JPH0314812B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は改良された抗炎症組成物に関する。本
発明の組成物においては、ピロキシカムまたはそ
の医薬として適当な塩（特にピロキシカムのエタ
ノールアミン塩）をイノシトールとを組合せてあ
る。本明細書において使用されている一般名は、
ザ・ユーエスエイエヌおよびザ・ユー．エス・ピ
ー・デイクシヨナリー・オブ・ドラツグネイム，
1961〜1981，グリフイスズら、ユー・エス・フア
ーマコペイアル・コンベンシヨン社出版、メリー
ランド州、ロツクビル（1984）（The USAN
and the USP、Dictionary of Drug
Names.1961−1981，Griffiths et al.，ed.，U.S.
Pharmacoperial Convention Inc.，Rockville，
Md.，1984）に由来し、公式のUSAN名として公
開され、ザ・メルク・インデツクス（The
Merck Index）第10版に載つている。 潰瘍を含めて胃腸の刺激状態は抗炎症剤には多
かれ少なかれ通常付随している副作用である。多
くの場合、そのような抗炎症剤による治療を必要
とする患者はそのような副作用が予測されるので
抗炎症剤の効果を享受できない。非ステロイド抗
炎症剤とイノシトールを組合せることにより、胃
腸の刺激または潰瘍を防止または改善しながら望
ましい抗炎症療法を行うことができる。 イノシトールは光学的に不活性で、メソ化合物
は系統的にシス−１，２，３，４−トランス−
４，６−シクロヘキサンヘキソールと称され、メ
ソ−イノシトールまたはビオスＩとも呼ばれる
（メルクインデツクス第10版、アブストラクトNo.
4861参照）。イノシトールは長い間微生物の生育
因子として知られていた（たとえば、Fieser
and Fieser，“Organic Chemistry”Heath and
Co.，Boston，1944，p654〜５参照）。しかし、
イノシトールを使用して非ステロイド抗炎症剤の
胃への副作用を低下させまたはいかなる環境下で
も潰瘍の頻度を低下させることができるという報
告はない。 本発明は、アスピリン、カルプロフエン、ジク
ロフエナク、ジクルニサール、エトドラツク、フ
エノプロフエン、フエンチアザク、フルルビプロ
フエン、インドメサシン、イソキシカム、ケトプ
ロフエン、メクロフエナミン酸、ナプロキセン、
ニフルミン酸、オキサプロジン、ピロキシカム、
ピルプロフエン、イブプロフエン、スリンダツク
ス、プロフエン、テノキシカムおよびトルメチ
ン、ならびにその医薬として適当な塩（特にピロ
キシカムのエタノールアミン塩）から選択された
化合物の抗炎症量を胃の抗刺激および潰瘍阻止量
のイノシトールと組合せてなる改良された抗炎症
組成物に関する。 本発明は、また、人間を含む哺乳類、炎症の治
療法であつて、上記の抗炎症剤の抗炎症量のイノ
シトールでの処理からなる方法に関する。 イノシトールのように、本発明の抗炎症剤は既
知である。たとえば、ザ・メルク・インデツクス
第10版（1983）はピロキシカム（No.7378）に関す
る研究論文を含んでおり、フイジシヤンズ・デス
ク・リフアレンス（PDR）第38版1556〜1557頁
（1984）（Physicians，Desk Reference（PDR）
38th Ed.，pp1556−1557（1984））。ピロキシカム
の好適なエタノールアミン塩は特に米国特許第
4434164に開示されている。ザ・メルク・インデ
ツクス第10版にもアスピリン（No.863）、カルプロ
フエン（No.1846）、ジクロフエナクナトリウム
（No.3066）、ジフラニサール（No.3127）、エトドラ
ツク（No.3822）、フエオプロフエン（No.3913）、フ
エンチアザツク（No.3928）、フルリプロフエン
（No.4101）、イブプロフエン（No.4797）、インドメ
サシン（No.4852）、イソキシカム（No.5085）、ケト
プロフエン（No.5142）、メロフエナミン酸（No.
5600；そのナトリウム塩はメクロフエナミン酸ナ
トリウム）、ナプロキセン（No.6797）、ニフルミン
酸（No.6377）、オキサプロジン（No.6797）、ピルプ
ロフエン（No.7380）、スリンダツク（No.8863）、ス
プロフエン（No.8889）、テノキシカム（No.8980）
およびトルメチン（No.9346）についての研究論文
が含まれている。 本発明の改良された組成物の抗炎症剤によつて
誘導される胃の刺激および潰瘍阻止作用について
の臨床上の価値は、適当な動物実験によつて示さ
れる。典型的実験プロトコールは、被験化合物が
上記の誘導された胃の障害を防止または低下させ
る能力を測定するものであつて、下記の特定実施
例に見出される。 本発明は容易に実施される。抗炎症剤またはそ
の塩は哺乳類、特にヒトにその通常の範囲で投与
される。たとえば、ピロキシカムは一般的に0.1
〜１mg／Kg／日の範囲で投与されるが、インドメ
タシンは一般に0.4〜４mg／Kg日の範囲で通常の
投与回数で投与される（たとえば、一般にピロキ
シカムの場合１日１回、インドメサシンの場合１
日複数回）。イノシトールは所望ならば、１日１
回または複数回別々に投与されるが、一般的に
0.06〜40mg／Kg／日の範囲で投与される。 好ましくは、抗炎症剤とイノシトールを単一の
混合された配合物においていつしよに投与する。
これは非経口投与に適した剤型とすることができ
るが、経口投与に適した剤型が好ましい。混合さ
れた剤型の中の各薬物の割合は単独で投与される
場合の各薬物の総日用量の比であつて、１日１回
あるいは複数回投与するのに適した量である。い
つしよにした薬物を１回または複数回投与する。
抗炎症剤のインビボ半減期がピロキシカムのよう
に比較的長い場合は、１日１回投与するのがもつ
とも好ましい。 好適経口投与において、平近的成人患者に対す
るピロキシカムまたは均等な塩の量は一般に５〜
50mg／日の範囲で、20〜2000mg／日のイノシトー
ルと組合せてあり、これが上記副作用に感受性の
患者がピロキシカムによつて誘発されたであろう
胃腸の刺激状態または潰瘍を阻止するに充分な量
である。 いつしよにした化合物は単独であるいは医薬と
して適当な担体または希釈剤とさらに組合せて投
与される。経口投与のために適当な医薬用担体は
不活性希釈剤または充填剤であつて、これにより
錠剤、粉末、カプセル等のような剤型を形成す
る。これらの医薬組成物は、所望なら、さらに付
香剤、結合剤、補助剤等を含んでもよい。たとえ
ば、クエン酸ナトリウムのような種々の補助剤を
含有する錠剤は、でんぷん、アルギン酸および特
定の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤およびポ
リビニルピロリドン、庶糖、ゼラチンおよびアラ
ビアゴムのような結合剤といつしよに使用され
る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も打
錠の目的のためにしばしば有用である。同様なタ
イプの固体組成物も軟質および硬質充填ゼラチン
カプセルにおける充填剤として使用できる。その
ために好ましい材料は乳糖およ高分子ポリエチレ
ングリコール類である。 （実施例） 本発明は下記例によつて説明されるが、本発明
はこれらの実施例の詳細に限定されない。 実施例 １ ラツトのピロキシカム誘発胃障害に対するイノ
シトールの保護作用 体重140〜160ｇのCD株（スプラグ−ドーリー）
の特定の病原菌を有しない雄の成獣のラツトをチ
ヤールス・リバー・ブリーデイング・ラボラトリ
ーズ（Charles River Breeding Laboratories）
（ニユーヨーク州キングストン）から得られた。
これらの動物を１週間馴化され、体重が200〜225
ｇになつた時試験した。これらのラツトを16時間
絶食して、それらの平均体重に標準化された８〜
20匹のラツトからなる各群にランダムに分けた。 ２mlの0.1％メチルセルロース水溶液（PH6.8）
中ピロキシカム（エタノールアミン塩）を１回
120mg／Kgの投与量経口投与することによつてラ
ツトに胃潰瘍を誘発させた。もう１つの医薬を別
別々に投与されるラツトには、ほぼ同時に、上記
と同じ媒体２ml中のもう１つの医薬を投与した。
６時間半後、ラツトを首を脱臼させて殺し解剖し
た。胃を外科的にとり出し、大彎に沿つて切開
し、冷水でゆすいだ。胃を別個に線状及び点状の
両方の障害について点数をつけた。障害の総数を
使用して点数をつけた。総胃障害の平均数±標準
誤差を計算後、各群のラツトから得られたデータ
を分析した。得られた数値をピロキシカムのみ投
与した対照群に対して非対データのためのスチユ
ーデントに２尾Ｔ−検定（the two−tailed
Students Ｔ−test）によつて比較した。ピロキ
シカムによつて誘発された潰瘍に対するイノシト
ールの保護作用は表に示されている。これらの
データはイノシトールが健康な絶食されたラツト
においてピロキシカムにより誘発された胃障害を
有意に低下させることを示している。

【表】

【表】 実施例 ２ カプセル−ピロキシカム（20mg）およびイノシ
トール（1000mg） 下記成分を下記重量割合で混合した： ピロキシカム（粉砕） 20 イノシトール（粉砕） 1000 炭酸カルシウム 250 ポリエチレングリコール（平均分子量4000）
430 この混合物を撤底的に混合して均一な粉末とし
た。20mgのピロキシカムと1000mgのイノシトール
を含有する軟質ゼラチンカプセルは、適当な大き
さのカプセルに1700mgの混合物を充填することに
よつて製造された。 硬質ゼラチン充填カプセルをつくるために、不
活性成分の量を調節して所望の量の各活性成分を
含有する標準サイズのゼラチンカプセルを都合よ
く充填するようにする。 実施例 ３ カプセル−ピロキシカム（10mg）およびイノシ
トール（500mg） 下記成分を下記重量部で混合した： ピロキシカムエタノールアミン塩（粉砕）
11.84（遊離酸10に相当） イノシトール（粉砕） 500 コーンスターチ 484.16 ステアリン酸マグネシウム ４ 混合物を撤底的に混合して均一粉末を形成し
た。得られた混合物を適当なサイズにした硬質ゼ
ラチンカプセル（充填重量1000mg）に充填して各
活性成分の所望の効力を有する有効量を含有する
カプセルとした。 実施例 ４ カプセル−ピロキシカム（20mg）とイノシトー
ル（150mg） 下記成分を下記重量部で混合した： ピロキシカム（粉砕） 20 イノシトール 150 ポリエチレングリコール（平均分子量4000）
630 この混合物を撤底的に混合して均一な粉末とし
た。得られた混合物（充填重量800mg）を適当な
サイズの硬質ゼラチンカプセルに充填して所望の
効力のカプセルを得た。 実施例 ５ 錠剤−ピロキシカム（10mg）とイノシトール
（25mg） 下記成分を下記重量部で混合した： ピロキシカムエタノールアミン塩（粉砕）
11.84（遊離塩基として10に相当） イノシトール 25 乳糖 238.16 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ でんぷんグリコール酸ナトリウム 16 ステアリン酸マグネシウム ５ この混合物を撤底的にブレンドして均一な粉末
を形成した。この粉末の300mgの重量に相当する
容量を計算し、これを打錠して各活性成分の所望
の効力を奏する有効量を含有する錠剤とした。 実施例 ６ 錠剤−ピロキシカム（20mg）とイノシトール
（50mg） 下記成分を下記重部で混合した： ピロキシカム 20 イノシトール 30 乳糖 250 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４ でんぷんグリコール酸ナトリウム 16 ステアリン酸マグネシウム ５ この混合物をブレンドして均一な粉末とし、
345mgの重量に相当する容量を計量し、打錠し、
所望の効力を奏する量の各活性成分を含有する錠
剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 抗炎症量のピロキシカムまたはその医薬
   として適当な塩；および (b) 胃抗刺激および胃潰瘍阻止量のイノシトール
   からなる改良された抗炎症組成物。 ２ ピロキシカムがそのエタノールアミン塩の形
   である特許請求の範囲第１項記載の組成物。