いでクロロホルム−メタノール（50：１）
を用いるシリカゲルクロマトグラフイーで分離、
精製すると、目的の（Ｅ）体48mg（収率29.2％）
及び（Ｚ）体７mg（収率4.3％）が各々黄色油状
物として得られた。 （Ｅ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1765、1730（シヨルダー）、1525 PMR値：δCDCl3 ppm 1.18（3H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、2.07（3H，
ｓ）、3.05〜3.90（4H，コンプレツクス
ｍ）、 4.50〜4.90（3H，コンプレツクスｍ）、 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.20（2H，
ｓ）、5.41（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.45
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.54（2H，ｄ，Ｊ
＝14Hz）、8.12（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、 8.14（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） （Ｚ）体 PMR値：δCDCl3 ppm 1.19（3H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、1.85（3H，
ｓ）、3.0〜3.8（4H，コンプレツクスｍ）、 4.5〜4.9（1H，ｍ）、5.04（2H，ブロード
ｓ）、 5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.24（2H，
ｓ）、5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.52
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.63（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz）、8.17（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、 8.20（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 20 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（２−ピリジル
チオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体142mg及
び２−メルカプトピリジン32.2mgを用い実施例18
と同様に反応処理し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（２：５）〕で分離精製すると、目的の（Ｅ）体
73.6mg（収率44.2％）及び（Ｚ）体5.1mg（収率
3.1％）が各々黄色油状物として得られた。 （Ｅ）体 比旋光度：〔α〕22.5 D −30゜（c1，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 2940、1760、1710、1610、1560 UV値：λTHF nax nm（ε） 285（15600）、262（23900） PMR値：δCDCl3 ppm 2.08（3H，ｓ）、3.03（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，8Hz）、3.33（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、4.68（2H，ブロードｓ）、 4.84（1H，ｍ）、5.19（2H，ｓ）、5.28
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.56（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz）、7.20（1H，ｍ）、7.36〜7.64
（4H，コンプレツクスｍ）、7.69（2H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.24（4H，ｄ，Ｊ＝
8Hz）、8.49（1H，dd，Ｊ＝5Hz，2Hz） （Ｚ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 2910，1750，1605，1570，1560 PMR値：δCDCl3 ppm（主要ピーク） 1.79（3H，ｓ）、5.06（2H，ｓ）、5.25
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.28（2H，ｓ）、 5.43（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.0〜7.3
（1H，ｍ）、7.4〜7.8（6H，コンプレツク
スｍ）、8.24（4H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.48
（1H，ｍ） 実施例 21 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（４，６−ジメ
チル−２−ピリミジニルチオ）−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体119mg及
び４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン
34mgを用い、実施例18と同様に反応処理し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（１：２）次いでクロロホ
ルム−メタノール（20：１）を溶媒として用いる
シリカゲルクロマトグラフイーで分離精製する
と、目的の（Ｅ）体60mg（収率41.2％）及び
（Ｚ）体10mg（収率6.9％）が各々淡黄色粉末とし
て得られた。 （Ｅ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1760，1715（シヨルダー），1560， 1525 PMR値：δCDCl3 ppm 2.10（3H，ｓ）、2.35（6H，ｓ）、3.20
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、3.86
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、4.70
（2H，ブロードｓ）、4.87（1H，dd，Ｊ
＝10Hz，8Hz）、5.22（2H，ｓ）、 5.26（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.50（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz）、6.73（1H，ｓ）、7.45
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.64（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz）、8.14（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、
8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） （Ｚ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1765，1715（シヨルダー），1590， 1530 PMR値：δCDCl3 ppm 1.85（3H，ｓ）、2.41（6H，ｓ）、3.15
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz）、3.92（1H，
dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、 4.82（1H，dd，Ｊ＝10Hz，8Hz）、5.06
（2H，ｓ）、5.24（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、 5.26（2H，ｓ）、5.52（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz）、 6.80（1H，ｓ）、7.53（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz）、 7.65（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.20（4H，ブ
ロードｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 22 （5R）６（Ｅ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（２−ピリジルチオ）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸の製造 実施例20で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体〔（Ｅ）体〕57mgをジオキサン2.4mlとPH7.0
のリン酸緩衝液1.4mlの混液に溶解し、５％パラ
ジウム炭素57mgを加えて、水素（１気圧）雰囲気
下に２時間撹拌した。これを実施例７と同様に処
理、精製すると淡黄色粉末の目的物5.7mg（収率
19.9％）が得られた。 比旋光度：〔α〕25 D −115゜（c0.3，水） IR値：νKBr nax cm-1 1760，1730，1600，1575 UV値：λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 290.5（6620）、238（14100） PMR値：δD2O ppm（重水を4.80として） 2.11（3H，ｓ）、2.98（2H，ｄ，Ｊ＝
10Hz）、 4.28（2H，ｓ）、5.10（1H，ｍ）、7.56
（1H，dd，Ｊ＝6Hz，4Hz）、7.76（1H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.89（1H，ｍ）、 8.62（1H，ブロードｓ，Ｊ＝4Hz） 実施例 23 （5R）６（Ｅ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（４，６−ジメチル−２−ピリ
ミジルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸の製造 実施例21で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体〔（Ｅ）体〕60mgをジオキサン2.54mlとPH7.0
のリン酸緩衝液1.6mlの混液に溶解し、５％パラ
ジウム炭素60mgを加えて、水素（１気圧）雰囲気
下に２時間撹拌した。これを実施例７と同様に処
理、精製すると、淡黄色粉末の目的物24.7mg（収
率78.5％）が得られた。 比旋光度：〔α〕29 D −145.2゜（c0.785、水） IR値：νKBr nax cm-1 1745，1620（シヨルダー）、1590 UV値：λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 282（6850）、239（13470） PMR値：δD2O ppm（重水を4.80として） 2.08（3H，ｓ）、2.51（6H，ｓ）、2.98
（1H，dd，Ｊ＝17Hz，9Hz）、3.48（1H，
dd，Ｊ＝17Hz，10Hz）、4.30（2H，
ｓ）、5.06（1H，dd，Ｊ＝10Hz，9Hz）、
7.16（1H，ｓ）。
ロピリデン化合物と３−トリメチルシリル化合物
の約３：１混合物）1.124ｇをメタノール−水
（９：１）の混液31.25mlに溶解し、０℃に冷却し
て撹拌し、濃塩酸1.03mlを加えて０℃で1.5時間
撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、メタノールを留去した。残渣を酢酸
エチルで抽出し、抽出液を乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒：酢酸エチル）で精製すると、無色結晶の目的
物342mg（実施例１(d)及び１(e)の収率75.4％）が
得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3440、1730 PMR値：δCDCl3 ppm 1.72（3H，ｓ）、2.02（3H，ｓ）、 1.5〜2.3（2H，コンプレツクスｍ） 3.77（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz） 4.20（1H，dd，Ｊ＝9Hz，2Hz） (f) （4R）−３−イソプロピリデン−４−カルボ
キシメチル−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(e)で得られたアルコール体66mgをピリ
ジン0.4mlに溶解し、クロム酸180mgのピリジン
3.9ml溶液を加えて室温で19時間撹拌した。反応
液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水−
亜硫酸水素ナトリウムで洗浄後、乾燥して濃縮す
ると、淡黄色の油状物が得られた。この油状物を
酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。抽出液を
2Nの塩酸で酸性としたのち酢酸エチルで抽出し、
乾燥後濃縮すると、淡黄色結晶の目的物52mg（収
率72.3％）が得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3430、1725、1715 PMR値：δCDCl3 ppm 1.72（3H，ｓ）、2.00（3H，ｓ）、 2.48（1H，dd，Ｊ＝17Hz，10Hz）、 2.90（1H，dd，Ｊ＝17Hz，3Hz）、 4.35（1H，dd，Ｊ＝10Hz，3Hz）、 7.50（1H，br，ｓ）、9.24（1H，br，ｓ） (g) （4R）−３−イソプロピリデン−４−〔３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソプロピル〕−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(f)で得られたカルボン酸418mgをテト
ラヒドロフラン15.2mlに溶解し、窒素雰囲気下で
Ｎ，N′−カルボニルジイミダゾール441.5mgを加
え、１時間50分撹拌した。 一方、マロン酸モノｐ−ニトロベンジル845mg
を無水テトラヒドロフラン９mlに溶解し、窒素雰
囲気下で撹拌しながらマグネシウムメトキシド
152.6mgを加え１時間撹拌した。反応液より、減
圧下に溶媒を留去し、この残渣に先に合成したイ
ミダゾライド溶液を加え、室温で20時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−0.3N
塩酸（５：１）で抽出して抽出液を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、乾燥し濃縮すると、褐色
の油状物が得られた。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチル）で精製す
ると、淡黄色油状物として、目的物798mg（収率
93.2％）が得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3440、1745、1720（シヨルダー） PMR値：δCDCl3 ppm 1.70（3H，ｓ）、2.04（3H，ｓ）、 2.75（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、 3.16（1H，dd，Ｊ＝18Hz，3Hz）、 3.58（2H，ｓ）、4.38（1H，dd，Ｊ＝10Hz，
3Hz）、 5.26（2H，ｓ）、6.30（1H，br，ｓ）、 7.52（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz） (h) （4R）−３−イソプロピリデン−４−〔３−
（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニル−２−
オキソ−３−ジアゾプロピル〕−アゼチジン−２
−オンの製造 実施例１(g)で得られたケトエステル体758mg及
びアジ化ｐ−トルエンスルホニル587mgをアセト
ニトリル30mlに溶解し、０℃に冷却して撹拌しな
がらトリエチルアミン800mgを添加して室温で30
分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイー〔溶媒；ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル（１：１）〕で精製すると、淡黄色
半固体として目的物572mg（収率70.2％）が得ら
れた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 3440、2130、1725（ブロード） PMR値：δCDCl3 ppm 1.72（3H，ｓ）、2.01（3H，ｓ） 2.90（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz） 3.50（1H，dd，Ｊ＝18Hz，3Hz） 4.36（1H，dd，Ｊ＝9Hz，3Hz）、5.34（2H，
ｓ） 6.48（1H，br，ｓ）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz） 8.20（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） (i) （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピ
リデン−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−
３，７−ジオン−２−カルボキシレートの製造 実施例１(h)で得られたジアゾ体572mg及び酢酸
ロジウム1.7mgに脱気した無水ベンゼン46mlを加
え、窒素雰囲気下に浴温78℃で１時間加熱した。
冷後、不溶物を去し、液を濃縮すると、淡褐
色結晶の目的物537mg（定量的）が得られた。 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1750 PMR値：δCDCl3 ppm 1.81（3H，ｓ）、2.09（3H，ｓ） 2.40（1H，dd，Ｊ＝19Hz，7Hz）、 2.87（1H，dd，Ｊ＝19Hz，7Hz）、 4.56（1H，ｔ，Ｊ＝7Hz）、4.67（1H，ｓ） 5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.36（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz）、 7.51（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）8.17（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz） 実施例 ２ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−アセチルアミノエチルチオ）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体すなわち
（5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリデン
−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプタン−３，７
−ジオン−２−カルボキシレート100mgをアセト
ニトリル5.8mlに溶解し、０℃に冷却して撹拌下
に４−ジメチルアミノピリジン４mg及びジイソプ
ロピルエチルアミン0.063mlを加え、１分間反応
後、塩化リン酸ジフエニル93.3mgをアセトニトリ
ル１mlに溶解した溶液を０℃に冷却して加えた。
10分間反応したのち、−25℃に冷却し、ジイソプ
ロピルエチルアミン0.215mlを添加し、直ちにＮ
−アセチルシステアミン76.4mgをアセトニトリル
２mlに溶解して加え、０℃で１時間反応し、冷蔵
庫中に17時間放置した。反応液に酢酸エチルを加
え、水洗及び乾燥したのち濃縮すると赤色油状物
が得られた。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー〔溶媒；塩化メチレン−メタノール
（20：１）〕で精製すると、淡黄色結晶として目的
物85mg（収率65.7％）が得られた。 比旋光度：〔α〕24 D −10.0゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 3470、1765、1700、1670 UV値：λTHF nax nm 297（ε＝11320）、289（ε＝11680） 267（ε＝12990）、244（ε＝13940） PMR値：δCDCl3 ppm 1.82（3H，ｓ）、1.95（3H，ｓ） 2.10（3H，ｓ）、2.7〜3.6（6H，コンプレツク
スｍ） 4.72（1H，ｔ，Ｊ＝9Hz）、5.21（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz） 5.52（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、6.04（1H，br，
ｓ） 7.66（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ
＝9Hz） 実施例 ３ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体131mg及
び２−メルカプトエタノール69.8mgを用い、実施
例２と同様に反応処理を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフイー（溶媒：酢酸エチル）で精製
すると、無色結晶として目的物51mg（収率33.2
％）が得られた。 比旋光度；〔α〕22 D ＋9.0゜（c1.0、THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 3500（ブロード）、1765、1700 UV値：λTHF nax nm 300（ε＝10530）、266（ε＝10810） 244（ε＝12540） PMR値；δCDCl3 ppm 1.80（3H，ｓ）、2.00（1H，br.） 2.09（3H，ｓ）、2.8〜3.6（4H，コンプレツク
スｍ） 3.72〜4.00（2H，コンプレツクスｍ）、 4.68（1H，ｔ，Ｊ＝8Hz）、5.20（1H，ｄ，Ｊ
＝14Hz） 5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.64（2H，ｄ，
Ｊ＝8Hz） 8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 ４ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−フエニルチオ−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体110mg及
びチオフエノール82.6mgを用い、実施例２と同様
に反応、処理を行い、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔溶媒；塩化メチレン−酢酸エチル
（10：１）〕で精製すると、淡黄色粉末として目的
物19mg（収率13.6％）が得られた。 比旋光度；〔α〕22 D −92.6゜（c0.95、THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1760、1700 UV値；λTHF nax nm 331（ε＝7490）、289（ε＝11930） 266（ε＝13090）、254（ε＝14280） PMR値；δCDCl3 ppm 1.68（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ） 2.63（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、4.54（1H，ｔ，Ｊ
＝8Hz） 5.25（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.56（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz） 7.2〜7.7（5H，ｍ）、7.68（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 ５ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−ピリミジニルチオ）−１−アザビ
シクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体100mg及
び２−メルカプトピリミジン71.8mgを用い、実施
例２と同様に反応・処理を行い、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒；エーテル）で精製
すると、淡黄色結晶として目的物75mg（収率58.9
％）が得られた。 比旋光度：〔α〕24 D −79.5゜（c1.9、THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1770、1705 UV値；λTHF nax nm 330（ε＝12640）、321（ε＝13500） 290（ε＝17400）、247（ε＝25100） PMR値：δCDCl3 ppm 1.80（3H，ｓ）、2.11（3H，ｓ） 3.10（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz） 3.86（1H，dd，Ｊ＝18Hz，11Hz） 4.80（1H，ｍ）、5.28（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz） 5.52（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.07（1H，ｔ，
Ｊ＝4Hz） 7.66（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.19（2H，ｄ，Ｊ
＝9Hz） 8.54（2H，ｄ，Ｊ＝4Hz） 実施例 ６ （5R）ｐ−ニトロベンジル６−イソプロピリ
デン−３−（２−ピリジルチオ）−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレートの製造 実施例１で得られたビシクロケトン体120mg及
び２−メルカプトピリミジン91.2mgを用い、実施
例２と同様に反応・処理を行い、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶媒；エーテル）で精製
すると、黄色結晶として目的物83mg（収率54.3
％）が得られた。 比旋光度；〔α〕24 D −71.1゜（c4.15、THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1770、1700 UV値；λTHF nax nm 289（ε＝14050）、262.5（ε＝16600） 246（ε＝18600） PMR値；δCDCl3 ppm 1.74（3H，ｓ）、2.05（3H，ｓ） 2.90（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz） 3.29（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz） 4.69（1H，dd，Ｊ＝10Hz，8Hz） 5.30（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.56（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz） 6.9〜7.3（1H，ｍ） 7.35〜7.8（2H，コンプレツクスｍ） 7.69（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz） 8.56（1H，br，ｄ，Ｊ＝4Hz） 実施例 ７ （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−アセ
チルアミノエチルチオ）−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボン酸ナトリウム塩の製造 実施例２で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体85mgを、ジオキサン６mlとPH7.6の0.1Mリン
酸緩衝液3.1mlの混液に溶解し、５％パラジウム
炭素90mgを加えて水素（１気圧）雰囲気下に３時
間撹拌した。反応液より触媒を去し、液を酢
酸エチルで洗浄後、水層に５％濃度になる様に食
塩を添加した。これをダイヤイオンHP−20（25
ml）のカラムに吸着させ、水洗後30％メタノール
水で溶出し、目的物を含む画分を集めた。これを
濃縮したのち凍結乾燥すると淡黄色粉末として目
的のナトリウム塩25.9mg（収率40.8％）が得られ
た。 比旋光度；〔α〕24 D −26.1゜（c0.88，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1770，1650，1600 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 284（5689），238（12710） PMR値；δD2O ppm（重水を4.80として） 1.93（3H，ｓ）、2.06（3H，ｓ） 2.13（3H，ｓ）、2.8〜4.0（6H，コンブレ
ツクスｍ）、4.78（1H，ｍ） 実施例 ８ （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−ヒド
ロキシエチルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩の製造。 実施例３で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル化合物51mgを、ジオキサン2.66mlとPH7.2の
0.1Mリン酸緩衝液1.86mlの混液に溶解し、５％
パラジウム炭素54mgを加え、水素（１気圧）雰囲
気下に２時間撹拌した。これを実施例７と同様に
処理、精製すると、無色粉末としてナトリウム塩
8.5mg（収率23.2％）が得られた。 比旋光度；〔α〕22 D ＋6.89゜（c0.145，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1770，1600（ブロード） UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 285（6740），239（14470） PMR値；δD2O （重水を4.80として）ppm 1.97（3H，ｓ）、2.14（3H，ｓ） 2.95〜3.40（4H，コンプレツクスｍ）、
3.84（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.72（1H，
ｍ） 実施例 ９ （5R）６−イソプロピリデン−３−フエニル
チオ−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボン酸ナトリウム塩の
製造 実施例４で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体19mgをジオキサン0.7mlとPH7.2の0.1Mリン酸
緩衝液0.7mlの混液に溶解し、５％パラジウム炭
素20mgを加えて水素（１気圧）雰囲気下に２時間
撹拌した。反応液より溶媒を去し、液を酢酸
エチルで洗浄すると目的のナトリウム塩の水溶液
（７倍希釈液のO.D.；0.672）25mlが得られた。 UV値；λPBS（PH7.2） max nm 280 実施例 10 （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−ピリ
ミジニルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸の製造 実施例５で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体67mgを、ジオキサン4.7mlとPH7.2の0.1Mリン
酸緩衝液4.7mlの混液に溶解し、５％パラジウム
炭素70mgを加え、水素（１気圧）雰囲気下に３時
間撹拌した。これを実施例７と同様に処理、精製
すると、淡黄色粉末として目的のカルボン酸29.7
mg（収率64.0％）が得られた。 比旋光度；〔α〕24 D −194゜（c1，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1760，1700，1560，1540 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 280（11900），243（21300） PMR値；δD2O ppm（重水を4.80として） 1.87（3H，ｓ）、2.12（3H，ｓ） 2.93（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz）、3.48
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz） 4.79（1H，ｍ）、7.39（1H，ｔ，Ｊ＝
5Hz） 8.68（2H，ｄ，Ｊ＝5Hz） 実施例 11 （5R）６−イソプロピリデン−３−（２−ピリ
ジルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボン酸の製造 実施例６で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体83mgを、ジオキサン４mlとPH7.2の0.1Mリン
酸緩衝液2.4mlの混液に溶解し、５％パラジウム
炭素85mgを加えて水素（１気圧）雰囲気下に３時
間撹拌した。これを実施例７と同様に処理、精製
すると、淡黄色粉末として、目的のカルボン酸
16.3mg（収率28.4％）が得られた。 比旋光度；〔α〕24 D −142.2゜（c0.45，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 1740，1602，1575，1560 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 291，241（15680） PMR値；δD2O ppm（重水を4.80として） 1.83（3H，ｓ）、2.14（3H，ｓ） 2.76（1H，dd，Ｊ＝17Hz，8Hz）、 3.01（1H，dd，Ｊ＝17Hz，10Hz） 4.75（1H，ｍ）、7.49（1H，dd，Ｊ＝
6Hz，4Hz）、7.68（1H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、 7.92（1H，ｍ）、8.56（1H，br.d，Ｊ＝
4Hz） 実施例 12 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ）−〔１−メチ
ル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 (a) （4R）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３（Ｚ及びＥ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ）
エチリデン−４−（２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）オキシエチル−アゼチジン−２−オンの製造 実施例１(d)で得られたイソプロピリデン体（３
−トリメチルシリル化合物約25％を含有してい
る）984mgをジオキサン20mlに溶解し、浴温105℃
で撹拌しながらこれに二酸化セレン218mgをジオ
キサン−水（５：１）の混液12mlに溶解した液を
滴下し41.5時間撹拌した。途中、14時間経過後に
上記と同量の二酸化セレンのジオキサン−水溶液
を加えて。反応後、不溶物を去し、液を濃縮
したのち、残渣を酢酸エチルに溶解した。これを
水洗後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄
し、乾燥したのち濃縮すると、黄色油状物1.0ｇ
が得られた。この油状物をメタノールに溶解し、
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム40mgを加え、70分
間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
に溶解して水洗・乾燥後濃縮すると褐色油状物
1.0ｇが得られた。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー〔溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル（６：１）〕で精製すると、無色油状物のＺ体
270mg（収率35.3％）及びＥ体110mg（収率14.4
％）が得られた。 Ｚ体 IR値；νCHCl3 nax cm-1 3340（ブロード）、1695 PMR値；δCDCl3 ppm 0.04（6H，ｓ）、0.26（3H，ｓ） 0.30（3H，ｓ）、0.70（9H，ｓ） 0.98（9H，ｓ）、1.72（3H，ｓ） 1.60〜2.06（2H，コンプレツクスｍ）、 3.72（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.25（3H，コ
ンプレツクスｍ） Ｅ体 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1720 NMR値；δCDCl3 ppm 0.06（6H，ｓ）、0.21（3H，ｓ） 0.25（3H，ｓ）、0.90（9H，ｓ） 0.97（9H，ｓ）、1.60〜2.19（2H，コンプ
レツクスｍ）、2.02（3H，ｓ）、 3.77（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.10（2H，
ｓ）、 4.40（1H，ｍ） (b) （4R）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニルオキシエチリデン〕−４−
（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例12(a)で得られたＺ−アルコール体270mg
を塩化メチレン３mlに溶解し、０℃に冷却してト
リエチルアミン0.113mlと４−ジメチルアミノピ
リジン8.3mgを加えたのち、塩化ギ酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル175mgを塩化メチレン１mlに溶
解して加え、０℃で30分間、続いて室温で22時間
撹拌した。途中、１時間及び３時間経過した時に
反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン及び塩化ギ酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルの塩化メチレン溶液をそれぞれ
上記の２倍量加え、更に７時間経過時に上記と同
量加えた。反応終了後、反応液に塩化メチレンを
加え、水洗、乾燥後濃縮した。黄色固体の残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル（10：１）〕で精製する
と、無色粉末の目的物267mg（収率68.3％）が得
られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1730、1610 PMR値；δCDCl3 ppm 0.04（6H，ｓ）、0.24（3H，ｓ） 0.28（3H，ｓ）、0.85（9H，ｓ） 0.96（9H，ｓ）、1.83（3H，ｓ） 1.60〜2.06（2H，コンプレツクスｍ）、 3.72（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.30（1H，
ｔ，Ｊ＝4Hz）、5.10（2H，ｓ）、 5.24（2H，ｓ）、7.55（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、8.18（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (c) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン
−２−オンの製造 実施例12(b)で得られたジシリル化合物267mgを
メタノール−水（９：１）の混液10mlに溶解し、
０℃に冷却して濃塩酸0.165mlを加えて15分間撹
拌したのち、水冷下で４時間30分撹拌した。反応
液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でPH８に調
整したのち、メタノールを留去し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を乾燥したのち濃縮し、残渣を
ｎ−ヘキサンで洗浄すると、無色結晶の目的物
165mg（定量的）が得られた。 PMR値；δ CDCl3−CD3OD（６：１） ppm 1.82（3H，ｓ）、1.60〜2.15（2H，コンプ
レツクスｍ）、3.70（2H，ｔ，Ｊ＝
6Hz）、 4.25（1H，dd，Ｊ＝9Hz，3Hz）、5.03
（2H，ｓ）、5.29（2H，ｓ）、7.59（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.22（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz） (d) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−カルボキシメチル−アゼチジン−２−
オンの製造 実施例12(c)で得られたアルコール体165mgをピ
リジン５mlに溶解し、クロム酸483mgをピリジン
７mlに溶解して加え、室温で14時間撹拌した。反
応液に水100mlを加えたのち、酢酸エチルで抽出
し、乾燥、濃縮して得られる残渣を酢酸エチルに
溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で抽出
した。これを酢酸エチルで洗浄したのち、再び酢
酸エチルを加え、0.5規定の塩酸でPHを１に調整
した。これを塩析下に酢酸エチルで抽出し、乾燥
後濃縮すると淡黄色油状物として、目的物121mg
（収率70.5％）が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 3320（ブロード）、1740，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.80（3H，ｓ）、2.23〜3.15（2H，コンプ
レツクスｍ）、4.23〜4.55（1H，ｍ）、 5.02（2H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、 7.52（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.19（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz） (e) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 実施例12(d)で得られたカルボン酸121mgを無水
テトラヒドロフラン3.0mlに溶解し、窒素雰囲気
下にＮ，N′−カルボニルイミダゾール59.2mgを加
えて室温で２時間撹拌した。一方、マロン酸モノ
ｐ−ニトロベンジルエステル113.6mgを無水テト
ラヒドロフラン２mlに溶解し、窒素雰囲気下で撹
拌しながらマグネシウムメトキシド46.7mgを加
え、室温で１時間撹拌した。反応液より、減圧下
に溶媒を留去し、この残渣に先に合成したイミダ
ゾライド溶液を加えて、室温で17.5時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと0.3規
定塩酸の混液に溶解して有機層を分取し、水層を
更に酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄したのち、乾
燥して濃縮すると黄色油状物が得られた。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；ク
ロロホルム−メタノール（６：１）〕で精製する
と、無色油状物として目的物115mg（収率63.9％）
が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1760，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.75（3H，ｓ）、2.79（1H，dd，Ｊ＝
8Hz，10Hz）、3.20（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，3Hz）、3.60（2H，ｓ）、4.22
（1H，dd，Ｊ＝10Hz，3Hz）、5.02（2H，
ｓ）、 5.24（4H，ｓ）、6.85（1H，ｓ）、7.47
（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、7.50（2H，ｄ，Ｊ
＝9Hz）、8.18（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (f) （4R）３（Ｚ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例12(e)で得られたβ−ケトエステル体115
mg及びアジ化ｐ−トルエンスルホニル0.039mlを
アセトアニリル3.9mlに溶解し、０℃で撹拌しな
がらトリエチルアミン0.086mlを加え、室温で１
時間20分撹拌した。反応液を濃縮して得られた淡
黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（15：１）〕
で精製すると、無色油状物として目的物114mg
（収率94.6％）が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 2140，1760、1720 PMR値；δCDCl3 ppm 1.79（3H，ｓ）、2.97（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.52（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，3Hz）、4.42（1H，dd，Ｊ＝9Hz，
3Hz）、5.02（2H，ｓ）、5.23（2H，ｓ）、
5.36（2H，ｓ）、6.89（1H，ｓ）、 7.52（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.18（4H，
ｄ，Ｊ＝9Hz） (g) （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ）−〔１−メ
チル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 実施例12(f)で得られたジアゾ体114mg及び酢酸
ロジウム0.171mgに脱気した無水ベンゼン5.15ml
を加え、窒素雰囲気下、浴温78℃で１時間20分加
熱した。冷却後、不溶物を去し、液を濃縮す
ると、淡黄色油状物として、目的物114mg（定量
的）が得られた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1760，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.82（3H，ｓ）、2.43（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，6Hz）、2.90（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，6Hz）、4.59（1H，ｔ，Ｊ＝
6Hz）、4.71（1H，ｓ）、5.00（2H，ｓ）、
5.22（4H，ｓ）、7.48（4H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、8.15（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） 実施例 13 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ及びＥ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（２−ピリミジ
ニルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−
２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの製
造 実施例12で得られたビシクロケトン体114mgを
アセトニトリル4.2mlに溶解し、０℃に冷却して
撹拌下にジイソプロピルエチルアミン0.041ml及
び４−ジメチルアミノピリジン2.8mgを加えたの
ち、塩化リン酸ジフエニル0.046mlをアセトニト
リル１mlに溶解した液を０℃に冷却して加え、10
分間撹拌した。反応液を−25℃に冷却し、ジイソ
プロピルエチルアミン0.177mlを加えたのち、直
ちに２−メルカプトピリミジン49.5mgを加え、０
℃で30分間撹拌して、冷蔵庫中に13時間保存し
た。反応液に酢酸エチルを加えたのち、飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後濃縮すると、褐色油状物が得
られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（30：
１）〕で精製したのち、更にシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル（１：３）〕で分離すると、無色油状物とし
てＺ体5.8mg（収率4.3％）及びＥ体22mg（収率
16.5％）が得られた。 Ｚ体 比旋光度；〔α〕23 D −79.0゜（c0.29，THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 3280（ブロード），1760，1610 PMR値；δCDCl3 ppm 1.85（3H，ｓ）、3.18（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.92（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、4.82（1H，ｍ）、 5.04（2H，ｓ）、5.25（2H，ｓ）、 5.27（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.53（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.05（1H，ｔ，Ｊ＝
5Hz）、 7.50（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、7.62（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.19（4H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 8.55（2H，ｄ，Ｊ＝5Hz） Ｅ体 比旋光度；〔α〕23 D −27.0゜（c1，THF） IR値；νCHCl3 nax cm-1 1770，1720（シヨルダー）、1610 PMR値；δCDCl3 ppm 2.10（3H，ｓ）、3.18（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.82（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、 4.70（2H，ｓ）、4.70〜4.90（1H，ｍ）、 5.22（2H，ｓ）、5.26（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz）、 5.52（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.02（1H，
ｔ，Ｊ＝5Hz）、7.45（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 7.62（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.18（4H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.45（2H，ｄ，Ｊ＝
5Hz） 実施例 14 （5R）６（ｚ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（２−ピリミジニルチオ）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸の製造 実施例13で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体5.4mgをジオキサン0.5mlとPH7.0の0.1Mリン
酸緩衝液0.3mlの混液に溶解し、５％パラジウム
−炭素８mgを加え、水素（１気圧）雰囲気下、室
温で２時間撹拌した。反応後、触媒を去し、
液を酢酸エチルで洗浄すると、目的物の水溶液
3.0mlが得られた。 UV値；λPBS nax（PH7.0） nm 242 実施例 15 （5R）６（Ｅ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（２−ピリミジニルチオ）−１
−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７
−オン−２−カルボン酸の製造 実施例13で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体82.7mgをジオキサン3.5mlとPH7.0のリン酸緩
衝液3.5mlの混液に溶解し、５％パラジウム炭素
83mgを加えて、水素（１気圧）雰囲気下に２時間
撹拌した。これを実施例７と同様に処理、精製す
ると、無色粉末の目的物25.3mg（収率60.7％）が
得られた。 比旋光度；〔α〕18 D −186.7゜（c0.375，H2O） IR値；νKBr nax cm-1 3430（ブロード）、1740、1610、 1560 UV値；λH2O nax nm（ε） 239.5（18200） PMR値；δD2O ppm （D2Oを4.80として） 2.08（3H，ｓ）、3.08（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.45（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、 4.29（2H，ｓ）、5.0（1H，ｍ）、7.42（1H，
ｔ，Ｊ＝5Hz）、8.70（2H，ｄ，Ｊ＝
5Hz） 実施例 16 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ）−〔１−メチ
ル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボニ
ルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 (a) ４（Ｒ）１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジ
ル）オキシカルボニルオキシエチリデン〕−４−
（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例12(a)で得られたＥ−アルコール体309mg
を塩化メチレン５mlに溶解し、窒素雰囲気下に０
℃に冷却して４−ジメチルアミノピリジン142mg
を加え、次いで塩化ギ酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル250mgを塩化メチレン２mlに溶解して加えて
氷冷下６時間撹拌した。途中3.5時間及び５時間
経過した時に、それぞれ上記と同量の４−ジメチ
ルアミノピリジン及び塩化ギ酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの塩化メチレン溶液を加えた。反応液
に塩化メチレンを加え、水洗・乾燥後濃縮する
と、黄色油状物1.0ｇが得られた。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（２：５）〕で精製すると黄色
油状物として目的物390mg（収率87.2％）が得ら
れた。 IR値；νCHCl3 nax cm-1 1750，1735，1610，1530 PMR値；δCDCl3 ppm 0.03（6H，ｓ）、0.22（3H，ｓ）、 0.25（3H，ｓ）、0.84（9H，ｓ）、 0.98（9H，ｓ）、1.81〜2.13（2H，ｍ）、 2.05（3H，ｓ）、3.68（2H，ｔ，Ｊ＝
6Hz）、 4.32（1H，ｔ，Ｊ＝4Hz）、4.62（2H，
ｓ）、 5.24（2H，ｓ）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 8.19（2H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (b) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−（２−ヒドロキシエチル）−アゼチジン
−２−オンの製造 実施例16(a)で得られたジシリル化合物390mgを
90％メタノール水に溶解し、氷冷下濃塩酸0.24ml
を滴下し、氷冷下で２時間、次いで水冷下で15時
間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてPHを７に調整して濃縮したのち、残
渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥後濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；
クロロホルム−メタノール（７：１）〕で精製す
ると、無色結晶として目的物220mg（収率93.2％）
が得られた。 IR値；νKBr nax cm-1 3400（ブロード），1750，1710， 1610，1540 PMR値；δ CDCl3−CD3OD（６：１） ppm 1.59〜2.21（2H，ｍ）、2.05（3H，ｓ）、 3.68（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、4.05（2H，
ｓ）、 4.26（1H，dd，Ｊ＝9Hz，4Hz）、4.63
（2H，ｓ）、5.25（2H，ｓ）、7.52（2H，
ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ＝
9Hz） (c) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−カルボキシメチル−アゼチジン−２−
オンの製造 実施例16(b)で得られたアルコール体220mgをピ
リジン３mlに溶解し、これに無水クロム酸490mg
をピリジン６mlに溶解したものを加えて室温で
14.5時間撹拌した。反応液に水10mlを加え、酢酸
エチルで抽出して、抽出液を乾燥後濃縮すると褐
色油状物として、粗製の目的物276mgが得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 3240，1750，1600，1520 (d) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソプロピル〕−アゼチジン−
２−オンの製造 実施例12(c)で得られた粗カルボン酸体276mgを
無水テトラヒドロフラン4.8mlに溶解し、窒素雰
囲気下に室温でＮ，N′−カルボニルジイミダゾ
ール112mgを加えて室温で２時間撹拌した。 一方、マロン酸モノｐ−ニトロベンジルエステ
ル245mgを無水テトラヒドロフラン3.8mlに溶解
し、窒素雰囲気下マグネシウムメトキシド88.3mg
を加え、室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、
この残渣に上記のイミダゾライド溶液を加え、室
温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢
酸エチルと0.3規定塩酸の混液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄したのち乾燥すると褐色油状物が得
られた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶媒；クロロホルム−メタノール（10：
１）〕で精製すると、無色結晶として目的物175mg
（収率前記(c)より51.5％）が得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 3360（ブロード）、1740 PMR値；δCDCl3 ppm 2.10（3H，ｓ）、2.83（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.32（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，2Hz）、3.50（2H，ｓ）、 4.40（1H，ｍ）、4.55（1H，ｓ）、 4.63（1H，ｓ）、5.22（4H，ｓ）、 6.50（1H，ｓ）、7.47（4H，ｄ，Ｊ＝
9Hz）、 8.15（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (e) （4R）３（Ｅ）−〔１−メチル−２−（ｐ−ニ
トロベンジル）オキシカルボニルオキシエチリデ
ン〕−４−〔３−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニル−２−オキソ−３−ジアゾプロピル〕−
アゼチジン−２−オンの製造 実施例16(d)で得られたβ−ケトエステル体175
mgをアセトニトリル5.8mlに溶解し、氷冷下にア
ジ化ｐ−トルエンスルホニル0.058ml及びトリエ
チルアミン0.130mlを加え、室温で130分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔溶媒；酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サン（１：１）〕で精製すると、黄色油状物とし
て目的物176mg（収率96.0％）が得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 3160（ブロード）、2130、1740、 1645、1605、1520 PMR値；δCDCl3 ppm 2.04（3H，ｓ）、3.02（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，9Hz）、3.58（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，3Hz）、4.48（1H，ｍ）、4.62
（2H，ｓ）、 5.22（2H，ｓ）、5.30（2H，ｓ）、 6.68（1H，ブロードｓ）、7.47（4H，ｄ，
Ｊ＝9Hz）、8.16（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz） (f) （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ）−〔１−メ
チル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカルボ
ニルオキシエチリデン〕−１−アザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプタ−３，７−ジオン−２−カルボキ
シレートの製造 実施例16(e)で得られたジアゾ体176mgを脱気し
た無水ベンゼン9.5mlに溶解し、酢酸ロジウム0.3
mgを加えて窒素雰囲気下浴温78℃で90分間撹拌し
た。 反応液を過し、濃縮すると、黄色油状物とし
て目的物165mg（収率98.6％）が得られた。 IR値；νFilm nax cm-1 1750，1605，1520 PMR値；δCDCl3 ppm 2.08（3H，ｓ）、2.44（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，7Hz）、2.82（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，7Hz）、4.62（1H，ｔ，Ｊ＝
7Hz）、4.70（2H，ｓ）、4.74（1H，ｓ）、
5.24（4H，ｓ）、 7.50（4H，ｄ，Ｊ＝9Hz）、8.18（4H，
ｄ，Ｊ＝9Hz） 実施例 17 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（ｚ及びＥ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（２−ピロリミ
ジニルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートの
製造 実施例16で得られたビシクロケトン体74.0mgを
アセトニトリル5.36ml及びジメチルホルムアミド
0.4mlの混液に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下に
ジイソプロピルエチルアミン0.028mlを加え、次
いで塩化ジフエニルリン酸0.031mlをアセトニト
リル0.1mlに溶解した溶液を０℃に冷却して加え
て、氷冷下に10分間撹拌した。反応液を−25℃に
冷却し、ジイソプロピルエチルアミン0.102ml及
び２−メルカプトピリミジン16.9mgを加え、０℃
で30分間撹拌したのち、冷蔵庫中に17時間放置し
た。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗
浄したのち乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔溶媒；クロロホルム
−メタノール（30：１）〕で精製したのち、更に
シリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶媒；酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（３：１）〕で分離する
と、淡黄色油状物として、目的のＥ体38.9mg（収
率44.8％）及びＺ体10.4mg（収率14.2％）が得ら
れた。これらは何れも、その物理化学的性状が実
施例13で得られた化合物と一致した。 実施例 18 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−〔２−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）アミノエチルチ
オ〕−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エ
ン−７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体138mgを
アセトニトリル10mlとジメチルホルムアミド0.5
mlの混液に溶解し、窒素雰囲気下、０℃に冷却し
て撹拌した。これにジイソプロピルエチルアミン
38mgを加え１分間撹拌したのち、塩化リン酸ジフ
エニル75.65mgをアセトニトリル1.83mlに溶解し
た溶液を０℃に冷却して加え、10分間撹拌した。
反応液を−25℃に冷却してジイソプロピルエチル
アミン140mgを添加し、直ちにＮ−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルシステアミン72.09mgを
アセトニトリル4.6mlに溶解して加え、０℃で30
分間撹拌したのち、冷蔵庫中に15時間放置した。
反応液に酢酸エチルを加えたのち水洗し、乾燥後
濃縮すると、褐色の油状物300mgが得られた。こ
れをシリカゲルのカラムに付し、クロロホルム−
メタノール（20：１）で溶出し、次いでｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１）で分離すると、黄色
油状物として目的の（Ｅ）体58mg（収率29.2％）
及び（Ｚ）体27mg（収率13.6％）が得られた。 （Ｅ）体 比旋光度：〔α〕22 D ＋20.0゜（c2.9，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1755，1715，1520 UV値：λTHF nax nm（ε） 249（24100），262（34600） PMR値；δCDCl3 ppm 2.07（3H，ｓ）、2.8〜3.6（6H，コンプレ
ツクスｍ） 4.6〜4.96（3H，コンプレツクスｍ） 5.0〜5.65（7H，コンプレツクスｍ） 7.42（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.51（2H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.63（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz）、 8.15（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.17（2H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.20（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz） （Ｚ）体 比旋光度：〔α〕22 D −16.3゜（c1.35，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 1760，1750（シヨルダー） 1715，1520 PMR値：δCDCl3 ppm 1.86（3H，ｓ）、2.70〜3.60（6H，コンプ
レツクスｍ）、4.72（1H，dd，Ｊ＝8Hz，
10Hz）、5.04（2H，ブロードｓ）、5.08〜
5.60（6H，コンプレツクスｍ）、7.25
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.32（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz）、7.42（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、
8.04〜8.35（6H，コンプレツクスｍ） 実施例 19 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−エチルチオ−
１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体152mg及
びエチルメルカプタン19.26mgを用いて実施例18
と同様に反応処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフイ
ー、次いでクロロホルム−メタノール（50：１）
を用いるシリカゲルクロマトグラフイーで分離、
精製すると、目的の（Ｅ）体48mg（収率29.2％）
及び（Ｚ）体７mg（収率4.3％）が各々黄色油状
物として得られた。 （Ｅ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1765、1730（シヨルダー）、1525 PMR値：δCDCl3 ppm 1.18（3H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、2.07（3H，
ｓ）、3.05〜3.90（4H，コンプレツクス
ｍ）、 4.50〜4.90（3H，コンプレツクスｍ）、 5.19（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.20（2H，
ｓ）、5.41（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.45
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.54（2H，ｄ，Ｊ
＝14Hz）、8.12（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、 8.14（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） （Ｚ）体 PMR値：δCDCl3 ppm 1.19（3H，ｔ，Ｊ＝6Hz）、1.85（3H，
ｓ）、3.0〜3.8（4H，コンプレツクスｍ）、 4.5〜4.9（1H，ｍ）、5.04（2H，ブロード
ｓ）、 5.20（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.24（2H，
ｓ）、5.50（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.52
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.63（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz）、8.17（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、 8.20（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 20 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（２−ピリジル
チオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−
エン−７−オン−２−カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体142mg及
び２−メルカプトピリジン32.2mgを用い実施例18
と同様に反応処理し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイー〔溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（２：５）〕で分離精製すると、目的の（Ｅ）体
73.6mg（収率44.2％）及び（Ｚ）体5.1mg（収率
3.1％）が各々黄色油状物として得られた。 （Ｅ）体 比旋光度：〔α〕22.5 D −30゜（c1，THF） IR値：νCHCl3 nax cm-1 2940、1760、1710、1610、1560 UV値：λTHF nax nm（ε） 285（15600）、262（23900） PMR値：δCDCl3 ppm 2.08（3H，ｓ）、3.03（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，8Hz）、3.33（1H，dd，Ｊ＝
18Hz，10Hz）、4.68（2H，ブロードｓ）、 4.84（1H，ｍ）、5.19（2H，ｓ）、5.28
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.56（1H，ｄ，
Ｊ＝14Hz）、7.20（1H，ｍ）、7.36〜7.64
（4H，コンプレツクスｍ）、7.69（2H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.24（4H，ｄ，Ｊ＝
8Hz）、8.49（1H，dd，Ｊ＝5Hz，2Hz） （Ｚ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 2910，1750，1605，1570，1560 PMR値：δCDCl3 ppm（主要ピーク） 1.79（3H，ｓ）、5.06（2H，ｓ）、5.25
（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.28（2H，ｓ）、 5.43（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、7.0〜7.3
（1H，ｍ）、7.4〜7.8（6H，コンプレツク
スｍ）、8.24（4H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.48
（1H，ｍ） 実施例 21 （5R）ｐ−ニトロベンジル６（Ｅ及びｚ）−〔１
−メチル−２−（ｐ−ニトロベンジル）オキシカ
ルボニルオキシエチリデン〕−３−（４，６−ジメ
チル−２−ピリミジニルチオ）−１−アザビシク
ロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−
カルボキシレートの製造 実施例16で得られたビシクロケトン体119mg及
び４，６−ジメチル−２−メルカプトピリミジン
34mgを用い、実施例18と同様に反応処理し、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル（１：２）次いでクロロホ
ルム−メタノール（20：１）を溶媒として用いる
シリカゲルクロマトグラフイーで分離精製する
と、目的の（Ｅ）体60mg（収率41.2％）及び
（Ｚ）体10mg（収率6.9％）が各々淡黄色粉末とし
て得られた。 （Ｅ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1760，1715（シヨルダー），1560， 1525 PMR値：δCDCl3 ppm 2.10（3H，ｓ）、2.35（6H，ｓ）、3.20
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、3.86
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、4.70
（2H，ブロードｓ）、4.87（1H，dd，Ｊ
＝10Hz，8Hz）、5.22（2H，ｓ）、 5.26（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、5.50（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz）、6.73（1H，ｓ）、7.45
（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.64（2H，ｄ，Ｊ
＝8Hz）、8.14（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、
8.18（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz） （Ｚ）体 IR値：νCHCl3 nax cm-1 1765，1715（シヨルダー），1590， 1530 PMR値：δCDCl3 ppm 1.85（3H，ｓ）、2.41（6H，ｓ）、3.15
（1H，dd，Ｊ＝18Hz，8Hz）、3.92（1H，
dd，Ｊ＝18Hz，10Hz）、 4.82（1H，dd，Ｊ＝10Hz，8Hz）、5.06
（2H，ｓ）、5.24（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）、 5.26（2H，ｓ）、5.52（1H，ｄ，Ｊ＝
14Hz）、 6.80（1H，ｓ）、7.53（2H，ｄ，Ｊ＝
8Hz）、 7.65（2H，ｄ，Ｊ＝8Hz）、8.20（4H，ブ
ロードｄ，Ｊ＝8Hz） 実施例 22 （5R）６（Ｅ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（２−ピリジルチオ）−１−ア
ザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボン酸の製造 実施例20で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体〔（Ｅ）体〕57mgをジオキサン2.4mlとPH7.0
のリン酸緩衝液1.4mlの混液に溶解し、５％パラ
ジウム炭素57mgを加えて、水素（１気圧）雰囲気
下に２時間撹拌した。これを実施例７と同様に処
理、精製すると淡黄色粉末の目的物5.7mg（収率
19.9％）が得られた。 比旋光度：〔α〕25 D −115゜（c0.3，水） IR値：νKBr nax cm-1 1760，1730，1600，1575 UV値：λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 290.5（6620）、238（14100） PMR値：δD2O ppm（重水を4.80として） 2.11（3H，ｓ）、2.98（2H，ｄ，Ｊ＝
10Hz）、 4.28（2H，ｓ）、5.10（1H，ｍ）、7.56
（1H，dd，Ｊ＝6Hz，4Hz）、7.76（1H，
ｄ，Ｊ＝8Hz）、7.89（1H，ｍ）、 8.62（1H，ブロードｓ，Ｊ＝4Hz） 実施例 23 （5R）６（Ｅ）−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチリデン）−３−（４，６−ジメチル−２−ピリ
ミジルチオ）−１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸の製造 実施例21で得られたｐ−ニトロベンジルエステ
ル体〔（Ｅ）体〕60mgをジオキサン2.54mlとPH7.0
のリン酸緩衝液1.6mlの混液に溶解し、５％パラ
ジウム炭素60mgを加えて、水素（１気圧）雰囲気
下に２時間撹拌した。これを実施例７と同様に処
理、精製すると、淡黄色粉末の目的物24.7mg（収
率78.5％）が得られた。 比旋光度：〔α〕29 D −145.2゜（c0.785、水） IR値：νKBr nax cm-1 1745，1620（シヨルダー）、1590 UV値：λPBS nax（PH7.0） nm（ε） 282（6850）、239（13470） PMR値：δD2O ppm（重水を4.80として） 2.08（3H，ｓ）、2.51（6H，ｓ）、2.98
（1H，dd，Ｊ＝17Hz，9Hz）、3.48（1H，
dd，Ｊ＝17Hz，10Hz）、4.30（2H，
ｓ）、5.06（1H，dd，Ｊ＝10Hz，9Hz）、
7.16（1H，ｓ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1及びR2は同一又は異なつて、メチ
ル基又はヒドロキシメチル基を、R3はピリジル
基又は低級アルキル基で置換されていてもよいピ
リミジニル基を、R4は水素原子又は置換基を有
していてもよいベンジル基を示す）で表わされる
化合物及びその塩。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57047829A JPS58164591A (ja) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | 新規なβ―ラクタム系化合物 |
| US06/477,369 US4511509A (en) | 1982-03-25 | 1983-03-21 | 3-Alkylidine azetidine compound and their production |
| EP83301648A EP0091239A1 (en) | 1982-03-25 | 1983-03-24 | Azetidine derivatives and a process for their production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57047829A JPS58164591A (ja) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | 新規なβ―ラクタム系化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58164591A JPS58164591A (ja) | 1983-09-29 |
| JPH0314035B2 true JPH0314035B2 (ja) | 1991-02-25 |
Family
ID=12786239
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57047829A Granted JPS58164591A (ja) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | 新規なβ―ラクタム系化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58164591A (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0037082B1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-03-20 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| JPS5740485A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-06 | Shionogi & Co Ltd | Novel antibiotic pa-39504-x3 and its preparation |
| JPS57176982A (en) * | 1981-04-24 | 1982-10-30 | Shionogi & Co Ltd | Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use |
-
1982
- 1982-03-25 JP JP57047829A patent/JPS58164591A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58164591A (ja) | 1983-09-29 |
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