JPH03157351A - ナフタレン誘導体及びその製法 - Google Patents
ナフタレン誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPH03157351A JPH03157351A JP29432089A JP29432089A JPH03157351A JP H03157351 A JPH03157351 A JP H03157351A JP 29432089 A JP29432089 A JP 29432089A JP 29432089 A JP29432089 A JP 29432089A JP H03157351 A JPH03157351 A JP H03157351A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- formula
- alkyl group
- compound
- naphthalene derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
（産業上の利用分野）
本発明は抗脂血剤として有用なナフタレン誘導体および
その製法に関する。 （従来技術と発明の解決ずへき課題） 高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要原因の１つで
あると考えられており、クロフィブレート［化学名 ２
−（４−クロロフェノキン）＝２−メチルプロパン酸エ
チルエステル］、プロブコール
その製法に関する。 （従来技術と発明の解決ずへき課題） 高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要原因の１つで
あると考えられており、クロフィブレート［化学名 ２
−（４−クロロフェノキン）＝２−メチルプロパン酸エ
チルエステル］、プロブコール
【化学名：４，４’−［
（１−メチルエヂリデン）ビス（ヂオ）］ビス［２，６
−ヒス（１，１−ジメヂルエチル）フェノール］】など
の抗脂血剤がその治療、予防剤として用いられている。 高脂血症のうち、高コレステロール面症は特に動脈硬化
症と強い関連性を有する。 一方、コレステロールは血中において超低比重リポタン
パク（ＶＬＤＬ）コレステロール、低比重リポタンパク
（ＬＤＬ）コレステロール、高比重リホタンパ／（ｌ（
ＤＬ）コレステロール等の形で存在しており、この内Ｖ
ＬＤＬ及びＬ Ｄ Ｌは動脈壁へのコレステロールの沈
着を促進し動脈硬化症を弓き起こすが、Ｉ−Ｉ Ｄ Ｌ
はコレステロールの動脈壁への沈着を妨げ動脈便化症の
治療、予防効果を奏することがわかってきている［アナ
ルズ・オブ・インターナル・メディノン（Ａｎｎａｌｓ
ｏｆ ｌ ｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ）、第９
０巻、第８５〜９１頁（１９７９年）］。従って、動脈
硬化症の治療、予防の分野では、近年血中の総コレステ
ロール量を減少させると同時にＩ（Ｄ Ｌ−コレステロ
ール量を増加させうる抗脂血剤の開発が望まれてきてい
る。 （課題を解決するための手段） 本発明の１つの目的は抗脂血作用を有するナフタレン誘
導体を提供ずろことにあり、さらに他の目的は該ナフタ
レン誘導体の製法を提供することにある。 すなわち、本発明は次の一般式で示されるナフタレン誘
導体またはその塩およびその製法に関する。 ｆ’ｌｌ＋ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ低級ア
ルキル基、Ｒ５、ＲｅおよびＲ？は、いずれか１つが水
素原子またはフェニル低級アルキルＪ＋ｕ、池が低級ア
ルキル誌を表わす）。 本発明のナフタレン誘導体（１）またはその薬理的に許
容しうろ塩は抗脂血作用を何し、とりわけ血中の総コレ
ステロール値を低下さけろ一方、ＩＩＤＬ−コレステロ
ール値を」二昇させるという点に特徴かある。例えば、
２ ｗ／ｗ％コレステロールおよび０．５ｗ／ｗ％コー
ル酸ナトリウム含０゛飼料に検体をｌ００ｍ９％の割合
で〆尾大し、同飼料中でラットを３日間飼育して検体の
血／ｉＩｆコレステロール値低下作用およびＨＤＬ−コ
レステロール値上昇作用を調べたところ、本発明のナフ
タレン誘導体の一種である１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）２．３−ビス（メトキンカルボニル）−４，α
−ジヒドロキシ−７，８−ジメトキシナフタレンは対照
群に対し、５５．８％の血清コレステロール値低下率お
よび８９，０％のＨＤ Ｌ−コレステロール値上昇率を
示した。 また本発明のナフタレン誘導体（Ｉ）は毒性
が低く、肝機能障害（例えば、脂肪肝）などの副作用も
ない。例えば、上記化合物をマウスに１０００ｍｇ／ｋ
ｇ経口投与し、５日間観察しても死亡例は認められず、
体重増加の抑制もなかった。 本発明のナフタレン誘導体（１）としては、例えば、一
般式（１）において、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が低
級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル）で
あり、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７のいずれか１つが水素原子
またはフェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル、フ
ェネチル）で他が低級アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル）である化合物を挙げることができる。 本発明のナフタレン誘導体（１）は遊離の形でも、その
塩としても医薬用途に用いろことができる。 塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル７ウ
ム塩）、第４級アンモニウム塩（例えば、テトラメチル
アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩）等を挙
げることかできる。 本発明のナフタレン誘導体（ｒ）の投与量は、疾但の種
類及び程度、患者の年令、体重および状態などによるが
、通常！日当たりの投与量が１．５〜３５ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ５〜２５ ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。 さらに本発明のナフタレン誘導体（＋）は経口的にも非
経口的にも投与することができる。経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形
剤として投与することができ、これらは慣用の賦形剤を
含んでいてもよく、さらに結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿
潤剤等を含むしのであってもよい。また、水性または油
性の懸劇液、溶液、シロップ、エリキシル等の液剤とし
ても経口投与することができる。一方、非経口的に投与
する場合には、注射剤、坐剤等としてら用いることがで
き、注射剤は精製水、精油、疎水性溶媒などを含む溶液
または＠濁液として投与することができる。さらに、こ
れら製剤は滅菌されていてもよく、また安定化剤、湿潤
剤、乳化剤などの添加剤を含むものであってもよい。 上記の如く、本発明のナフタレン誘導体（１）およびそ
の薬理的に許容しうろ塩は優れた抗脂血作用を有し、と
りわけ血中の全コレステロール値を低下さ仕ながらもＨ
ＤＬ−コレステロール値を上昇させるという特徴を有す
るため、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、
動脈硬化症（例えば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動
脈硬化症）等の治療、予防に使用することができる。 本発明によれば、上記ナフタレン誘導体（ｒ）は、例え
ば一般式： ％式％（） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同一色味を膏する）で
示されるアセチレン化合物と一般式：（式中、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７は前記と同一意味を有する） で示されるアルデヒド化合物もしくはそのジ低級アルキ
ルアセクール体またはその塩とを反応させることにより
製造することができる。 上記アセチレン化合物（ＩＩ）とアルデヒド化合物（Ｉ
ＩＩ）らしくはそのジ低級アルキルアセクール体または
その塩との反応はいわゆるディールスアルダー反応であ
って、通常のディールスアルダー反応で用いられる条件
下に行うことができ、例えば、無溶媒または適当な溶媒
中、酸の存在下に実施することかできる。アルデヒド化
合物（ＩＩＩ）のジ低級アルキルアセクール体としては
、例えばツメチルアセタール体、ジエヂルアセクール体
、ノブロピルアセタール体、ジブチルアセタール体等を
挙げることができる。アルデヒド化合物（ＩＩＩ）また
はそのジ低級アルキルアセタール体の塩としてはアルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カルウム塩）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）等を挙げるこ
とができる。反応に用いる酸としては、無機酸（例えば
、塩酸、硫酸）、および有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）のいずれ
も用いることができ、溶媒としてはベンゼン、トルエン
、キンレン、ジメチルホルムアミド等を好適に用いるこ
とができる。反応は０−１５０℃、とりわけ５０〜１０
０℃で実施するのが好ましい。 さらに、本発明のナフタレン誘導体（１）の中、一般式
： （式中、ｎ ｌ Ｓｎ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ
、Ｒ５１１ＲＩＩ ＋およびＲ”は、いずれか１つがフ
ェニル低級アルキル基、他か低級アルキル基を表わす）
で示される化合物を、接触水素添加することにより、一
般式： （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記に同じ、Ｒ
”、Ｒ１１′およびＲ”は、いずれか１つが水素原子、
他が低級アルキル基を表わす） で示される本発明の池の化合物を得ることができる。該
接触水素添加は通常の接触水素添加反応で用いられる条
件下に行うことができ、例えば、水素気流中、触媒（例
えば、パラノウムー炭素、ｌ（ラジウム黒）の存在下、
１０〜５０°Ｃで実施することができる。 ナフタレン誘導体（］）からその塩への変換は、該化合
物を適当な溶媒中、例えば水酸化アルカリ金属（例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、水酸化アルカ
リ土類金属（例えば、水酸化カルシウム）、第４級アン
モニウムヒドロキッド（例えば、テトラエチルアンモニ
ウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキ
シド）等で処理ずろことにより実施することができる。 上記反応に用いる原料化合物（ＩＩＩ）またはそのジ低
級アルキルアセクール体は一般式 （式中、Ｒ３およびＲ′は前記と同一意味を存する）で
示されるベンズアルデヒド化合物（ＩＶ）を一般式：（
式中、Ｒ８は低級アルキル基、Ｒ５、Ｒ６およびＹエフ
よ前記と同−意味を有する） で示されるアセタール化合物と反応させ、所望により生
成物を酸処理して製造することができろ。 ベンズアルデヒド化合物（ＴＶ）とアセタール化合物（
Ｖ）またはそのジ低級アルキルアセタール体との反応は
適当な溶媒中、アルキルリチウム（例えば、メチルリチ
ウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ−ブチル
リチウム、ｓｅｃ、−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ、−ブ
チルリチウム）の存在下、−８０°Ｃ〜室温で実施する
のが好ましく、生成物の酸処Ｐ１はアセタール加水分解
の常法に従って適宜実施することができる。 尚、本明細書において゛低級アルキル基″とは炭素数１
〜４のアルキル基を意味する。 薬理実験 （血清コレステロール値低下作用およびＨＤＬコレステ
ロール値上値上用作 用Ｄ系系外性ラット体重：Ｉ Ｉ Ｏ〜１７０ｆｒ１１
ｎ５匹）にコレステロール２ｗ／ｗ％およびコール酸ナ
トリウム０．５ｗ／ｗ％を含有する飼料を４日間自由摂
取させた。この後、対照群には上記飼料を、検体投与群
には上記飼料に検体を１００ｍｇ％の割合で加えた飼料
を継続して自由摂取さ仕た。 ３０後ラットをエーテル麻酔し、体重測定および腹部大
動脈よりの採血を行った。該血液を室温に１時間放置後
、遠心分離して血清を得、これより血清コレステロール
量を酵素法〔クリニカル・ケミストリー（ＣＩｉｎ、
Ｃｈｅｍ、 ）、第２０巻、４７０頁（１９７４年）〕
により測定した。また該血清の一部からデキストラン硫
酸を用いたリポ蛋白沈澱法〔カナデイアン・ジャーナル
・オブ・バイオケミストリー（ＣＢｎ、 Ｊ 、Ｂ ｉ
ｏｃｈｅｍ、）、第４７巻、ｌ０４３頁（１９６９年）
〕により、〕ＨＤＬ−コレステローを分離し、これより
ＨＤＬ−コレステロール量を上記酵素法により測定した
。この結果より下式に従って血清コレステロール値低下
率およびＨＤ Ｌ−コレステロール値上昇率を求めた。 ＊： 対照群の平均血清コレステロール量は１５２〜
２３０ ｘｇ／ｄ（ｌてあった。 ＊＊：対照群の平均ＨＤ Ｌ−コレステロール量は１３
，６〜２７ 、６ Ｈ／ｄ（ｌてあった。 結果を次表に示す。 検体化合物 １”Ｉｌｌ ＊： 血清コレステロール低下率 ＊ ＊ ： ＨＤ Ｌ−コレステロール上昇率また上記
薬理実験において採血俊速やかに肝臓を抽出して計重量
を測定し、先の体重測定の結果と併せて下式に従って相
対計重量を求め、検体投与群の平均相対計重量を対照群
のそれと比較したところ、上記表の化合物を投与した群
は相対計重量の実質的増加を示さなかった。 体重 実施例！ （＋） ６２．６％水素化ナトリウム１．９３９をヘ
キサンで洗浄後、ツメチルホルムアミド３０ｍＱに＠劇
させ、これに、０〜５°Ｃで攪拌下、２−ブロモ−３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキンベンズアルデヒド１１
９のジメチルポルムアミド１４０ｒｔｒＱ溶液を２０分
間要して加える。室温にて１時間攪拌後、さらに臭化ベ
ンジル７９９を一気に加え、室温にて一夜攪拌後、溶媒
を減圧留去する。 得られた残渣をエーテル５００Ｍ（！て抽出し、２回水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られる結晶をメタノール／水混液から再結晶して無色結
晶の２−ブロモ−３，５−ジフトキン−４−ペンジルオ
キンベンズアルデヒド１０゜５ｇを得る。 融点・ ５３℃ （２）上記（１）で得られる２−ブロモ−３５−ノメト
キノー４−ヘンンルオキンベンズアルデヒド６８．７９
、メタノール７５吋、トリメトキノメタン１００１ρお
よび陽イオン交換樹脂アシパーライトＩＲ−１２０（１
−１）Ｉｙを混合し、攪拌しながら３時間加熱還流する
。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固することにより、黄
色ソロツブ状の２−ブロモ−３，５−ノメトキンー４−
ペンノルオキンベンズアルデヒドジメチルアセタール７
８９（収率１００％）を得る。 （３）上記（２）で得られる２−ブロモ−３５−ノメト
キノー・１−ペンジルオキシヘンズアルデヒドノメヂル
アセクール６．３９のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＱ
、に、窒素気流下、−７０°Ｃにて、１．６Ｍブヂルリ
ヂウムのヘキサン溶液１１．２ｍｅを１５分間要して加
える。その混液を同温度で３０分間攪拌後、該〆混液に
ベラトラルアルデヒド２．６２９のテトラヒドロフラン
３０１１（！溶液を５分間要して１７口える。同温度に
て１時間攪拌後、反応液温度を−ＩＯ°Ｃまで徐々に上
げ、反応液を酢酸エヂル１００ａ（！と水１００ｆｆ（
！の混液に注ぎ込み反応を停止する。有機層を分取し、
水洗後、硫酸マグネノウムにて乾燥し、ついで溶媒を留
去して淡黄色ンロプブを得ろ。 上、氾シロップにアセヂレンジカルボン酸ツメチル２．
２７ｇと酢酸６４肩ρを加え、攪拌下に４時間加熱還流
ずろ。反応液を冷却後、メタノール１００ｉＣを加えて
無色結晶の１」約物、１−（３，１ンメトキノフエニル
）−２，３−ヒス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロ
キン−６，８−ノメトギノ７−ベンジルオキンナフタレ
ン５．１９を得ろ。 融点 １９９〜２００°Ｃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩ２３）６３．２６（ｓ、：３Ｎ
）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、６）Ｄ、３
．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３ｌ−（）、５．
０６（ｓ、２Ｈ）、６８１（ｓ、３Ｆ（）、７．２−７
．６（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｓ、Ｎ（）、１２．２９
（ｓ、１）−Ｄ実施例２ ｌ−（３，４−−ジメＩ・キンフェニル）−２，３−ヒ
ス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキノ−６８−ノ
メトキノ−７−ベンノル才キノナフタレン４１９ｇをテ
トラヒドロフランＩ００．ｖ（！、）オキサン５０ｍＱ
およびエタノール５０ａ（に加熱溶解−４−る。該混液
に１０％パラノウム炭素２９を加え、３気圧で・１時間
接触水素添加を行う。不溶物を濾去し、濾液を減ＦＴＥ
ＦにａＷＦ乾固する。得られた浅漬にメタノールを加え
、析出品を７７取して無色結晶の１−（３，１−ノメト
キノフェニル）−２，３ビス（メトキノカルボニル）−
４，７−ノヒドロキノー６．８−ジメトキノナフタレン
２．３ｇを得る。 、融点 ２００〜２０２°Ｃ ＮＭＲ（ＣＩ） ＣＣＵ）６３．２２（ｓ、：５Ｈ）、
３．５（ｓ、、３１（） ３．８３（ｓ、３１１
）、 ３．９１（ｓ、６Ｈ）＝１．．０６（ｓ、３
１（）、６．１２（ｓｉＨ）、６．８１（ｓ２１り、
６．８８（ｓ、Ｉ １−１）、 ７．６９（ｓ、ｌ
Ｈ）１２．３０（ｓ、ｌ１１） 実ｊ、１！ｉ例３ ２−ブロモ−３−ヒドロキン−４，５−ノメトキノヘン
ズアルデヒトを実施例１と同様に処理づ−ることにより
Ｉ−（３，４，−ノメトキノフェニル）２．３−ビス（
メトキンカルボニ、′ｌ／）−１−ヒドロキノ−６，７
〜ノメトキノー８−へノノルオキンナフタレノを得る（
収率６Ｉ％）。 融点・ １９６〜１９７℃ Ｎ Ｓ□ｉ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ２ｔ）δ： ３．４３（ｓ
、３１Ｄ、３．７．３（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、３．８３（ｓ、３ｌ−１） 、 ３．９
０（ｓ、３）１）、 ４．０ ２（ｓ、３１（）
、 ４５５（ｓ、２）１）、６．５−７．４（ｍ、
８Ｈ） ７．７０（ｓ、 Ｉ Ｈ）、 ｌ ２．３
０（ｓ、 Ｉ Ｉり実ｊ庇例・１ ｌ−（３，４−ジメトキノフェニル）、−２，３−ビス
（メトキシカルボニル）−１−ヒト〔１キノ−６フージ
メトキンー８−ベンノルオキノナフタレンを実施例２と
同＋゛ｐに処理する二とにより、黄色プリズム結晶の１
−（３，４−ノメトキノフェニル）−２，３−ビス（メ
トキンカルボニル）−４，８−ノビトロキシ−６，フー
ンメトキシナフタレンを得る（収率９５％）。該目的物
は１／２ノオギサンを結晶溶媒として存している。 １融点・ ２０４℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＱ３）δ： ３．４８（ｓ、３
Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ，ジオキサン）、３．８２（
ｓ、３１−［）、３８６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、
６ｒ−０，４，００（ｓ。 ３ｌ−Ｉ）、６．０８（ｓ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、３
Ｈ）７．４９（ｓ、ＩＨ）、１２．２７（ｓ、ＩＨ）実
施例５ ２−ブロモ−３４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを実施例１と同様に処理することにより１−
（３，４−ジメトキシフェニル）２．３−ビス（メトキ
シカルボニル）−４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ
−７，８−ジメトキシナフタレンを得る（収率７３％）
。 融点： １８０〜１８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ： ３．２７（ｓ、３Ｈ）、
３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．９
１（ｓ ６Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｓ
、２Ｈ）、６８７（ｓ、３Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、
５Ｈ）、７．７６（ｓ、ＩＨ）、］ ２．３８（ｓ、Ｉ
ｆ（）実施例６ ｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ビス（
メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−６ペンジルオ
キンー７．８−ジメトキシナフタレンを実施例２と同様
に処理することにより、無色結晶の１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２３ヒス（メトキシカルボニル）−
４，６−シヒドロキシー７．８−ジメトキシナフタレン
を得る（収率８９％）。該目的物は！／２ノオキサンを
結晶溶媒として有している。 融点： １７９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｈ）６： ３．２４（ｓ、３Ｈ）、３
５０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ，ジオキサン）
、３゜８４（ｓ、３Ｈ） 、 ３．９１（ｓ、３１−Ｄ
、３．９３（ｓ。
（１−メチルエヂリデン）ビス（ヂオ）］ビス［２，６
−ヒス（１，１−ジメヂルエチル）フェノール］】など
の抗脂血剤がその治療、予防剤として用いられている。 高脂血症のうち、高コレステロール面症は特に動脈硬化
症と強い関連性を有する。 一方、コレステロールは血中において超低比重リポタン
パク（ＶＬＤＬ）コレステロール、低比重リポタンパク
（ＬＤＬ）コレステロール、高比重リホタンパ／（ｌ（
ＤＬ）コレステロール等の形で存在しており、この内Ｖ
ＬＤＬ及びＬ Ｄ Ｌは動脈壁へのコレステロールの沈
着を促進し動脈硬化症を弓き起こすが、Ｉ−Ｉ Ｄ Ｌ
はコレステロールの動脈壁への沈着を妨げ動脈便化症の
治療、予防効果を奏することがわかってきている［アナ
ルズ・オブ・インターナル・メディノン（Ａｎｎａｌｓ
ｏｆ ｌ ｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ）、第９
０巻、第８５〜９１頁（１９７９年）］。従って、動脈
硬化症の治療、予防の分野では、近年血中の総コレステ
ロール量を減少させると同時にＩ（Ｄ Ｌ−コレステロ
ール量を増加させうる抗脂血剤の開発が望まれてきてい
る。 （課題を解決するための手段） 本発明の１つの目的は抗脂血作用を有するナフタレン誘
導体を提供ずろことにあり、さらに他の目的は該ナフタ
レン誘導体の製法を提供することにある。 すなわち、本発明は次の一般式で示されるナフタレン誘
導体またはその塩およびその製法に関する。 ｆ’ｌｌ＋ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ低級ア
ルキル基、Ｒ５、ＲｅおよびＲ？は、いずれか１つが水
素原子またはフェニル低級アルキルＪ＋ｕ、池が低級ア
ルキル誌を表わす）。 本発明のナフタレン誘導体（１）またはその薬理的に許
容しうろ塩は抗脂血作用を何し、とりわけ血中の総コレ
ステロール値を低下さけろ一方、ＩＩＤＬ−コレステロ
ール値を」二昇させるという点に特徴かある。例えば、
２ ｗ／ｗ％コレステロールおよび０．５ｗ／ｗ％コー
ル酸ナトリウム含０゛飼料に検体をｌ００ｍ９％の割合
で〆尾大し、同飼料中でラットを３日間飼育して検体の
血／ｉＩｆコレステロール値低下作用およびＨＤＬ−コ
レステロール値上昇作用を調べたところ、本発明のナフ
タレン誘導体の一種である１−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）２．３−ビス（メトキンカルボニル）−４，α
−ジヒドロキシ−７，８−ジメトキシナフタレンは対照
群に対し、５５．８％の血清コレステロール値低下率お
よび８９，０％のＨＤ Ｌ−コレステロール値上昇率を
示した。 また本発明のナフタレン誘導体（Ｉ）は毒性
が低く、肝機能障害（例えば、脂肪肝）などの副作用も
ない。例えば、上記化合物をマウスに１０００ｍｇ／ｋ
ｇ経口投与し、５日間観察しても死亡例は認められず、
体重増加の抑制もなかった。 本発明のナフタレン誘導体（１）としては、例えば、一
般式（１）において、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４が低
級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル）で
あり、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７のいずれか１つが水素原子
またはフェニル低級アルキル基（例えば、ベンジル、フ
ェネチル）で他が低級アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル）である化合物を挙げることができる。 本発明のナフタレン誘導体（１）は遊離の形でも、その
塩としても医薬用途に用いろことができる。 塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カル７ウ
ム塩）、第４級アンモニウム塩（例えば、テトラメチル
アンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩）等を挙
げることかできる。 本発明のナフタレン誘導体（ｒ）の投与量は、疾但の種
類及び程度、患者の年令、体重および状態などによるが
、通常！日当たりの投与量が１．５〜３５ｍｇ／ｋｇ、
とりわけ５〜２５ ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。 さらに本発明のナフタレン誘導体（＋）は経口的にも非
経口的にも投与することができる。経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形
剤として投与することができ、これらは慣用の賦形剤を
含んでいてもよく、さらに結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿
潤剤等を含むしのであってもよい。また、水性または油
性の懸劇液、溶液、シロップ、エリキシル等の液剤とし
ても経口投与することができる。一方、非経口的に投与
する場合には、注射剤、坐剤等としてら用いることがで
き、注射剤は精製水、精油、疎水性溶媒などを含む溶液
または＠濁液として投与することができる。さらに、こ
れら製剤は滅菌されていてもよく、また安定化剤、湿潤
剤、乳化剤などの添加剤を含むものであってもよい。 上記の如く、本発明のナフタレン誘導体（１）およびそ
の薬理的に許容しうろ塩は優れた抗脂血作用を有し、と
りわけ血中の全コレステロール値を低下さ仕ながらもＨ
ＤＬ−コレステロール値を上昇させるという特徴を有す
るため、高脂血症（例えば、高コレステロール血症）、
動脈硬化症（例えば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動
脈硬化症）等の治療、予防に使用することができる。 本発明によれば、上記ナフタレン誘導体（ｒ）は、例え
ば一般式： ％式％（） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同一色味を膏する）で
示されるアセチレン化合物と一般式：（式中、Ｒ３、Ｒ
４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７は前記と同一意味を有する） で示されるアルデヒド化合物もしくはそのジ低級アルキ
ルアセクール体またはその塩とを反応させることにより
製造することができる。 上記アセチレン化合物（ＩＩ）とアルデヒド化合物（Ｉ
ＩＩ）らしくはそのジ低級アルキルアセクール体または
その塩との反応はいわゆるディールスアルダー反応であ
って、通常のディールスアルダー反応で用いられる条件
下に行うことができ、例えば、無溶媒または適当な溶媒
中、酸の存在下に実施することかできる。アルデヒド化
合物（ＩＩＩ）のジ低級アルキルアセクール体としては
、例えばツメチルアセタール体、ジエヂルアセクール体
、ノブロピルアセタール体、ジブチルアセタール体等を
挙げることができる。アルデヒド化合物（ＩＩＩ）また
はそのジ低級アルキルアセタール体の塩としてはアルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カルウム塩）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩）等を挙げるこ
とができる。反応に用いる酸としては、無機酸（例えば
、塩酸、硫酸）、および有機酸（例えば、蟻酸、酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）のいずれ
も用いることができ、溶媒としてはベンゼン、トルエン
、キンレン、ジメチルホルムアミド等を好適に用いるこ
とができる。反応は０−１５０℃、とりわけ５０〜１０
０℃で実施するのが好ましい。 さらに、本発明のナフタレン誘導体（１）の中、一般式
： （式中、ｎ ｌ Ｓｎ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ
、Ｒ５１１ＲＩＩ ＋およびＲ”は、いずれか１つがフ
ェニル低級アルキル基、他か低級アルキル基を表わす）
で示される化合物を、接触水素添加することにより、一
般式： （式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記に同じ、Ｒ
”、Ｒ１１′およびＲ”は、いずれか１つが水素原子、
他が低級アルキル基を表わす） で示される本発明の池の化合物を得ることができる。該
接触水素添加は通常の接触水素添加反応で用いられる条
件下に行うことができ、例えば、水素気流中、触媒（例
えば、パラノウムー炭素、ｌ（ラジウム黒）の存在下、
１０〜５０°Ｃで実施することができる。 ナフタレン誘導体（］）からその塩への変換は、該化合
物を適当な溶媒中、例えば水酸化アルカリ金属（例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、水酸化アルカ
リ土類金属（例えば、水酸化カルシウム）、第４級アン
モニウムヒドロキッド（例えば、テトラエチルアンモニ
ウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキ
シド）等で処理ずろことにより実施することができる。 上記反応に用いる原料化合物（ＩＩＩ）またはそのジ低
級アルキルアセクール体は一般式 （式中、Ｒ３およびＲ′は前記と同一意味を存する）で
示されるベンズアルデヒド化合物（ＩＶ）を一般式：（
式中、Ｒ８は低級アルキル基、Ｒ５、Ｒ６およびＹエフ
よ前記と同−意味を有する） で示されるアセタール化合物と反応させ、所望により生
成物を酸処理して製造することができろ。 ベンズアルデヒド化合物（ＴＶ）とアセタール化合物（
Ｖ）またはそのジ低級アルキルアセタール体との反応は
適当な溶媒中、アルキルリチウム（例えば、メチルリチ
ウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ−ブチル
リチウム、ｓｅｃ、−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ、−ブ
チルリチウム）の存在下、−８０°Ｃ〜室温で実施する
のが好ましく、生成物の酸処Ｐ１はアセタール加水分解
の常法に従って適宜実施することができる。 尚、本明細書において゛低級アルキル基″とは炭素数１
〜４のアルキル基を意味する。 薬理実験 （血清コレステロール値低下作用およびＨＤＬコレステ
ロール値上値上用作 用Ｄ系系外性ラット体重：Ｉ Ｉ Ｏ〜１７０ｆｒ１１
ｎ５匹）にコレステロール２ｗ／ｗ％およびコール酸ナ
トリウム０．５ｗ／ｗ％を含有する飼料を４日間自由摂
取させた。この後、対照群には上記飼料を、検体投与群
には上記飼料に検体を１００ｍｇ％の割合で加えた飼料
を継続して自由摂取さ仕た。 ３０後ラットをエーテル麻酔し、体重測定および腹部大
動脈よりの採血を行った。該血液を室温に１時間放置後
、遠心分離して血清を得、これより血清コレステロール
量を酵素法〔クリニカル・ケミストリー（ＣＩｉｎ、
Ｃｈｅｍ、 ）、第２０巻、４７０頁（１９７４年）〕
により測定した。また該血清の一部からデキストラン硫
酸を用いたリポ蛋白沈澱法〔カナデイアン・ジャーナル
・オブ・バイオケミストリー（ＣＢｎ、 Ｊ 、Ｂ ｉ
ｏｃｈｅｍ、）、第４７巻、ｌ０４３頁（１９６９年）
〕により、〕ＨＤＬ−コレステローを分離し、これより
ＨＤＬ−コレステロール量を上記酵素法により測定した
。この結果より下式に従って血清コレステロール値低下
率およびＨＤ Ｌ−コレステロール値上昇率を求めた。 ＊： 対照群の平均血清コレステロール量は１５２〜
２３０ ｘｇ／ｄ（ｌてあった。 ＊＊：対照群の平均ＨＤ Ｌ−コレステロール量は１３
，６〜２７ 、６ Ｈ／ｄ（ｌてあった。 結果を次表に示す。 検体化合物 １”Ｉｌｌ ＊： 血清コレステロール低下率 ＊ ＊ ： ＨＤ Ｌ−コレステロール上昇率また上記
薬理実験において採血俊速やかに肝臓を抽出して計重量
を測定し、先の体重測定の結果と併せて下式に従って相
対計重量を求め、検体投与群の平均相対計重量を対照群
のそれと比較したところ、上記表の化合物を投与した群
は相対計重量の実質的増加を示さなかった。 体重 実施例！ （＋） ６２．６％水素化ナトリウム１．９３９をヘ
キサンで洗浄後、ツメチルホルムアミド３０ｍＱに＠劇
させ、これに、０〜５°Ｃで攪拌下、２−ブロモ−３，
５−ジメトキシ−４−ヒドロキンベンズアルデヒド１１
９のジメチルポルムアミド１４０ｒｔｒＱ溶液を２０分
間要して加える。室温にて１時間攪拌後、さらに臭化ベ
ンジル７９９を一気に加え、室温にて一夜攪拌後、溶媒
を減圧留去する。 得られた残渣をエーテル５００Ｍ（！て抽出し、２回水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られる結晶をメタノール／水混液から再結晶して無色結
晶の２−ブロモ−３，５−ジフトキン−４−ペンジルオ
キンベンズアルデヒド１０゜５ｇを得る。 融点・ ５３℃ （２）上記（１）で得られる２−ブロモ−３５−ノメト
キノー４−ヘンンルオキンベンズアルデヒド６８．７９
、メタノール７５吋、トリメトキノメタン１００１ρお
よび陽イオン交換樹脂アシパーライトＩＲ−１２０（１
−１）Ｉｙを混合し、攪拌しながら３時間加熱還流する
。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固することにより、黄
色ソロツブ状の２−ブロモ−３，５−ノメトキンー４−
ペンノルオキンベンズアルデヒドジメチルアセタール７
８９（収率１００％）を得る。 （３）上記（２）で得られる２−ブロモ−３５−ノメト
キノー・１−ペンジルオキシヘンズアルデヒドノメヂル
アセクール６．３９のテトラヒドロフラン溶液３０ｍＱ
、に、窒素気流下、−７０°Ｃにて、１．６Ｍブヂルリ
ヂウムのヘキサン溶液１１．２ｍｅを１５分間要して加
える。その混液を同温度で３０分間攪拌後、該〆混液に
ベラトラルアルデヒド２．６２９のテトラヒドロフラン
３０１１（！溶液を５分間要して１７口える。同温度に
て１時間攪拌後、反応液温度を−ＩＯ°Ｃまで徐々に上
げ、反応液を酢酸エヂル１００ａ（！と水１００ｆｆ（
！の混液に注ぎ込み反応を停止する。有機層を分取し、
水洗後、硫酸マグネノウムにて乾燥し、ついで溶媒を留
去して淡黄色ンロプブを得ろ。 上、氾シロップにアセヂレンジカルボン酸ツメチル２．
２７ｇと酢酸６４肩ρを加え、攪拌下に４時間加熱還流
ずろ。反応液を冷却後、メタノール１００ｉＣを加えて
無色結晶の１」約物、１−（３，１ンメトキノフエニル
）−２，３−ヒス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロ
キン−６，８−ノメトギノ７−ベンジルオキンナフタレ
ン５．１９を得ろ。 融点 １９９〜２００°Ｃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩ２３）６３．２６（ｓ、：３Ｎ
）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、６）Ｄ、３
．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３ｌ−（）、５．
０６（ｓ、２Ｈ）、６８１（ｓ、３Ｆ（）、７．２−７
．６（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｓ、Ｎ（）、１２．２９
（ｓ、１）−Ｄ実施例２ ｌ−（３，４−−ジメＩ・キンフェニル）−２，３−ヒ
ス（メトキシカルボニル）−４−ヒドロキノ−６８−ノ
メトキノ−７−ベンノル才キノナフタレン４１９ｇをテ
トラヒドロフランＩ００．ｖ（！、）オキサン５０ｍＱ
およびエタノール５０ａ（に加熱溶解−４−る。該混液
に１０％パラノウム炭素２９を加え、３気圧で・１時間
接触水素添加を行う。不溶物を濾去し、濾液を減ＦＴＥ
ＦにａＷＦ乾固する。得られた浅漬にメタノールを加え
、析出品を７７取して無色結晶の１−（３，１−ノメト
キノフェニル）−２，３ビス（メトキノカルボニル）−
４，７−ノヒドロキノー６．８−ジメトキノナフタレン
２．３ｇを得る。 、融点 ２００〜２０２°Ｃ ＮＭＲ（ＣＩ） ＣＣＵ）６３．２２（ｓ、：５Ｈ）、
３．５（ｓ、、３１（） ３．８３（ｓ、３１１
）、 ３．９１（ｓ、６Ｈ）＝１．．０６（ｓ、３
１（）、６．１２（ｓｉＨ）、６．８１（ｓ２１り、
６．８８（ｓ、Ｉ １−１）、 ７．６９（ｓ、ｌ
Ｈ）１２．３０（ｓ、ｌ１１） 実ｊ、１！ｉ例３ ２−ブロモ−３−ヒドロキン−４，５−ノメトキノヘン
ズアルデヒトを実施例１と同様に処理づ−ることにより
Ｉ−（３，４，−ノメトキノフェニル）２．３−ビス（
メトキンカルボニ、′ｌ／）−１−ヒドロキノ−６，７
〜ノメトキノー８−へノノルオキンナフタレノを得る（
収率６Ｉ％）。 融点・ １９６〜１９７℃ Ｎ Ｓ□ｉ Ｒ（ＣＤ Ｃｌ２ｔ）δ： ３．４３（ｓ
、３１Ｄ、３．７．３（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３
Ｈ）、３．８３（ｓ、３ｌ−１） 、 ３．９
０（ｓ、３）１）、 ４．０ ２（ｓ、３１（）
、 ４５５（ｓ、２）１）、６．５−７．４（ｍ、
８Ｈ） ７．７０（ｓ、 Ｉ Ｈ）、 ｌ ２．３
０（ｓ、 Ｉ Ｉり実ｊ庇例・１ ｌ−（３，４−ジメトキノフェニル）、−２，３−ビス
（メトキシカルボニル）−１−ヒト〔１キノ−６フージ
メトキンー８−ベンノルオキノナフタレンを実施例２と
同＋゛ｐに処理する二とにより、黄色プリズム結晶の１
−（３，４−ノメトキノフェニル）−２，３−ビス（メ
トキンカルボニル）−４，８−ノビトロキシ−６，フー
ンメトキシナフタレンを得る（収率９５％）。該目的物
は１／２ノオギサンを結晶溶媒として存している。 １融点・ ２０４℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＱ３）δ： ３．４８（ｓ、３
Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ，ジオキサン）、３．８２（
ｓ、３１−［）、３８６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、
６ｒ−０，４，００（ｓ。 ３ｌ−Ｉ）、６．０８（ｓ、ＩＨ）、６．８６（ｓ、３
Ｈ）７．４９（ｓ、ＩＨ）、１２．２７（ｓ、ＩＨ）実
施例５ ２−ブロモ−３４−ジメトキシ−５−ヒドロキシベンズ
アルデヒドを実施例１と同様に処理することにより１−
（３，４−ジメトキシフェニル）２．３−ビス（メトキ
シカルボニル）−４−ヒドロキシ−６−ベンジルオキシ
−７，８−ジメトキシナフタレンを得る（収率７３％）
。 融点： １８０〜１８１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ： ３．２７（ｓ、３Ｈ）、
３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．９
１（ｓ ６Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｓ
、２Ｈ）、６８７（ｓ、３Ｈ）、７．２−７．５（ｍ、
５Ｈ）、７．７６（ｓ、ＩＨ）、］ ２．３８（ｓ、Ｉ
ｆ（）実施例６ ｌ−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ビス（
メトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−６ペンジルオ
キンー７．８−ジメトキシナフタレンを実施例２と同様
に処理することにより、無色結晶の１−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２３ヒス（メトキシカルボニル）−
４，６−シヒドロキシー７．８−ジメトキシナフタレン
を得る（収率８９％）。該目的物は！／２ノオキサンを
結晶溶媒として有している。 融点： １７９℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｈ）６： ３．２４（ｓ、３Ｈ）、３
５０（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ，ジオキサン）
、３゜８４（ｓ、３Ｈ） 、 ３．９１（ｓ、３１−Ｄ
、３．９３（ｓ。
Claims (3)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
れ低級アルキル基、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、い
ずれか１つが水素原子またはフェニル低級アルキル基、
他が低級アルキル基を表わす） で示されるナフタレン誘導体またはその塩。 - （２）一般式： Ｒ＾１ＯＯＣ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＯＲ＾２ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ低級アルキル基
を表す） で示される化合物と一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれ低級アルキル基
、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は後記に同じ）で示され
る化合物もしくはその低級ジアルキルアセタール体また
はその塩を反応させることを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
れ低級アルキル基、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、い
ずれか１つが水素原子またはフェニル低級アルキル基、
池が低級アルキル基を表わす） で示されるナフタレン誘導体又はその塩の製法。 - （３）一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
れ低級アルキル基、Ｒ＾５＾１、Ｒ＾６＾１およびＲ＾
７＾１は、いずれか１つがフェニル低級アルキル基、他
が低級アルキル基を表わす） で示される化合物を接触水素添加することを特徴とする
一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞ
れ低級アルキル基、Ｒ＾５＾２、Ｒ＾６＾２およびＲ＾
７＾２はいずれか１つが水素原子、他が低級アルキル基
を表わす）で示されるナフタレン誘導体またはその塩の
製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29432089A JPH03157351A (ja) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | ナフタレン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29432089A JPH03157351A (ja) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | ナフタレン誘導体及びその製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03157351A true JPH03157351A (ja) | 1991-07-05 |
Family
ID=17806171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29432089A Pending JPH03157351A (ja) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | ナフタレン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03157351A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994024087A1 (fr) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede pour produire un compose de lignane |
-
1989
- 1989-11-13 JP JP29432089A patent/JPH03157351A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994024087A1 (fr) * | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Procede pour produire un compose de lignane |
| CN1046937C (zh) * | 1993-04-16 | 1999-12-01 | 盐野义制药株式会社 | 木酚素系化合物的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0549668B2 (ja) | ||
| JPS6310746A (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| US5102906A (en) | Catechol derivatives, and preventive and remedial preparations for regressive disorders in the central nervous system containing the same | |
| JPS58174363A (ja) | ４−フエニルピペリジン化合物の製法 | |
| JPH0780871B2 (ja) | 新規４―ベンジル―１―（２ｈ）―フタラジノン―誘導体及びその製法 | |
| EP0051829B1 (en) | N-substituted omega-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids, salts and esters thereof, process for producing the same and these active agents containing pharmaceutical compounds | |
| AT388372B (de) | Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika | |
| AU618595B2 (en) | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same | |
| JPS5933263A (ja) | Ｔｘａ↓２阻害剤としての３−ピリジニルカルボン酸 | |
| EP0458697B1 (fr) | Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| JPH03157351A (ja) | ナフタレン誘導体及びその製法 | |
| JPH04234839A (ja) | 尿素誘導体又はその塩 | |
| JPH03163042A (ja) | カルコン誘導体 | |
| JPS63295539A (ja) | 置換ビフェニル誘導体 | |
| JPS63146845A (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| JPH06104658B2 (ja) | ピロールカルボン酸誘導体 | |
| US5489585A (en) | Alkoxylated phenyl and coumarin derivatives useful in the treatment of viral infections | |
| JPS60130567A (ja) | ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体 | |
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| JPH0676325B2 (ja) | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 | |
| JPH06724B2 (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| EP0251858A1 (fr) | N-imidazolylméthyl-diphénylazo-méthines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPS59161343A (ja) | ４−アミノ酪酸誘導体及びその製法 |