JPH06506207A - 新規な２−スピロシクロプロピル ４−アシルセフェム類及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な２−スピロシクロプロピル　４−アシルセフェム類及びそれらの製造方法 発明の背景： セリンプロテアーゼは、活性部位にセリン残基を有する、重要なりラスの酵素で ある。エラスターゼは、炎症性の刺激によりヒト多形核白血球（ＰＭＮ）および マクロファージのアズール顆粒から放出される、そのようなセリンプロテアーゼ の１つである。ヒト白血球エラスターゼ（ＩＩＩＬＥ）は、多くの他の結合組織 の基質（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ　ｔｉｓｓｕｅ　５ｕｂｓｔｒａｔｅｓ）に加え 、結合組織成分であるエラスチンを分解し得、その結果、種々の臨床的に重要な 炎症性疾患である、例えば肺気腫、慢性関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　 ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、を椎炎、乾癖、変形性関節症、慢性気管支炎、嚢胞性線 維症、呼吸窮迫症候群（ＲＤＳ）を生ずるという報告がなされている。通常の条 件では、細胞外環境におけるエラスターゼのタンパク質分解活性は、α１プロテ アーゼインヒビター（αＩ　ＰＩ）およびα２マクログロブリンのような天然の 阻害剤が過剰に存在することによって制限される。遺伝的な、あるいは酸化剤に よる、血清αＩＰＩの顕著な減少は、プロテアーゼ−抗プロテアーゼのインバラ ンスを生じ、その結果、主として肺および関節の結合組織の制御不能なタンパク 質分解に至る（ジエイ、トラビス（Ｊ、　Ｔｒａｖｉｓ）ら、アニュアル　レビ で、呼吸困難を生じることを特徴とする疾病である。肺の弾性のこの喪失は、白 血球から放出されるエラスターゼによって肺組織の構造が徐々に破壊されること が原因である。低分子量の合成ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）インヒビター を使用することは、種々の炎症性状態の抑制（ｃｏｎｔｒｏｌ）における理想的 な治療的アプローチである。

セフェムスルホン類（ｃｅｐｈｅｍ　５ｕｌｆｏｎｅｓ）は、種々の特許および 文献にエラスターゼインヒビターとして記載されてきた。例えば、米国特許第４ ．５４７．３７１号、ヨーロッパ特許第２６７、７２３号および第３３７．７０ ４号、オーストラリア特許第８０６２４／８７号および第３２７６２／８９号； ジャーナル２５１３　（１９９０）　；ジャーナル　オフ　メディシナル　ケミ ストリー（Ｊ、　ｌｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、　３３．　２５２２　（１９９０） 　；ジャーナル　オフ　メディシナル　ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｍ、）、　３３．２５２９　（１９９０）　；ジャーナル　オフ　オーガニック 　ケミストリー〇、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、５４．３９０７　（１９８９） 　；ビュー　オプ　レスピレイトリー　ディシーズ（Ａｍ、　Ｒｅｖ。

Ｒｅ５ｐｉｒ、　Ｄｉｓ、）、　１４１．６７２　（１９９０）　；　Ｊ、　Ｃ ｅ１ｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、。

３９、４７　（１９８９）　；およびネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、　３２２． １９２（１９８６）を参照。

発明の概要： 本発明者は、新規な置換されたセファロスポリンスルホン類（ｃｅｐｈａｌｏｓ ｐｏｒｉｎ　５ｕｌｆｏｎｅｓ）が強力なエラスターゼインヒビターであり、従 って、抗炎症剤または抗変性剤（ａｎｔｉ−ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ａｇｅ ｎｔ）として有用であることを見い出した。よって、本発明の目的は、特にエラ スターゼによって媒介される種々の臨床的に重要な炎症性または変性状態（ｄｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を抑制（ｃｏｎｔｒｏｌ）するの に有用な新規なエラスターゼインヒビターを提供することである。

本発明の他の目的は、活性な置換セファロスポリンスルホン類をエラスターゼイ ンヒビターとして投与するための、製薬的または獣医学的な組成物を提供するこ とである。本発明の他の目的は、炎症性および変性疾患（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉ ｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）を抑制する方法であって、そのような治療を必要として いるヒトまたは温血哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の一般式（ｒ）で示 される活性化合物の１種またはそれ以上を投与することからなる方法を提供する ことである。

本発明は、２−スピロシクロプロピル　４−アシルセフェム　スルホン類、それ らの製法及びそれらを含む医薬的又は獣医学的組成物に関する。

一つの側面において、本発明は下記一般式で表わされる２−スピロシクロプロピ ル　４−アシルセフェム　スルホン（２−ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ　 ４−ａｃｙｌｃｅｐｈｅｍ　５ｕｌｆｏｎｅ）に関する。

上記式中、Ｒは、水素：又はＣ１−１゜直鎖もしくは分枝アルキル：又はＣアル ケニル；又はＣ２−１０アルキニル；又はＣシクロアルキル；又はＣ５−８シク ローアノはニル：又はＣ６−１０アリール；又はアラルキル：又はアラルケニル （ａｒａｌｋｅｎｙｌ）　；又はアラルキル基ａｒａｌｋｙｎｙｌ）　；又は（ シクロアルキル）アルキル；又は各ヘテロ環にヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯの− もしくはそれ以上を１から４個含む単環もしくは多環の飽和もしくは不飽和のへ テロ環基、又は各ヘテロ環にヘテロ原子Ｎ、　ＳもしくはＯの−もしくはそれ以 上を１から４個含む縮合多環の飽和もしくは不飽和のへテロ環基；又はヘテロシ クリルアルケニル；又はヘテロシクリルアルキニルであり；ここで、上記へテロ シクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は上記に定義した通りであり ；上記有機基の各々は、非置換であるか又はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ 、アジド（ａｚｉｄｏ）　、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル、トリフルオ ロメチル、Ｃ２−４アルケニル、アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロ キシ、アルコキシ、カルボキシ、−（ＣＨ２）ＩＩ］ＣＯＯＨ１−（ＣＨ２）ｍ ＣＯＯＲｌｏｌ−ＣＣ００Ｈ１−（ＣＨ２）、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨＲｌｏ 、−ＮＨ２、−ＮＨＲｌｏ。

−ＮＲ，ｏＲｌｌ、−ＮＨ８Ｏ２Ｒ１ｏ、−ＮＨＣＯＲ，ｏ、”−ＮＨＣ（−Ｎ Ｈ）ＮＨ２、−〇ＣＯＲ１ｏ１−ＱＣ（０）ＮＨ２，−３Ｈ，−８Ｒ１ｏ。

−８（０）Ｒ、−８（０）２Ｒ１ｏ及び一３ｏ３Ｈから選ばれるーもしくはそれ 以上の原子又は基によって置換されており； Ｒ２は、水素；又はクロロ、ブロモもしくはフルオロ；又は−ＣＩ〜６アルキル ；又は−トリフルオロメチル；又は−Ｃ２−６アルケニル（置換もしくは非置換 ）；又は’　２−６アルキニル（置換もしくは非置換）；又は−０３−８シクロ アルキル；又は−ＯＲ７；又は−３（０）。Ｒ７；又は−ＣＨｏ　、又は−ＣＯ ＯＨ、又は−ＣＨ−０−Ｒ７；又は−ＣＨ２−３（０）。Ｒ７；又は−Ｃ（０） Ｒ；又は−Ｃ（０）ＯＲ７；又は−ＣＨＱＣ（０）Ｒ７；又は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ ）Ｒ７；又は−ＣＨＣ、又は−ＣＨ２Ｂ　ｒ　；又は−ＣＨＱＣ（０）ＮＨ２； 又は−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８；又は−ＣＨ−ＮＨ（ＣＩ−４アルキル）（ここで上記 アルキシは置換もしくは非置換のどちらでもよい）；又はＣＨ２Ｓ　（０）　ｎ Ｈｅ　ｔから選ばれ、Ｒ３及びＲ４は、同一もしくは相異なり、水素；又はＣ直 鎖もしくは分枝アルキル基；又はＣ６−１０アリール基、又はＣ３−８シクロア ルキル基；又はアラルキル基；又は０、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を少な くとも一つ含む飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮合多環式の３〜８員のへテ ロ環基；又はハロゲン化Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシＣ１−６アルキル； 又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ；又は−ＣＯＯＨ、又は−ｃ　ｏ　ｏ　ｃ　、６アルキル 基又は−ＣＨ２ＣＯＯＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、Ｒ１：又は−ＯＲｔ　 ；又は −３（０）　ｎＲ１；−−ｏｃ　（０）Ｒ１；−０３Ｏ２Ｒ，；又は−ＮＨＣ（ ０）Ｒ１；又は−ＮＨ−Ｚ　、又はハロゲンであり； Ｒ６は水素；又はＣｌ−４アルキル；又はＣ１−４アルコキシ；又はハロゲンで あり； Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一もしくは相異なり、水素；又はＣ１−６低級直鎖も しくは分枝アルキル；又はＣ２−６アルケニル；又はＣ２−６アルキニル；又は Ｃ３−８シクロアルキル：又はＣ６−１０アリール；又はアラルキル；又はＯｌ Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む飽和もしくは不飽和の単 環又は縮合多環の３〜８員のへテロ環であるか；又は、それらの少なくとも二つ が、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成してもよく； Ｒｌｏ及びＲ１１は、同一もしくは相異なっていてもよく、Ｃｌ−６直鎖もしく は分枝アルキル、フェニル又はベンジルを示し； Ｚは、水素；末端のアミノ基が−Ｃ（０）Ｒ１もしくは−Ｃ（０）ＯＲ１でアシ ル化されていてもよいＤもしくはＬ−アミノ酸からなるモノペプチド（ｍｏｎｏ −ｐｅｐｔｉｄｅ）；又は末端のアミノ基が−Ｃ（０）Ｒ１もしくは−Ｃ（０） ＯＲ１でアシル化されていてもよいＤもしくはＬ−アミノ酸からなるジペプチド （ｄｉ−ｐｅｐｔｉｄｅ）　；又は末端のアミノ基が−Ｃ（０）Ｒ１もしくは− Ｃ（０）　ＯＲでアシル化されていてもよいＤもしくはし−アミノ酸からなるト リペプチド（ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ）であり： Ｈｅｔは、ヘテロ環であり； ｍは、０．１．２及び３であり； ｎは、０．１又は２である。

他の側面において、本発明は、 ｉ）一般式（Ｉ　Ｉ） て表わされる化合物を用意し、 １ｉ）一般式（Ｉ　Ｉ）のセフェム核の４位のカーレボキシル基を、一般式（Ｉ 　Ｉ　Ｉ） で表わされる活性酸誘導体へ変換し、 ｉ　ｉ　ｉ）一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の活性酸誘導体を、Ｒ１の有機金属誘導体で 処理して一般式（Ｉ）の化合物を得ることから成る上記一般式（Ｉ）の製造方法 に関する。

さらに別の側面において、本発明は、 ｉ）一般式（ＩＶ） で表わされる化合物を用意し、 １ｉ）一般式（ＩＶ）のセフェム核の４位のカルボキシル基を、一般式（Ｖ） で表わされる活性酸誘導体へ変換すること、肯”ｉ　）一般式（Ｖ）の活性酸誘 導体を、Ｒ１の有機金属誘導体で処理して一般式（ＶＩ） で表わされる化合物を得、 １ｖ）一般式（ＶＩ）の化合物をアミノメチルイヒして、一般式（Ｖｌｌ） で表わされる化合物を得、 ■）一般式（ＶＩＩ）の化合物にＲ３Ｒ４ＣＮ２を用いて付加環化反応を行い、 一般式（Ｉ）の化合物を得ることから成る一般式（１）の化合物の別の製造方法 に関する。

好ましい実施態様の詳細な説明 上記で要約したように、本発明は、強力なエラスターゼ阻害剤である２−スピロ シクロプロピル　４−アシルセフェム　スルホン類、それらの製法及びそれらを 含む医薬的又は獣医学的組成物に関する。さらに詳しくは、下記構造式（Ｉ）の ２−スピロシクロプロピル　４−アシルセフェム　スルホンが提供される：ここ で、一般式（Ｉ）におけるＲ１は、水素原子；Ｃ直鎖もしくは分枝アルキル；Ｃ ２−１０アルケニルニＣアルキニル；Ｃシクロアルキル；Ｃ５−８シク０アルケ ニル：Ｃ６−１０アリール；アラルキル；アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ） 　；アラルケニル（ａｒａｌｋｙｎｙｌ）　；　（シクロアルキル）アルキル； 各ヘテロ環にヘテロ原子Ｎ、　ＳもしくはＯの−もしくはそれ以上を１から４個 含む単環もしくは縮合多環の飽和もしくは不飽和のへテロ環基；ヘテロシクリル アルキル：ヘテロシクリルアルケニル；ヘテロシクリルアルキニルであり、ここ で上記へテロシクリル、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は上記の通りで あり：上記の各有機基は、非置換であるか、又はハロゲン；シアノ；アジド（ａ ｚｉｄｏ）　；ニトロ；ホルミル：Ｃアルキル：トリフルオロメチル；Ｃ２−４ アル■−４ ケニル；Ｃアルキニル：Ｃシクロアルキル；ヒドロキシもしくはアルコキシ；カ ルボキシ；−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨもしくは −（ＣＨ’）　Ｃ０ＯＲ・−ＣＯＲ１ｏもしくは２　ｍ　１０′ −ＣＯＣＦ　；　−ＣＯＮＨ、−ＣＯＮＨＲｌｏもしくはＮ−（カルボキシメチ ル）カルバモイル（−ＣＯＮＨＣＨＣ００Ｈ）、又は−ＮＨ、−ＮＨＲｌｏもし くは−ＮＲＲ；−ＮＨ３ＯＲ；−ＮＨＣＯＲｌｏ；１０　１１　２　１Ｏ −ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ；−０ＣＯＲ１ｏ；−ＱＣ（０）ＮＨ；又は−ＳＨもし くは−Ｓ　Ｒｔｏ　；一５（０）Ｒ−３（０）　Ｒ；−３Ｏ３Ｈ；モノ１０’　 ２　１０ −、ジーもしくはトリー置換されたハロメチル、アミノ−メチル、ヒドロキシメ チル、及びシアノメチルから選ばれるーもしくはそれ以上の原子又は基によって 置換されており： ｍは、０．１．２及び３であり；Ｒ及びＲ１１は、同１〇 −もしくは相異なっていてもよく、Ｃ１−６直鎖もしくは分枝アルキル、フェニ ル又はベンジルを表わす。

Ｒを表す好ましい基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ −ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペ ンテニル、シクロへキセニル、エチニル、プロペニル、エチニル、フェニル、ベ ンジル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジ ニル、ピロリル、イミダゾリル、フリル、チェニル、ピリジルおよびピリミジニ ルが含まれる。これらのうちでも、Ｒ１を表す最も好ましい基は、水素、メチル 、エチル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオ−ペンチル、シクロプロピル、フェ ニル、ベンジル、ジメチルフェニル、ジフェニルメチルおよびプロペニルである 。

一般式（Ｉ）のＲ２は、水素、クロロ、ブロモまたはフルオロ、Ｃ１−６アルキ ル、トリフルオロメチル、必要に応じて置換されたＣ２−６−アルケニル、必要 に応じて置換されたＣ　アルキニル、Ｃシクロアルキル、−ＯＲ、−３（０）　 ｎＲ７、−ＣＨｏ、　−ＣＯＯＨ。

−ＣＨＱＣ（０）　Ｒ、−ＣＨＳＣ（０）　Ｒ７、り０ロメチル、ブロモメチル 、−ＣＨＱＣ（０）ＮＨ２、−ＣＨＮＲＲから選択され、ここでＲ７およびＲは 、同一または異なっていても良く；Ｒ７およびＲは、窒素原子とともに複素環を 示しても良い。幾つかの代表的な例に含まれるのは： ＣＨ２Ｎ　Ｒ７Ｒｓ　Ｒ９であっても良く、ここでＲ７およびＲ８は、同一また は異なっていても良く；Ｒ７およびＲ８は、窒素原子とともに複素環を示しても 良い。

Ｒ８およびＲ９は、同一または異なっていても良く：良い。Ｒ７およびＲ９は、 同一または異なっていても良い。Ｒ７およびＲ９は、窒素原子とともに複素環を 示しても良い。Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子とともに芳 香族複素環を示しても良い。幾つかの代表的な例には以下のものが含まれる：Ｒ ７は水素、Ｃｌ−６低級直鎖または分岐状アルキル、ルキル、Ｃアリール、アラ ルキル、アラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ）　、アラルケニル（ａｒａｌｋｙ ｎｙｌ）　、ヘテロシクリル環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ　ｒｉｎｇ）および ヘテロシクリルアルキ「ヘテロシクリル」は、ｏｌｓおよびＮがら選択される少 なくとも１つのへテロ原子を含む、飽和または不飽和の単環式または縮合多環式 の３〜８員の複素環基であり； ｎは０．１または２のいずれかである。

Ｒ２はまたＮＨ−Ｚ　［式中、Ｚは水素、末端アミノ基が遊離であるか又は−Ｃ （０）Ｒ１もしくは−Ｃ（０）ＯＲ１でアシル化されたＤ型またはＬ型のα−ア ミノ酸から構成されるモノ、ジまたはトリペプチドである。］　；−］ＣＨ２− ＮＨ−Ｃ（０）Ｒ７；ＣＨ２Ｓ　（０）　ｎＨｅ　ｔ　［式中、ｎは０．１また は２のいずれかであり、Ｈｅｔは複素環である。］であっても良い。Ｈｅｔは、 好ましくは以下のものから選択される： Ｒ２を表す好ましい基に含まれるのは、水素；クロロ；メチル；トリフルオロメ チル；ヒドロキシ；メトキシ；エトキシ；ビニル；シクロプロピル；アセトキシ メチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；ブロモメチル；カルバモイルオキシ メチル；メチルチオ；ホルミル；アセチル；ベンゾイル、カルボキシ；メトキシ カルボニル；エトキシカルボニル；匣−ブトキシカルボニル；メトキシメチル； エトキシメチル；イソプロポキシメチル；フェノキシメチル；３−ピリジルオキ シメチル、ここでフェニルおよびピリジル環は非置換であるか又はヒドロキシ、 から選択される１または２の同様の又は２つの異なる基によって置換されていて も良い；メチルチオメチル；メチルスルホニルメチル；フェニルチオメチル；フ ェニルスルホニルメチル；（１，２，３−）リアゾール−１−イル）メチル；（ １，２，４トリアゾール−１−イル）メチル；アセチルチオメチル；アミノメチ ル；　ＣＨ２であるか又は好ましくはカルボキシ基によって置換されている；ト リアルキル−アンモニウムメチル基、ここでアルキルはメチル、エチルおよびプ ロピルがら選択される；好ましくは以下のものから選択されるアルキル（シクロ アルキル）アンモニウムメチル： Ｒ２はまた好ましくは、ＣＨ２づ（０）Ｈｅｔであっても良く、ここでＨｅｔは 好ましくは以下のものから選択される複素環である。

Ｒ２を表す最も好ましい基に含まれるのは、水素、クロロ、メチル、トリフルオ ロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、ビニル、シクロプロピル、メチルチオ、アセ トキシメチル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、カルバモイル オキシメチル、メトキシメチル、フェノキシメチル、３−ピリジルオキシメチル 、メチルチオメチル、メチルスルホニルメチル、フェニルチオメチル、フェニル スルホニルメチル、（１，２，３−）−リアゾール−１−イル）メチル、（１， ２，４−）リアゾール１−イル）メチル、アシルチオメチル、アミノメチル、以 下のもの： から選択される第４級アンモニウムメチル基である。

こでｎは、０．１または２てあり、Ｈｅｔは以下の−もの：から選択される複素 環である。

一般式（１）のＲ３およびＲ４は、同一または相異なるものであって良く、水素 、Ｃ１−６直鎖または分岐状アルキル基、Ｃ６−１０アリール基’　Ｃ３−８シ クロアルキル基、アラルキル基、ＯｌＳおよびＮから選択される少なくとも１つ のへテロ原子を含む飽和又は不飽和の単環式または縮合多環式の３〜８員の複素 環基；ヘテロアリールアルキル基、−ＣＯＯＨｌ−ＣＨ２ＣＯＯＨ１−ｃ　ｏ　 ｏ　ｃ　１−６アルキル、および−ＣＨ２ＣＯＯＨ，、アルキルから選択される 。

上記の各基はさらに、例えばアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、カルボ キシ、シアノ、ハロアルキル、カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｏ）　、 スルフィニルおよびスルホニルのような１つ又はそれ以上の基で置換−されてい ても良い。

Ｒ３およびＲ４は、好ましくは水素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、イソプロピ ル、クロロメチル、フルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、ｐ−クロロフ ェニル、ｐ−フルオロフェニル、トリフルオロメチル、２−ピリジルメチル、２ −チェニルメチル、ピリジル、チェニル、フリル・　−ＣＯＯＨ・　−ＣＨ２Ｃ ＯＯＨ・−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３および −ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ｃＨ３がら選択され、そのうち、水素、メチル、トリフル オロメチル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ −フルオロフェニル、チェニル、フリル、ピリジル、−ＣＯＯＨ。

−ＣＨ２ＣＯＯＨ１−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３ が最も好ましい。

下記式： によ６て表される部分構造は、下記の式：で表される両方の位置異性体を含むも のとして理解されるべきものである。

さらに、一般式（１）のＲおよびＲ４が異なるとき、それらは例えばｌ５ｄ−ま たはｄｉ−形態の光学的異性体の形態で存在していても良いことに留意すべきで ある。

一般式（１）のＲ５は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード、Ｒ、− ＯＲ、−３（０）ｎＲ１（ここでｎは０．１又は２である）、−ｏｃ　（０）Ｒ １、−０８ＯＲ、−ＮＨＣ（０）Ｒ１、−ＮＨ−Ｚ　（ここでＺは水素、末端ア ミン基が遊離であるか又は−Ｃ（０）　Ｒもしくは−Ｃ（０）ＯＲ１でアシル化 されたＤ型またはＬ型のα−アミノ酸から構成されるモノ、ジまたはトリペプチ ドである。）である。

Ｒ５は好ましくは、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、メ チル、エチル、ホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄｏ）　、アセトアミド（ａｃｅ ｔａｍｉｄ６）　、トリフルオロアセトアミド、アセチルオキシ、クロロアセチ ルオキシ、ブロモアセチルオキシ、ジクロロアセチルオキシ、メチルスルホニル オキシ、フェニルスルホニルオキシ、およびトリルスルホニルオキシから選択さ れ、そのうち水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エ トキシ、メチルスルホニルオキシ、アセチルオキシ、およびアセトアミドが最も 好ましい。

キシ、およびメチルチオから選択される。

本発明の化合物は以下の工程を包含する方法により調製できる： （ｉ）　式（ＩＩ） で表される化合物を用意する工程、 （ｉｉ）　式（ＩＩ）のセフェム骨格（ｃｅｐｈｅｍ　ｎｕｃｌｅｕｓ）の４位 のカルボキシル基−ＣＯＯＨを変換して式（ＩＩＩ）で表される活性化酸誘導体 （ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）とすル工程、 の活性化酸誘導体（例えば酸クロライド）を処理し、式（Ｉ）で表される化合物 を供給する工程。

典型的な例では、上記カルボン酸基を、そのアシルハライド、無水物（ａｎｈｙ ｄｒｉｄｅ）　、混成無水物（ｍｉｘｅｄａｎｈｙｄｒｉｄｅ）　、チオエステ ル等として活性化する。

Ｒ１の有機金属誘導体の好ましいものには、グリニヤール試薬（ＲＭｇＸ）、有 機リチウム試薬（ＲＩＬｉ）、リチウムジアルキル銅試薬［（Ｒ１）　２　Ｃｕ 　Ｌ　ｉ）コ、有機カドミウム試薬［（Ｒ１）２Ｃｄ）］、有機亜鉛試薬（ＲＺ ｎＢｒ）及び第一銅試薬（ＲＣｕ、例えば第一銅アセチリド（ｃｕｐｒｏｕｓ　 ａｃｅｔｙｌｉｄｅｓ）　）が包含される。更に、他の適当な試薬には、有機マ ンガン化合物、有機スズ化合物、リチウムアリールトリアルキル−ボレート類、 ビス（トリフェニルホスフィン）カルボニルアルキルロジウム（Ｉ）、マグネシ ウムジアルキル銅試薬（ＲＣＨＣｕＭｇＸ）及びＰ　ｈ　Ｓ　（Ｒ１）　Ｃｕ　 Ｌ　ｒが包含される。収率を向上させるための触媒として、ある一定の金属ハロ ゲン化物、特にハロゲン化第二鉄及びハロゲン化第−銅並びにＡｌＸ３を使用し てもよい。

別法として、本発明の化合物は以下の工程を包含する方法によっても調製できる ： （ｉｖ）　式（ＩＶ） で表される化合物を用意する工程、 （Ｖ）　式（ｍのセフェム骨格の４位のカルボキシ基を変換して、式（Ｖ） で表される活性化酸誘導体とする工程、（Ｖ　１　）　Ｒ１の有機金属誘導体を 用いて式（Ｖ）の活性化酸誘導体を処理し、式（ＶＩ） で表される化合物を得る工程、 （ｖ　ｉ　ｉ）　式（ＶＩ）の化合物をアミノメチル化して、式（ＶＩＩ） て表される化合物を供給する工程、及び（ｖｉｉｉ）　式（ＶＩＩ）（７）化合 物ヘノＲａ　Ｒ４ＣＮ　２１：よる付加環化反応を行い、式（１）の化合物を供 給する工程。

化合物（ＩＩ）又は化合物（ＩＶ）のカルボキシル基は、セファロスポリン又は ペニシリンに関する文献に記載されている慣用手段によって適当な反応性誘導体 に変換できる。例えば、このカルボキシル基は、ハロゲン化剤、例えば、オキシ 塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は臭化オキサリルを用 いる処理により酸ハロゲン化物に変換できる。通常、この反応は慣用される溶媒 、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレ ン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム アミド又はこの反応に悪影響を与えることのない他の任意の有機溶媒中において 行なわれる。

好ましくは、本反応を、マイルドな条件下、例えば冷却条件下、常温又はわずか に昇温された温度条件下において行う。

式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の活性化酸誘導体と、有機金属試薬との反応は、参照し てここに編入する“アドバンスＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）″、ジエイ、マーチ（Ｊ、 Ｍａｒｃｈ）　、　？ックグロウーヒル（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）に記載され ている条件に従って遂行できる。通常、この反応は、エーテル、ヘキサン、テト ラヒドロフラン等のような不活性溶媒中において遂行される。通常、この反応は 低温、好ましくは一７８°から１０℃の間において遂行される。

化合物（ＶＩ）の２位における環外二重結合の導入は、参照してここに編入する アイ、ジー、ライト（１，Ｇ。

詳述されている手順に従って行うことができる。通常、この反応は、溶媒中、例 えば、ｔｅｒｔ−ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオ キサン、それらの混合溶媒又はこの反応に悪影響を与えることのない他の任意の 溶媒中において遂行される。この反応の温度に関しては特に限定はなく、通常、 この反応は、反応が完結するまで、還流を行うか又は行うことな（、室温から約 １５０℃において遂行される。

適当な置換基によって置換されていてもよい２−スピロシクロプロピル基の導入 は、化合物（Ｊ　Ｉ　Ｉ）を式Ｒ３Ｒ４ＣＮ２の化合物と反応させることによっ て遂行でいてもよく、前に定義したとおりの基を意味する。通常、この反応は、 溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、エーテル 、酢酸エチル又はこの反応に悪影響を与えることのない他の任意の溶媒中におい て遂行される。通常、この反応は冷却下から周囲温度において遂行される。

本発明の最も好ましい実施態様には、以下の化合物が包含されるニ アα−メトキシー２〜スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−エチルカルボニル　１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ブチルカルボニル　１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２”、２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−メチルカルボニル　１，１−ジオキシド； ７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３〜 メチル−３−セフェム−４−フェルカルボニル　１．　１−ジオキシド；７α− メトキシ−２−スピ−０（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３〜メチ ル−３−セフェム−４−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル　１，１−ジオキシド；７ α−クロロ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチ ル−３−セフェム−４−フェニルカルボニル　１，１−ジオキシド；及び７α− クロロ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル− ３−セフェム−４−ｔ−ブチルカルボニル　１，１−ジオキシド。

本発明の化合物はＨＬＥに対する高い阻害活性（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ａｃｔ ｉｖｉｔｙ）に特徴がある。式（Ｉ）で表される典型的な誘導体についての抗− エラスターゼ活性（ａｎｔｉ−ｅｌａｓｔａｓｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）に関する インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）での試験データを表に示す。

表 ２−スピロシクロプロピル　４−アシルセフェム　スルホン類のヒト白血球エラ スターゼ（ＨＬＥ）に対する化合物　ＲＩＲ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｒ６工Ｃ５゜、ｎＭ ｌ　ＣＨ３ＣＨ３Ｐｈ　Ｐｈ　ＣＨ３０Ｈ２ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３Ｐｈ　Ｐｈ　Ｃ １（３０Ｈ１０，：１３　Ｂｕ’　ＣＨ３Ｐｈ　Ｐｈ　ＣＨ３０Ｈ７，４４Ｐｈ 　ＣＨ３Ｐｈ　ＰｈＣｌ　Ｈ８，９５Ｂｕｔ　ＣＨ，Ｐｈ　Ｐｈ　ＣＩ　Ｈ６， コロ　ＢｕｔＣＨ３Ｐｈ　Ｐｈ　ＣＨ３０Ｈ１２，０本発明の化合物は、その高 い抗−エラスターゼ活性及び実質的に無視してよい毒性（ｑｕｉｔｅ　ｎｅｇｌ ｉｇｉｂｌｅｔｏｘｉｃｉｔｙ）のために、ヒトを含めた哺乳動物におけるタン パク質分解酵素に起因する炎症性又は変性の疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　 ｏｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ）の治療において使用でき る。本発明の化合物は、肺及びその他の結合組織の蛋白質分解性の分解（ｐｒｏ ｔｅｏｌｙｔｉｃｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）に起因する疾患、例えば、気腫、肺 気腫、狼瘉、慢性関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ） 　、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）　、嚢胞性線維症（ｃｙｓ ｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ）　、を椎炎、痛風、乾癖、慢性気管支炎及び急性呼吸 窮迫症候群（ａｃｕｔｅ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄ ｒｏｍｅ）の進行を防止する又は停止させるために、その投与を必要としている 温血哺乳動物、特に人間に対して投与することができる。

投与方法は、経口的であっても、非経口（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）であっても、 直腸投与であってもよく、また、吸入法によってもよい。本化合物は、投与単位 当たり約１０から２５０ｍｇを、許容される薬学的又は獣医学的な実施（ａｃｃ ｅｐｔｅｄ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｏｒ　ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ　ｐ ｒａｃｔｉｃｅ）において要求される慣用の賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ　ｅｘｃｉ ｐｉｅｎｔｓ）、結合剤、保存薬（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅｓ）　、安定薬、 香味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）　、着色剤及び甘味料剤（ｓｗｅ ｅｔｅｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）等と慣用されている方法に従って調合すること によって、経口的な又は非経口的な剤型（ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍ）に処方する ことができる。

非経口投与のためには、本発明の化合物を体重１ｋｇ当たり約０．０２から１０ ｍｇ含む、静脈内の、筋肉内の又は皮下の注射剤１〜１０ｍ１を、１日当たり３ から４回投与する。この注射剤は、本発明の化合物を、水性の等張殺菌溶液又は 懸濁液中に、必要に応じて、保存剤、例えばフェノール、又は可溶化剤、例えば エチレンジアミン四酢酸（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ）とともに、含む。使用可能な許容さ れる賦形剤及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液を挙 げることができる。加えて、溶媒又は懸濁媒体（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ　ｍｅｄ ｉｕｍ）として無菌の固定油（ｆｉｘｅｄ　ｏｉｌｓ）が慣用される方法に従っ て使用される。注射し得るものの調製（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆｉｎｊｅ ｃｔａｂｌｅｓ）には、合成モノグリセリド、ジグリセリド及び脂肪酸、例えば オレイン酸が固定油として使用できる。

直腸投与のためには、本発明の化合物を適当な非刺激性の賦形剤（ｎｏｎ−ｉｒ ｒｉｔａｔｉｎｇ　ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）　、例えばココア脂又はポリエチレン グリコールと混合することによって座薬の形態に調製できる。

局所の使用（ｔｏｐｉｃａｌ　ｕｓｅ）には、本発明の化合物を軟膏、ゼリー、 溶液又は懸濁液の形態に調製できる。

本発明の化合物は、マサチューセッツ （Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）　、　ベッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ）のフ ィソンズコーポレーション（Ｆｉｓｏｎｓ　Ｃｏｒｐ、）から市販され入手でき るスピンハラ−ターボ−吸入器装置（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ　ｔｕｒｂｏ−ｉｎｈ ａｌｅｒ　ｄｅｖｉｃｅ）によって、粉末エーロゾル（ｐｏｗｄｅｒｅｄ　ａｅ ｒｏｓｏｌ）として、平均的な人間（ａｖｅｒａｇｅ　ｈｕｍａｎ）に対して、 カプセル当たり約０．１から５０ｍｇ、１日当たり１から８カプセルの投与割合 で、投与してもよい。液体エーロゾルにおいては、本発明の化合物は、噴射薬（ ｐｒｏｐｅｌｌｅｎｔ）の標準体積の“ひと吹き（ｐｕｆｆ　：パフ）”又は活 性化された放出（ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）当たり約１００から１ ０００マイクログラムの割合で投与される。液体エーロゾルの適量は、１日当た り１から８パフの割合において投与されるが、治療される症状の程度（ｓｅｖｅ ｒｉｔｙ）　、患者の体重及びエーロゾルの粒度分布によって変化する。液体エ ーロゾルに対する噴射薬としては、フッ化炭化水素又はイソブタンが使用できる 。

日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１から約１００ｍｇの範囲内にあり、当該 化合物（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の活性、治療されるべき対象（ 被検者）の年齢、体重、性別及び症状、疾患の種類及び程度、並びに、投与の頻 度及び経路に依存する。個々の投薬（ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏｓａｇｅ）を製造する ために担体材料と結合させてもよい活性成分の量は、治療を受けるホスト（ｈｏ ｓｔ　ｔｒｅａｔｅｄ）及び投与の個々の方法（ｐａｔｉｃｕｌａｒ　ｍｏｄｅ ）に依存して変化する。

実施例１ ７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３セフェム−４−エチルカルボニル　１，１−ジオキシド 水浴で冷却した乾燥塩化メチレン（１５ｍ　ｌ）に懸濁させた７−メドキシー２ −スピロ（２−，２−−ジフェニル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフ ェム−４−カルボン酸　１，１−ジオキシド（３６０ｍｇ、０゜８１９１ミリモ ル）の懸濁液に、塩化オキサリル（１３５ｍｇ、１．０６５ミリモル）を添加し 、次いでジメチルホルムアミドを一滴添加した。混合物は徐々に溶液になった（ 尚多くの固体が残った）。５分後、更にジメチルホルムアミドをもう一滴添加し 、水浴を除去すると、反応混合物は、１０分以内に完全に溶液になった。混合物 を室温で４０分間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。

残渣を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却して、ヨウ化第−銅（ １６４ｍｇ、０．８６０１ミリモル）を添加し、次いで臭化エチルマグネシウム 〔２（Ｍ）のＴＨＦ溶液、０．５３２ｍ１）を添加し、反応混合物を一７０℃で １５分間撹拌し、氷冷水に注入し、塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム 水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、淡黄色固体（ｌｉｇｈｔ　ｙｅ ｌｌｏｗ　５ｏｌｉｄ）を得、これをヘキサン−酢酸エチル（７：　３）を溶離 液として使用したシリカゲルカラム上で精製した。１９０ｍｇ０塩化メチレン− エーテルから結晶化して、純粋な白色固体を得た。融点　２０６−２０８°Ｃ２ 分解。ＩＲ（ＫＢＲ）　１７７７．１６９５，１６１７ｃｍ　ｔ。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨ２，−ＣＤＣ１３）　：δｏ、　９７５　（ｓ、３　Ｈ ２ＣＨ３）　、１．１９　（ｔ。

３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）、２．３４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７、ＩＨｚ、シクロプロピ ル）、２．６７　（ｄｑ、ＬＨ。

９其２ＣＨ）、２．９７（ｄｑ、ＩＨ９以町ＣＨ３）、２．９４　（ｄ、ＩＨ， Ｊ＝７．１Ｈｚ、シクロプロピル）、３．４８（Ｓ、３Ｈ９ＯＣＨ３）、４．９ ７（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、５．０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．１８ −７．４９　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）。

水浴で冷却した乾燥ＤＣＭ　（２５ｍｌ）に懸濁させた７α−メトキシ−２−ス ピロ（２−，２−−ジフェニル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム −４−カルボン酸　１．１−ジオキシド（７００ｍｇ、１．５９２８ミリモル） の懸濁液に、塩化オキサリル（２６３ｍｇ、２．０７０６ミリモル）を添加し、 次いでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを二滴添加し、反応混合物を氷温で１５分 間、その後室温で４５分間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ 　（１５ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却して、ヨウ化第−銅（３１９ｍｇ、１ ゜６７２４ミリモル）を添加し、次いでｎ−塩化ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中 　２　（Ｍ）、１．０３５ｍ１）を添加し、反応混合物を一７０℃で１５分間撹 拌し、氷冷水に注入し、塩化メチレンで抽出し、水層を塩化ナトリウムで飽和し て、塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、淡黄色フオーム（ｌｉｇｈｔ　ｙｅｆｌ ｏｗ　ｆｏａｍ）（６００ｍｇ）を得、これをヘキサン−酢酸エチル混合物を溶 離液として使用したシリカゲルカラム上で精製した（５２０ｍｇ）。

塩化メチレン−エーテルから結晶化して、純粋な化合物を白色結晶として得た。

融点　１７０°−１７５℃。

＝１ １Ｒ（ＫＢｒ）　１７７９．１６９４．１６０９ｃｍ　。

ＩＨＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：δ６　ｏ、　９８　（ｓ、３　Ｈ， ＣＨａ　）　、０．９８　（ｔ。

３Ｈ１ＣＨ３）、１．３３−１．７２（ｍ、４Ｈ）。

２．３４　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、シクロプロピル）、２　、７３　２． ９５　（’ｒＴｌ、２　Ｈ，ＣＯＣＨ２）　。

２．９３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ　シクロプロピル）、３．４９　（ｓ　 、　３　ＨｌＯＣＨａ）　、４−９７　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．’　０４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７． ２２−７．４８　（ｍ、ＩＯＨ，芳香シクロプロピル−３−メチル−３−セフェ ム−４−メチルカルボニル　１，１−ジオキシド ０℃に冷却した乾燥塩化メチレン（１８ｍｌ）に懸濁させた７α−メトキシ−２ −スピロ（２−，２＝−ジフエニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェ ム−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１゜１３８ミリモル）の 懸濁液に、塩化オキサリル（１８８ｍｇ、１．４７９ミリモル）を添加し、次い でＤＭＦを二部添加した。混合物を氷温で１５分間、その後室温で４５分間撹拌 し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）に再溶解し、− ７０℃に冷却し、ヨウ化第−銅（２２８ｍｇ、１．１９５ミリモル）を添加し、 次いで臭化メチルマグネシウム（エーテル中　３（Ｍ）、０．４９ｍ１）を添加 し、反応混合物を一７０℃で１５分間撹拌し、氷冷水に注入し、塩化メチレンで 抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、淡 黄色フオーム（３００ｍｇ）を得、これをヘキサン−酢酸エチル（３：　１）を 溶離液として使用したシリカゲルカラム上で精製して、純粋な化合物（１５０ｍ ｇ）を得、これを塩化メチレン−エーテルから結晶化した（８８ｍｇ）。融点　 １９６°−１９８℃。

分解　、ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７８，１６９５．１５９４ｃｍ′−１゜ ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　３）　’１　、０２　（ｓ、３　 Ｈ，ＣＨ３）　、２．３５　（ｄ、Ｌ　Ｈ。

Ｊ−６，８４Ｈ２）、２．５２（Ｓ、３Ｈ１ＣＯ９Ｈ３）、２．９５　（ｄ、Ｌ Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ９ＯＣＨ３）、４．９８（ｄ、ＩＨ １Ｊ＝１．５９Ｈｚ）、５．０５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ）、７．　２ ２−７．　４９　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）。

実施例４ ７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−フェニルカルボニル　１，１−ジオキシド ０°Ｃに冷却した乾燥塩化メチレン（１８ｍｌ）に懸濁させた７α−メトキシ− ２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セ フェム−４−カルボン酸１，１−ジオキシド（５００ｍｇ、ｌ。

１３８ミリモル）の懸濁液に、塩化オキサリル（１８８ｍｇ、Ｌ　４７９ミリモ ル）を添加し、次いでＤＭＦを二部添加した。混合物を０℃で１５分間、その後 室温で４５分間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ ）に再溶解し、−７０℃に冷却し、ヨウ化第−銅（２２８ｍｇ、１．１９５ミリ モル）を添加し、次いで臭化フェニルマグネシウム（ＴＨＦ中　１（Ｍ）、１． ４８ｍ１）を添加し、反応混合物を一７０℃で１５分間撹拌し、氷冷水に注入し 、塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥 及び濃縮して、淡黄色フオーム（３７０ｍｇ）を得、これをヘキサン−酢酸エチ ル混合物（３：　１）を溶離液として使用したシリカゲルカラム上で精製して所 望の化合物（８０ｍｇ）を得た。塩化メチレン−エーテルから結晶化して、光沢 のある結晶（ｓｈｉｎｙ　ｃｒｙｓｔａｌｓ）を得た（３６ｍｇ）、融点１８０ °−１８２℃。

分解。ＩＲ（ＫＢｒ）　１７８６．１５９４ｃｍ　、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） 　：δ１．１１　（ｓ、　３Ｈ。

ＣＨ３）　、２．４１４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ　＝７．２Ｈｚ）　。

３．０２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．５２（ｓ。

３Ｈ，０ＣＨ３）、　５．０２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１．４２Ｈｚ）、５．１０ 　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ）。

７．２６− ７、　５０　（ｍ、１５　Ｈ”、芳香族）。

実施例５ ７α−メトキシ−２−スピロ（２−，２−−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−ｔ−ブチルカルボニル　１．１−ジオキシド０℃に 冷却した乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）に懸濁させた７α−メトキシ−２−スピ ロ（２−，２′−ジフェニル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム− ４−カルボン酸１，１−ジオキシド（３００ｍｇ、Ｏ。

６８２６ミリモル）の懸濁液に、塩化オキサリル（１１３ｍｇ、０．８８７４ミ リモル）を添加し、次いでＤＭＦを二部添加した。混合物を０℃で１５分間、そ の後室温で４５分間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（５ｍ ｌ）に再溶解し、−７０℃に冷却し、ヨウ化第−銅（１３６ｍｇ、０．７１６７ ７ミリモル）を添加し、次いで塩化ｔ−ブチルマグネシウム（０，４４モル、０ ．８８７４ミリモル、ＴＨＦ中　２．０　（Ｍ））を添加し、反応混合物を一７ ０℃で１５分間撹拌し、氷冷水に注入し、塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナト リウム水溶液で洗浄し、乾燥及び濃縮して、粗生成物（２５０ｍｇ）を得、これ をヘキサン−酢酸エチル混合物を溶離液として使用したシリカゲルカラム上で精 製した。得られた生成物（１２２ｍｇ）を５％の酢酸エチルを含む塩化メチレン を使用したシリカカラム上で再精製した。得られた生成物（４５ｍｇ）をエーテ ルで処理して白色の固体（２５ｍｇ）を得、これを塩化メチレン−エーテルから 結晶化した。融点：２２２℃　分解。ＩＲ（ＫＢｒ）　１７７９．１６８５．１ ６１０ｃｍ　。

’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃ１３）　’δ０．８７３　（ｓ、　３ Ｈ，ＣＨ３）　、　１．２９６９　（ｓ。

９Ｈ，Ｂｕｔ）、２．３２　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８８　（ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．４８（Ｓ、３Ｈ９ＯＣＨ３）、４．９６（ｄ、Ｉ Ｈ１Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．０６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。

７、　１６−７、　５２　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族）。

実施例６ ７α−クロロ−２−スピロ　（２−，２−−ジフェニル）乾燥塩化メチレン（２ ５ｍｌ）中に７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸　１， １−ジオキシド（９３４ｍｇ、０．００３５モル）を含む溶液を、氷温にて塩化 オキサリル（５９２ｍｇ）及びＤＭＦ二滴で処理した。反応混合物を氷温で１５ 分間、その後室温で３０分間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を乾燥ＴＨ Ｆ　（２５ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却し、無水玉塩化アルミニウム（３２ ７ｍｇ、０．００２４５モル）を添加し、その後臭化フェニルマグネシウム（１ （Ｍ）ＴＨＦ溶液、４．５ｍ１）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、氷冷 水に注入し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮しく６００ ｍｇ）、ヘキサン−酢酸エチル（３・２）を溶離液として使用したシリカゲルカ ラム上で精製して、純粋な化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。この生 成物は直接、次のステップに使用された。

７α−クロロ−３−メチル−３−セフェム−４−フェニルカルボニル　１．１− ジオキシド（１０３ｍｇ、０゜０００３１６モル）を１．４−ジオキサン（６ｍ ｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１ｍｌ）の混合物に溶解した。この混合物にホルムアル デヒド溶液（３７％、Ｑ、１ｍｌ及びジメチルアミン塩酸塩（ｄ　ｉｍｅ　ｔｈ ｙ　ｌａｍｉｎｅ　−ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７７ｍｇ、０゜０００９ ４８モル）を添加し、混合物を９０℃で２．５時間加熱還流した。反応の進行は 、ｔｉｃにより監視した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、塩化メチレン６ ０ｍ１で希釈し、水（４Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥及び濃縮して白色固体（１ ０８ｍｇ）を得た。

上記化合物の一部を塩化メチレン−エーテルから結晶化した。融点　２４５℃　 分解。

１ＨＮＭＲ（２００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）：６１．８５　（ｓ、３Ｈ）、５．３ ４　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．４９　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） 。

６．１７　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．６６　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５１−７．９７　（ｍ。

５Ｈ，芳香族）。

乾燥塩化メチレン（１０ｍｌ）に７α−クロロ−２−エキソメチレン−３−メチ ル−３−セフェム−４−フェニルカルボニル　１，１−ジオキシド（７０ｍｇ、 ０゜０００２０７モル）を含む撹拌溶液に、室温でシフ互ニルジアゾメタン（４ ８ｍｇ、０．０００２４９モル）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、 減圧下に溶媒を除去し、粗生成物（１２３ｍｇ）をヘキサン−酢酸エチル（３： 　２）混合物を使用したシリカゲルカラム上で精製し、得られた生成物（１０５ ｍｇ）を分取ｔｉｃ（ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ｔｉｅ）によりさらに精製した 。５０ｍｇ；融点１４５−１４７°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサン）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７９３．１６６４　ｃｍ−’’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ　、 ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）　’６０　、７７　（ｓ、　３　Ｈ９ＣＨａ　）　、２．３ ３　（ｄ、Ｌ　Ｈ２Ｊ＝７．０Ｈｚ、シクロプロピル）、３．　０　（ｄ、ＬＨ 。

Ｊ＝７．０Ｈｚ、シクロプロピル）、５．０８　（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．２５　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２、　０Ｈｚ）　、７． 　１８−７．　８０　（ｍ、１５Ｈ，芳香乾燥塩化メチレン（１０ｍ　ｌ）中に ７α−クロロ−２−ニキソメチレン−３−メチル−３−セフェム−４−ｔ−プチ ルカルボニル　１，１−ジオキシド（７３ｍｇ。

０．０００２３モル、実施例６．ステップＢに従い製造）を含む撹拌溶液に、室 温でジフェニルジアゾメタン（５４ｍｇ、０．０００２７６モル）を添加し、反 応混合物を室温で３時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、生成物（１３０ｍｇ ）をヘキサン−酢酸エチル混合物（８：２）を使用したシリカゲルカラム上で精 製した。得られた純粋な化合物（・２２ｍｇ）を酢酸エチル−ヘキサンから結晶 化した。融点　１８５−１８７℃　分解。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７９７．１７１５．１６１５Ｃｍ　。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２００Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃ１ａ　）　二δ１．１０　（ｓ 、　３Ｈ，ＣＨ３）、　１．５６　（ｓ、　９Ｈ。

Ｂｕｔ）、２．３７　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、シクロプロピル）、２．９ ６　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ。

シクロプロピル）、５．　０　（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．　０Ｈ２）、５．２０　（ ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、、７．２３−７．４９　（ｍ、ＩＯＨ，芳香族） 。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ 、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、 ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＲＵ、ＳＤ、５Ｅ （７２）発明者　レッディー　ナレンダー　ニー、ヴイ。

カナダ国　ティー６イー　５ヴイ２　アルパーク　エドモントン　４２９０−９ に一　ストリート （７２）発明者　チアウスキー　デーピッドカナダ国　ティー５イー　５シー６ 　アルパーク　エドモントン　１２７６３−１１４　ストリート （７２）発明者　スビーバック　ポールカナダ国　ティー６エム　１エイチ９　 アルパーク　エドモントン　５５０４−１７４　ストリート （７２）発明者　フィアクプイ　チャールズカナダ国　ティー６エイチ　４エム ９　アルパーク　エドモントン　サウスリッジ（７２）発明者　ミケティシュ　 ロランド　ジー。

カナダ国　ティー８ニー　３ヴイ６　アルパーク　シャーウッド　パーク　グラ エサイド　テラス　１２

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は、水素；又はＣ１−１ ２直鎖もしくは分枝アルキル；又はＣ２−１０アルケニル；又はＣ２−１０アル キニル；又はＣ３−８シクロアルキル；又はＣ５−８シクローアルケニル；又は Ｃ６−１０アリール；又はアラルキル；又はアラルケニル（ａｒａｌｋｅｎｙｌ ）；又はアラルケニル（ａｒａｌｋｙｎｙ１）；又は（シクロアルキル）アルキ ル；又は各ヘテロ環にヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯの一もしくはそれ以上を１か ら４個含む単環もしくは多環式の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基；又は各ヘテ ロ環にヘテロ原子Ｎ、ＳもしくはＯの一もしくはそれ以上を１から４個含む縮合 多環式の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基；又はヘテロシクリルアルケニル；又 はヘテロシクリルアルキニルであり；ここで、上記ヘテロシクリル、アルキル、 アルケニル及びアルキニル基は上記に定義した通りであり；上記有機基の各々は 、非置換であるか又はクロロ、ブロモ、フルオロ、シアノ、アジド（ａｚｉｄｏ ）、ニトロ、ホルミル、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ２−４アル ケニル、アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カル ボキシ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１０ 、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１０、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１０、 −ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＨＳＯ２Ｒ１０、−ＮＨＣＯＲ１０、−ＮＨＣ（＝ＮＨ ）ＮＨ２、−ＯＣＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＲ１０、−Ｓ（ Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又は−ＳＯ３Ｈから選ばれる一もしくはそれ以 上の原子又は基によって置換されており； Ｒ２は、水素；又はクロロ、ブロモもしくはフルオロ；又は−Ｃ１−６アルキル ；又は−トリフルオロメチル；又は −Ｃ２−６アルケニル（置換もしくは非置換）；又は−Ｃ２−６アルキニル（置 換もしくは非置換）；又は−Ｃ３−８シクロアルキル、又は−ＯＲ７；又は−Ｓ （Ｏ）ｎＲ７；又は−ＣＨＯ；又は−ＣＯＯＨ；又は−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７；又は −ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７；又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；又は −ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ７；又は−ＣＨ２ＳＣ（Ｏ）Ｒ７；又は−ＣＨ２Ｃ１；又 は−ＣＨ２Ｂｒ；又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２；又は−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８；又 は −ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）（ここで上記アルキルは置換もしくは非置 換のどちらでもよい）；又は−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７；又は −ＣＨ２−Ｎ■Ｒ７Ｒ８Ｒ９；又は −ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔから選ばれ；Ｒ３及びＲ４は、同一もしくは相異な り、水素；又はＣ１−６直鎖もしくは分枝アルキル基；又はＣ６−１０アリール 基；又はＣ３−８シクロアルキル基；又はアラルキル基；又はＯ、Ｓ及びＮから 選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む飽和もしくは不飽和の単環もしくは縮 合多環式の３〜８員のヘテロ環基；又はハロゲン化Ｃ１−６アルキル；又はヒド ロキシＣ１−６アルキル；又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ；又は−ＣＯＯＨ；又は−ＣＯ ＯＣ１−６アルキル基；又は −ＣＨ２ＣＯＯＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、Ｒ１；又は−Ｏ−Ｒ１；又は −Ｓ（Ｏ）ｎＲ１；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１；又は−ＯＳＯ２Ｒ１；又は−ＮＨＣ（Ｏ ）Ｒ１；又は−ＮＨ−Ｚ；又はハロゲンであり； Ｒ６は水素；又はＣ１−４アルキル；又はＣ１−４アルコキシ；又はハロゲンで あり； Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一もしくは相異なり、水素；又はＣ１−６低級直鎖も しくは分枝アルキル；又はＣ２−６アルケニル；又はＣ２−６アルキニル；又は Ｃ３−８シクロアルキル；又はＣ６−１０アリール；又はアラルキル；又はＯ、 Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む飽和もしくは不飽和の単 環又は縮合多環式の３〜８員のヘテロ環であるか；又は、それらの少なくとも二 つが、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成してもよく； Ｒ１０及びＲ１１は、同一もしくは相異なっていてもよく、Ｃ１−６直鎖もしく は分枝アルキル、フェニル又はベンジルを示し； Ｚは、水素；末端のアミノ基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１でアシ ル化されていてもよいＤもしくはし−アミノ酸からなるモノペプチド（ｍｏｎｏ −ｐｅｐｔｉｄｅ）；又は末端のアミノ基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１もしくは−Ｃ（Ｏ） ＯＲ１でアシル化されていてもよいＤもしくはＬ−アミノ酸からなるジペプチド （ｄｉ−ｐｅｐｔｉｄｅ）；又は末端のアミノ基が−Ｃ（Ｏ）Ｒ１もしくは−Ｃ （Ｏ）ＯＲ１でアシル化されていてもよいＤもしくはＬ−アミノ酸からなるトリ ペプチド（ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ）であり；Ｈｅｔは、ヘテロ環であり； ｍは、０、１、２又は３であり； ｎは、０、１又は２である。〕 で表わされる２−スピロシクロプロピル４−アシルセフェムスルホン。
2. ２．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１は水素；又はメチル；又はエチル；又はｔｅｒｔ−ブチル；又はｎ −ブチル；又はフェニル；又はベンジル；又はジメチルフェニル；又はジフェニ ル−メチル；又はプロペニルであり； Ｒ２は、水素；又はクロロ；又はメチル；又はトリフルオロメチル、クロロメチ ル；又はブロモメチル；又はヒドロキシメチル；又はアセトキシメチル；又はア セチルチオメチル；又はカルバモイルオキシメチル；又はヒドロキシ、メトキシ 、ビニル（置換又は非置換）、シクロプロピル；又はホルミル；又はカルボキシ 、メトキシカルボニル；又はエトキシカルボニル；又はメトキシメチル；又はエ トキシメチル；又はフェノキシメチル；又は３−ピリジルオキシメチル；又はメ チルチオメチル；又はフェニルチオメチル；又はメチルスルホニルメチル；又は フェニルスルホニルメチル；又はアミノメチル；又はＣ１−４アルキルアミノメ チル（ここで、上記アルキル基は非置換であるか又はカルボキシ基で置換されて もよい）；又は第四級アンモニウム基；又はＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎＨｅｔから選ば れ；Ｒ３及びＲ４は、同一もしくは相異なり、水素原子；又はメチル；又はエチ ル；又はフェニル；又はシクロアルキル；又はアラルキル；又はＯ、Ｓ及びＮか ら選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む飽和もしくは不飽和の単環又は縮合 多環式の３〜８員のヘテロ環基；又は−ＣＯＯＨ；又は−ＣＨ２ＣＯＯＨ；又は −ＣＯＯＣ１−６アルキル；又は −ＣＨＣＯＯＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、水素；又はクロロ；又はフルオ ロ；又はブロモ；又はＣ１−４アルキル；又はメトキシ；又はエトキシ；又はイ ソプロポキシもしくはフェノキシ；又はメチルチオ；又はホルミルオキシ；又は アセトキシ；又はフェニルアセトキシ；又はメシルオキシ；又はトシルオキシ； 又はホルムアミド；又はアセトアミド；又はトリフルオローアセトアミド；又は クロロアセトアミドから選ばれ；Ｒ６は水素；又はクロロ；又はブロモ；又はフ ルオロ；又はＣ１−４アルキル；又はＣ１−４アルコキシである。〕で表わされ る請求項１に記載の化合物。
3. ３．次の化合物： ７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−エチルカルボニル１，１−ジオキシド；７α−メト キシ−２−スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３ −セフェム−４−ブチルカルボニル１，１−ジオキシド；７α−メトキシ−２− スピロ（２′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム −４−メチルカルボニル１，１−ジオキシド；７α−メトキシ−２−スピロ（２ ′，２′−ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−フェ ニルカルボニル１，１−ジオキシド；７α−メトキシ−２−スピロ（２′，２′ −ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−ｔｅｒｔ−ブ チルカルボニル１，１−ジオキシド；７α−クロロ−２−スピロ（２′，２′− ジフェニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−フェニルカルボ ニル１，１−ジオキシド；及び７α−クロロ−２−スピロ（２′，２′−ジフェ ニル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−ｔｅｒｔ−ブチルカル ボニル１，１−ジオキシドから成る群から選ばれる請求項２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ２が、カルボキシ−置換された ＣＨ２−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）基である請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｒ２が、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれるＨｅｔであ る請求項１に記載の化合物。
6. ６．Ｒ２が、以下の群： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれる第四級アンモニウム基である請求項２に記載の化合物。
7. ７．ｉ）一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で表わされる化合物を用意し、 ｉｉ）一般式（ＩＩ）のセフェム核の４位のカルボキシル基を、一般式（ＩＩＩ ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）で表わされる活性酸誘導体へ変換 し、 ｉｉｉ）一般式（ＩＩＩ）の活性酸誘導体を、Ｒ１の有機金属誘導体で処理して 一般式（Ｉ）の化合物を得ることから成る請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合 物の製造方法。
8. ８．ｉ）一般式（ＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を用意し、 ｉｉ）一般式（ＩＶ）のセフェム核の４位のカルボキシル基を、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる活性酸誘導体へ変換する こと、ｉｉｉ）一般式（Ｖ）の活性酸誘導体を、Ｒ１の有機金属誘導体で処理し て一般式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）で表わされる化合物を得、 ｉｖ）一般式（ＶＩ）の化合物をアミノメチル化して、一般式（ＶＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）で表わされる化合物を得、 Ｖ）一般式（ＶＩＩ）の化合物にＲ３Ｒ４ＣＮ２を用いて付加環化反応を行い、 一般式（Ｉ）の化合物を得ることから成る請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合 物の製造方法。
9. ９．得られた一般式（Ｉ）の化合物を医薬的又は獣医学的に許容される塩に変換 することをさらに含む請求項７に記載の製造方法。
10. １０．得られた一般式（Ｉ）の化合物を医薬的又は獣医学的に許容される塩に変 換することをさらに含む請求項８に記載の製造方法。
11. １１．請求項１に記載の化合物又はその医薬的もしくは獣医学的に許容される塩 の有効量を、医薬的又は獣医学的に許容される担体と共に含む医薬的又は獣医学 的組成物。
12. １２．炎症性又は変性疾患（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）に罹 っており治療を必要とする哺乳動物の治療方法であって、請求項１に記載の化合 物の有効量を該哺乳動物に投与することを含む治療方法。
13. １３．該疾患が、気腫、肺気腫、狼瘡、慢性関節リウマチ、変形性関節症、嚢包 性線維症、脊椎炎、痛風、乾癬、慢性気管支炎及び急性呼吸窮迫症候群から成る 群から選ばれる請求項１２に記載の方法。
14. １４．該化合物が１０〜２５０ｍｇの単位投与量で経口投与される請求項１２に 記載の方法。
15. １５．該化合物が哺乳動物の体重１ｋｇ当り０．０２〜１０ｍｇの単位投与量で 非経口投与される請求項１２に記載の方法。
16. １６．該化合物が直腸内投与される請求項１２に記載の方法。