JPH0315636B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中、R¹は水素または低級アルキル基を、R²
は水素またはトリチル、ホルミル、アセチル、第
三級ブトキシカルボニルもしくはＰ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル等のアミノ基を保護する
場合に用いられる置換基を、R³は水素または低
級アルキル基もしくはベンジル基のごとき、加水
分解もしくは接触還元によつて除去されるカルボ
ン酸の保護基を表わす。）で示される２−アミノ
イミダゾール−４−グリオキシル酸誘導体に関す
るものである。

本発明の化合物はセフアロスポリン誘導体およ
び関連化合物の中間原料として有用である。例え
ば、本発明の化合物より、下に示すセフアロスポ
リン誘導体を製造することができ、これらは優れ
た抗菌活性を示す。

この発明化合物およびそれらの製造中間体等で
イミダゾール骨格を有する化合物はその互変異性
体として表わすこともできるが、本明細書中では
一種類の式で代表して表わす。

本発明の化合物は次の反応式で例示される合成
経路で製造することができる。

これらの反応について以下に説明する。

エステル化 通常のエステル化反応で式(a)の
化合物のエステル体を得ることができる。例え
ば、アルコール類（R³OH）に塩化水素ガスを
導入し、室温ないし還流温度、好ましくは40〜
60℃で30分間〜５時間反応させるか、又はアル
コール類（R³OH）にＰ−トルエンスルホン酸
を加え、ベンゼンを溶媒として加熱還流し、生
成する水を共沸で除くことによつて行なうこと
ができる。

２位アミノ基のアシル化 無溶媒あるいは反
応に関与しない溶媒、例えばクロロホルム中酸
無水物と脱酸剤（例えばトリエチルアミンの如
き第三級アミン）の存在下に室温ないし還流温
度で反応させるか、又はホルミル化の如き酸無
水物を用いることができない場合は無水酢酸と
ギ酸から混合酸無水物を形成させたのち、ホル
ミル化を行う。この場合はギ酸ナトリウムの如
き塩を添加することによつて反応が加速される
こともある。

セレン酸化 原料又は生成物と反応しない溶
媒、例えば水、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン又はこれらの混合溶媒中、室温ないし還流温
度で二酸化セレンを反応させることによつてグ
リオキシル酸誘導体(c)を得ることができる。

２−アシルアミノ基の脱アシル化 原料およ
び生成物と反応しない有機溶媒、好ましくはエ
タノール中、塩化水素、オキシ塩化燐の如き酸
の存在下、室温ないし還流温度で反応させる。
これらの条件下ではエステルは加水分解されな
い。但し、R³がベンジルエステルの如き、エ
ステルを形成している場合はエチルエステルと
変換することもあり得る。

アミノ基のトリチル化 ジメチルホルムアミ
ド、クロロホルムの如き、反応に関与しない溶
媒中、トリエチルアミンの如き有機塩基あるい
は炭酸カリウムの如き無機塩基の存在下、トリ
フエニルメチルハライドと０℃ないし室温で反
応させることによつて合成することができる。

エステルの加水分解 トリチル基（トリフエ
ニルメチル基）は塩基に対して安定であるの
で、エステルの加水分解は含水ジオキサン、含
水アルコール等、水と混合する有機溶媒を含有
する溶液中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムの如き強塩基によつて行うことができる。

本発明の化合物は、例えばトリメチルアミンの
存在下アルコキシアミン塩酸塩と反応させて２−
（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸誘導体とな
し、次いでこれを７−アミノ−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸と反応させ、必要
に応じて保護基を脱離させることにより、セフア
ロスポリン誘導体（）に導くことができる。

参考例 １ (1) ２−（２−アミノ−１−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）酢酸 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル
グリシン670ｇをジクロルメタン1500mlおよび
ピリジン480mlの混液に溶かし、窒素気流中、−
40℃で塩化チオニル226mlを滴下する。−20℃で
５分間撹拌したのち、反応液を２，２−ジメチ
ル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン
148ｇおよびピリジン720mlをジクロルメタン
1500mlに溶かした溶液に窒素気流中、−30℃以
下で一度に加える。

−10〜10℃で1.5時間撹拌したのち、2N−塩
酸4.5中に注入する。ジクロルメタン層を分
取し、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残渣にメタノール1800mlを加
えて浴温50〜70℃で１時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル６に溶かし、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水、
0.5N塩酸、食塩水で順次洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
とシロツプ状としてＮ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチル−γ−アミノアセト酢酸メチ
ル623ｇを得る。

NMR（CDCl₃中δ値）ppm； 2.97（3H、ｓ、Ｎ−CH₃） 3.43（2H、ｄ、COCH₂COO） 3.73（3H、ｓ、COOCH₃） 4.20（2H、ｓ、NCH₂CO） 5.16（2H、ｓ、Ｎ−COOCH₂−） 7.36（5H、ｓ、C₆H₅） 上記化合物623ｇ、3N−塩酸743mlおよび10
％パラジウム炭（50％含水）125ｇをメタノー
ル３に加えて接触還元を行う。触媒を濾去
し、濾液に撹拌下、50％シアナミド水溶液705
mlを加えて、2N−水酸化ナトリムウ水溶液で
PH5.0〜5.5に調整する。反応液を撹拌しつつ
徐々に加熱し、２時間還流する。冷後、反応液
をアンバーライトIR−120B（H⁺型）樹脂2.9
のカラムに注ぎ、30％メタノール、ついで水で
洗い、2N−水酸化ナトリウム液で溶出する。
塩酸でPH1.0〜1.5としたのち、３まで濃縮し
析出する食塩を濾去する。濾液は5N−水酸化
ナトリウム液でPH6.7とし、氷冷する。析出す
る結晶を濾取し、冷水、ついでエタノールで洗
うと融点137℃（分解）の２−（２−アミノ−１
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）酢
酸265ｇを得る。

NMR（CF₃COOH中δ値）ppm； 3.52（3H、ｓ、Ｎ−CH₃） 3.77（2H、ｓ、CH₂COO） 6.62（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 元素分析値 C₆H₉N₃O₂・1/2H₂Oとして 計算値 C43.90、H6.14、N25.60 分析値 C43.84、H6.49、N25.48 (2) ２−（２−アセチルアミノ−１−メチル−1H
−アミダゾール−４−イル）酢酸エチル 参考例(1)で得られた化合物65.7ｇを無水エタ
ノール1.6に加え、塩化水素ガスを4N−溶液
となるまで導入する。反応後を徐々に加熱して
50〜60℃で２時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣にエタノール、ついでクロロホルムを
加えて減圧濃縮を繰り返すと粗２−（２−アミ
ノ−１−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）酢酸エチル塩酸塩100ｇを得る。これを無
水クロロホルム800mlに懸濁し、トリエチルア
ミン280mlおよび無水酢酸110mlを数回に分けて
10〜25℃で加え、合計4.5時間撹拌する。エタ
ノール20mlおよび酢酸10mlを加えて５分間撹拌
し、反応液を酢酸10mlを含む食塩水にあけ、ク
ロロホルム層を分取する。0.5N−塩酸と振と
うし、水層は炭酸水素ナトリウムで中和してク
ロロホルムで抽出する。抽出液は硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を留去するとシロツプとし
て２−（２−アセチルアミノ−１−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）酢酸エチル60ｇを
得る。

参考例 ２ 参考例１と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。

２−（２−アミノ−１−エチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）酢酸 融点128〜129℃（分解） NMR（NaOD−D₂O中δ値）ppm； 1.28（3H、ｔ、CH₂CＨ ₃） 3.34（2H、ｓ、−CH₂COO） 3.74（2H、ｑ、Ｎ−CH₂−） 6.56（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） ２−（２−アセチルアミノ−１−エチル−1H−
イミダゾール−４−イル）酢酸エチルシロツプ NMR（CDCl₃中δ値）ppm； 1.29（6H、ｔ、ｔ、２×CH₂CＨ ₃） 2.12（3H、ｓ、ＣＨ ₃CO） 3.49（2H、ｓ、−ＣＨ ₂COO） 3.80（2H、ｑ、Ｎ−ＣＨ ₂−） 4.10（2H、ｓ、−COOCＨ ₂−） 6.73（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 9.9（1H、ｂ、s.、ＮＨ） 参考例 ３ (1) ２−（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−
イル）酢酸 γ−ヒドロキシイミノアセト酢酸125.5ｇを
無水エタノール2.5に加えて氷冷し、5N−塩
化水素−エタノール溶液266mlを加えて10〜15
℃で４時間撹拌する。水500mlおよび1N−塩酸
96mlを加えて、５％パラジウム炭20ｇの存在
下、２〜５℃で接触還元を行う。触媒を濾去
し、水酸化ナトリウム水溶液でPH4.5としたの
ち、50％シアナミド水溶液377mlを加えて２時
間還流する。反応液を冷却し、アンバーライト
IR−120Bのカラムに注ぎ、水洗したのち2N−
水酸化ナトリウム水溶液で溶出し、濃塩酸620
mlに加える。この溶液を減圧濃縮し、析出する
塩化ナトリウムを濾去する。濾液は水酸化ナト
リウム水溶液でPH7.0とし、氷冷後、析出晶を
濾取し、水から再結晶すると融点173〜174℃
（分解）の標記化合物62.3ｇを得る。

NMR（CF₃COOH中δ値）ppm； 3.8（2H、ｓ、−ＣＨ ₂COOH） 6.7（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） (2) ２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾー
ル−４−イル）酢酸ベンジル ２−（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−
イル）酢酸15.92ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
一水和物22.80ｇおよびベンジルアルコール
51.8mlをベンゼン300mlに加え、デイーン・ス
ターク装置をつけて還流しつつ水を除く。１時
間反応させたのち、放冷し、析出晶を濾取して
ベンゼンで洗うと融点139〜140℃の２−（２−
アミノ−1H−イミダゾール−４−イル）酢酸
ベンジル・ｐ−トルエンスルホン酢酸38.7ｇを
得る。

NMR（CDCl₃中δ値）ppm； 2.32（3H、ｓ、CH₃） 3.48（2H、ｓ、−CH₂COO−） 5.05（2H、ｓ、−COOCH₂−） 6.34（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 7.24（5H、ｓ、C₆H₅） 7.40（4H、ｑ、−C₆H₄−） 無水酢酸94.2mlおよび85％ギ酸45.2mlの混液
を55〜60℃で１時間撹拌する。

10℃まで冷却し、ギ酸ナトリウム7.48ｇ、つ
いで上記化合物40.35ｇを加える。室温で３時
間撹拌したのち、氷20ｇを加え減圧濃縮する。
残渣に酢酸エチルおよび水を加えて分配し、有
機層は炭酸水素ナトリウム液で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣にテ
トラヒドロフランを加えて結晶を濾取すると、
融点176〜177℃の２−（２−ホルミルアミノ−
1H−イミダゾール−４−イル）酢酸ベンジル
16.52ｇを得る。

NMR（DMSO−d₆中δ値）ppm； 3.60（2H、ｓ、−CH₂COO−） 5.11（2H、ｓ、−COOCH₂−） 6.64（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 7.33（5H、ｓ、C₆H₅−） 8.30（1H、ｂ、s.、CHO） 実施例 １ (1) ２−（２−アセチルアミノ−１−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エ
チル 二酸化セレン73.3ｇおよび水60mlをジオキサ
ン3.0に加え、70〜75℃に加熱して溶解する。
２−（２−アセチルアミノ−１−メチル−1H−
イミダゾール−４−イル）酢酸エチル135.2ｇ
をジオキサン600mlに溶かし、上記溶液に加え
る。70〜75℃で５時間撹拌したのち、放冷して
析出したセレンを除く。反応液は濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフイーで精製し、メ
タノール−クロロホルム（２：100）で溶出す
る部分から融点139〜140℃の２−（２−アセチ
ルアミノ−１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）グリオキシル酸エチル107.9ｇを得
る。

(2) ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H
−イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エ
チル ２−（２−アセチルアミノ−１−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エ
チル40ｇをエタノール400mlにとかし、塩化水
素ガスを飽和させる。50〜60℃で２時間撹拌
し、減圧濃縮する。残渣にエタノールを加えて
濃縮を繰返すとシロツプとして２−（２−アミ
ノ−１−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸エチル塩酸塩37ｇを得る。

このものの14.8ｇおよびトリエチルアミン31
ｇをジメチルホルムアミド100mlに加え、５〜
20℃でトリチルクロリド37ｇを数回に分けて加
え、合計3.5時間撹拌する。反応液を酢酸エチ
ル400mlと水400mlの混液中にあけ、有機層は冷
水で洗つて硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーで精製し、メタノール−クロロホ
ルム（５：100）で溶出する部分から融点209〜
211℃の２−（１−メチル−２−トリチルアミノ
−1H−イミダゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸エチル15.0ｇを得る。

NMR（CDCl₃中δ値）ppm； 1.20（3H、ｔ、CH₂CＨ ₃） 3.10（3H、ｓ、Ｎ−ＣＨ ₃） 4.14（2H、ｑ、−COOCＨ ₂−） 4.9（1H、ｂ、s.、NH） 7.0〜7.4（16H、ｍ、イミダゾール−５位Ｈお
よび（C₆ Ｈ ₅）₃C−） (3) ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H
−イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸 ２−（１−メチル−２−トリチルアミノ−1H
−イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エ
チル17.6ｇをジオキサン200mlにとかし、2N−
水酸化ナトリウム水溶液24mlおよび水20mlを加
えて2.5時間撹拌する。反応液を濃縮し、水を
加えてクエン酸でPH４に調整し、析出晶を濾取
すると融点144〜145℃の２−（１−メチル−２
−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４−
イル）グリオキシル酸16ｇを得る。

NMR（DMSO−d₆中δ値）ppm； 3.65（3H、ｓ、Ｎ−ＣＨ ₃） 7.0〜7.5（15H、ｍ、（C₆ Ｈ ₅）₃C−） 7.88（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 実施例 ２ 実施例１と同様の方法で以下の化合物を得るこ
とができる。

２−（２−アセチルアミノ−１−エチル−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エチル 融点141〜143℃ NMR（CDCl₃中δ値）ppm； 1.42（6H、ｔ×２、CH₂CＨ ₃） 2.30（3H、ｓ、ＣＨ ₃CO−） 3.92（2H、ｑ、Ｎ−ＣＨ ₂−） 4.34（2H、ｑ、−COCH₂−） 8.05（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） ２−（１−エチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸エチル 融点180〜181℃ ２−（１−エチル−２−トリチルアミノ−1H−
イミダゾール−４−イル）グリオキシル酸 融点197〜200℃（分解） 実施例 ３ (1) ２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸ベンジル 実施例１と同様に、２−（２−ホルミルアミ
ノ−1H−イミダゾール−４−イル）酢酸ベン
ジルを二酸化セレンで酸化すると２−（２−ホ
ルミルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）
グリオキシル酸ベンジルを得る。

融点242〜243℃（分解） NMR（DMSO−d₆中δ値）ppm； 5.37（2H、ｓ、CH₂） 7.42（5H、ｓ、C₆H₅） 7.92（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 8.5（1H、ｂ、s.、CHO） (2) ２−（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチル ２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸ベンジル 2.73ｇをエタノール100mlに加え、氷冷下に
オキシ塩化リン2.0mlを加える。50〜55℃に加
温し、２時間撹拌する。反応液を減圧乾固に、
残渣にエーテルを加えて冷却したのち、不溶分
を濾取すると融点＞200℃の淡黄色粉末として
２−（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸エチル塩酸塩2.08ｇを得
る。

この塩酸塩2.42ｇを水55mlにとかし、氷冷下
に炭酸水素ナトリウムで中和する。析出物を濾
取し、水洗後乾燥すると黄色結晶として２−
（２−アミノ−1H−イイダゾール−４−イル）
グリオキシル酸エチル1.75ｇを得る。

NMR（DMSM−d₆中δ値）ppm； 1.30（3H、ｔ、−CH₂CＨ ₃） 4.25（2H、ｑ、COOCＨ ₂−） 6.4（2H、ｂ、ｓ、NH₂） 7.73（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 元素分析値 C₇H₉N₃O₃として 計算値 C45.90、H4.95、N22.94 分析値 C46.25、H5.07、N22.82 (3) ２−（２−トリチルアミノ−1H−イミダゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸エチル ２−（２−アミノ−1H−イミダゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチル1.83ｇをジメチル
ホルムアミド20mlに加え、０℃に冷却してトリ
チルクロリド3.34ｇをゆつくり加える。添加
中、炭酸カリウム1.1ｇを２回に分けて加える。
２〜５℃で30分間撹拌し、酢酸エチル100mlと
水100mlの混液中にあける。有機層は食塩水、
水で洗い、芒硝で乾燥後、溶媒を留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精
製し、メタノール−クロロホルム（１：50）よ
り溶出する部分から、融点194.5〜195℃の２−
（２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４
−イル）グリオキシル酸エチル2.4ｇを得る。

NMR（CDCl₃中δ値）ppm； 1.30（3H、ｔ、−CH₂CＨ ₃） 4.24（2H、ｑ、−COOCＨ ₂−） 7.06（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 7.28（15H、s.、C₆H₅） 7.65（1H、ｂ、s.、NH） 8.8（1H、ｂ、s.、NH） 元素分析値 C₂₆H₂₃N₃O₃として 計算値 C73.39、H5.45、N9.88 分析値 C73.39、H5.51、N9.83 (4) ２−（２−トリチルアミノ−1H−イミダゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸 ２−（２−トリチルアミノ−1H−イミダゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸エチル2.13ｇを
メタノール20ml、水10ml中に加え、０℃に冷却
して1N−水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え
る。０〜15℃で1.5時間撹拌し、水20ml、メタ
ノール10mlを加えて活性炭処理する。氷冷し、
1N−塩酸でPH2.5とし、析出晶を濾取する。水
洗後、少量のテトラヒドロフランで洗い、乾燥
すると融点213℃（分解）の白色晶として２−
（２−トリチルアミノ−1H−イミダゾール−４
−イル）グリオキシル酸1.9ｇを得る。

NMR（DMSO−d₆中δ値）ppm； 7.25（15H、ｓ、C₆H₅） 7.48（1H、ｓ、イミダゾール−５位Ｈ） 元素分析値 C₂₄H₁₉N₃O₃として 計算値 C72.53、H4.82、N10.57 分析値 C72.14、H4.90、N10.39 実施例 ４ ２−（２−ホルミルアミノ−1H−イミダゾール
−４−イル）グリオキシル酸２−（２−ホルミ
ルアミノ−1H−イミダゾール−４−イル）グリ
オキシル酸ベンジル10.0ｇをテトラヒドロフラン
4.0と水800mlの混液に加えて氷冷し、５％−パ
ラジウム炭4.0ｇを加えて接触還元を行う。反応
液を300mlまで減圧濃縮し、冷所に放置する。析
出晶を濾取し、水洗したのち、水に懸濁し、炭酸
水素ナトリウムを加えてアルカリ性とする。不溶
物を濾去し、濾液は2N塩酸で中和する。氷冷し、
析出晶を濾取すると3.85ｇの標記化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素または低級アルキル基を、R²
   は水素またはアミノ基を保護する場合に用いられ
   る置換基を、R³は水素または加水分解もしくは
   接触還元によつて除去されるカルボン酸の保護基
   を表わす。）で示される２−アミノイミダゾール
   −４−グリオキシル酸誘導体。