JPH0316359B2 - - Google Patents

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JPH0316359B2
JPH0316359B2 JP56154900A JP15490081A JPH0316359B2 JP H0316359 B2 JPH0316359 B2 JP H0316359B2 JP 56154900 A JP56154900 A JP 56154900A JP 15490081 A JP15490081 A JP 15490081A JP H0316359 B2 JPH0316359 B2 JP H0316359B2
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JP
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acid
tetrahydro
amino
solution
hydrochloride
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JP56154900A
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JPS5788164A (en
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Ruisu Hofure Miruton
Kurutsuchiko Shiruesutaa
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Warner Lambert Co LLC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、式 （ただし式中、R2は水素、メチルまたはエチ
ルを；ＸおよびＹは、水素またはメトキシであ
る）を有する（Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体である１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸の置換されたアシル誘導体およびその医
薬的に許容しうる塩ならびにそれらを有効成分と
する高血圧治療剤に関するものである。 本発明の化合物は、無水の形態ならびに水化形
態を包含する溶媒和形態で存在する。一般に水化
形態および医薬的に許容しうる溶剤との溶媒和形
態は、本発明の目的に対して無水形態または非溶
媒和形態と均等である。 式（）の本発明の化合物は、はじめにカルボ
ン酸基を好適には例えば低級アルキル、ベンジル
またはトリメチルシリル基によるエステルとして
保護することによつて１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−３−カルボン酸から製造する
ことができる。保護されたカルボン酸化合物は、
ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニルで窒素に対して保護したＮ−保護ア
ミノ酸例えばグリシンまたはＬ−アラニンに結合
されている。結合は、例えば、ニユーヨークのグ
ロスおよびメイエルホツフア両氏編「The
Peptides Analysis Synthesis Biology」第１巻
「ペプチド結合形成の主要な方法」Ａ部（アカデ
ミツク・プレス社1979年発行）に説明されている
ような種々な標準ペプチド結合技術のいずれかの
方法によつて実施される。特に有用な方法は、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランまたは塩素化炭化水素のような適当な
非プロトン性溶剤中における単独または試薬形成
反応性エステル例えば１−ヒドロキシベンズトリ
アゾールの存在下におけるジシクロヘキシカルボ
ジイミドのような脱水剤の使用からなる。これ
は、中間体である（Ｎ−保護された２−アミノア
シル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸エステルを与える。次に、
これらを、保護基に応じて無水の酸例えば酢酸中
の塩酸または塩化メチレン中のトリフルオロ酢
酸、または水素ガスおよび触媒を使用して部分的
かまたは完全に保護基除去して遊離形態であるか
またはエステルとして保護された中間体ジペプチ
ドを得る。 次に、脱水および還元条件下において中間体ジ
ペプチドまたはそのエステル誘導体をα−ケト−
４−置換フエニル酪酸またはその低級アルキルエ
ステル誘導体と反応させることによつて式（）
の本発明の化合物を製造することができる。好適
な脱水剤は、非プロトン性溶剤中の分子ふるいを
包含しそして好適な還元剤はシアノ硼水素化ナト
リウムまたは触媒と一緒に使用する水素ガスを包
含する。 このようにする代りに、溶剤中においてトリエ
チルアミンまたはアルカリ金属の炭酸塩または重
炭酸塩のような適当な塩基性試薬の存在下におい
てジペプチドまたはそのエステル誘導体をα−ハ
ロ−４−置換フエニル酪酸またはそのエステルと
反応せしめて式（）の本発明の化合物を得るこ
とができる。エステル保護された生成物は塩基性
または酸性反応条件下で加水分解して遊離酸誘導
体を得ることができる。また、ベンジルエステル
の場合においては、接触水素添加分解が好適であ
る。 このようにする代りに、式（）の本発明の化
合物は、異なる方法で製造することができる。こ
れは、保護されたジペプチドに対する２−（４−
フエニル酪酸）部分の結合について前述した２つ
の方法のいずれかの方法をはじめにグリシンまた
はＬ−アラニン（これはエステルとして保護しう
る）に適用してＮ−〔２−（４−フエニル酪酸）−
置換グリシンまたはＬ−アラニン誘導体を与える
ことからなる。 生成物のグリシンまたはアラニン部分の酸部分
の選定的な保護基除去後に、得られたモノ酸を直
接にまたはアミノ基の適当な閉塞後に標準的なペ
プチド結合操作によつてエステルとして保護され
た１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボキシレートに結合させることができ
る。エステル基およびすべてのアミン保護基の選
択的または完全な除去によつて式（）の化合物
をうることができる。 生成物は、典型的にはジアステレオ異性体の混
合物として得られる。このものは分別結晶化また
はクロマトグラフイーの標準法によつて分割する
ことができる。 本発明の化合物は、種々な無機酸および有機酸
と酸塩を形成する。これもまた本発明の範囲に包
含される。本発明の化合物の医薬的に許容しうる
酸付加塩は、遊離アミノ酸またはアミノエステル
形態の生成物を塩が不溶性である溶剤または媒質
中または水中において所望の陰イオンを与える１
当量またはそれ以上の適当な酸と反応させそして
凍結乾燥により水を除去することによつて普通の
反応により製造することができる。強酸の塩が好
適である。限定するものではないが、医薬的に許
容しうる酸性塩の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硝酸、酢酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイン酸
およびクエン酸の塩である。 血漿中のアンジオテンシンノーゲンであるプソ
イドグロブリンに対する酵素レニンの作用は、デ
カペプチドアンジオテンシンを生成する。アン
ジオテンシンは、アンジオテンシン変換酵素
（ACE）によつてオクタペプチドアンジオテンシ
ンに変換される。後者は、種々な哺乳動物例え
ばラトおよび犬の種々な形態の高血圧における原
因剤として関係を有する活性な昇圧物質である。
本発明の化合物は、アンジオテンシン変換酵素
を抑制しそして昇圧物質であるアンジオテンシン
の形態を減少または除去することによつてレニ
ン→アンジオテンシン→アンジオテンシシン
の順序を干渉しそしてそれ故に高血圧の減少また
は軽減に有用である。このように、式（）の化
合物またはその医薬的に許容しうる塩の１種また
は組合せを含有する組成物の投与によつて、高血
圧にかかつた哺乳動物の高血圧は緩和される。１
日につき１Kg当り約0.1〜100mg好適には１日につ
き１Kg当り約１〜50mgを基にして与えられた単一
の使用量または好適には２〜４回に分割した１日
当りの使用量が血圧を減少するのに適当である。
この物質は好適には経口的に投与されるが、皮
下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経口
的方法もまた使用することができる。 試験管内ACE試験 試験化合物の存在下および不存在下においてモ
ルモツト血清のACEを試験することによつてア
ンジオテンシン変換酵素（ACE）阻止活性を測
定する。モルモツト血清からのACEおよび試験
化合物を10分間予め培養しその後標識基質である
3H−ヒプリル−グリシル−グリシンを添加する。
37℃における60分の培養後に0.1NHClの添加に
よつて反応を中止する。ACEはヒプリル−グリ
シル結合を開裂してジペプチドグリシル−グリシ
ンおよび3H−馬尿酸を形成する。次に、3H−馬
尿酸を酢酸エチルで抽出しそして与えられた試料
のACEを生じた3H−馬尿酸の量として計算する。
〔方法Ａ 脱ベンジル化法〕
２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリンカルボン酸フエニルメチルエステルマレ
エート（Ｓ，Ｓ，Ｓ）（参考例２の方法によつて
製造した）を例１に記載した方法によつて脱ベン
ジル化して生成物を得る。融点105〜120℃。収率
56％。TLC（20％MeOH−CHCl3／SiO2）１スポ
ツト、Rf0.5〜0.6。〔α〕23 D＝＋10.9゜（EtOH1.03
％）。 C25H30N2O5・HCl・H2Oに対する元素分析結
果は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：60.90 6.75 5.68 実験値：61.00 6.37 5.59 〔方法Ｂ １，１−ジメチルエチルエステルの開
裂〕 トリフルオロ酢酸100gの量を、２−〔２−〔〔１
−（エトキシカルボニル）−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボ
ン酸１，１−ジメチルエチルエステル（Ｓ，Ｓ，
Ｓ）（参考例３の方法によつて製造した）11.6g
（0.023モル）に加える。混合物を撹拌して溶液と
なしそして室温で１時間撹拌する。大部分のトリ
フルオロ酢酸を回転蒸発機上で除去しそして残り
の微量をTHF2×50mlの連続的な添加および回転
蒸発による除去によつて除去する。残留油を乾燥
エーテル約400mlに溶解しそして乾燥エーテル20
mlに溶解した乾燥塩化水素1.0g（過剰）の溶液の
添加によつて塩酸塩を沈澱させる。濾過および乾
燥エーテルで洗滌した後、濾過ケーキを水約250
mlに溶解する。この溶液をセライトを通して濾過
しそして凍結乾燥して部分的水化物として生成物
をうる。10.0g（90％）。融点113〜120℃。 C25H30N2O5・HCl・3／4H2Oに対する元素分
析結果は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：61.55 6.70 5.74 実験値：61.51 6.49 5.70 例 ３ ２−〔２−〔（１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）アミノ〕−１−オキソプピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−３−イソキノリンカルボン酸、塩酸塩、水
化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ） 1N水酸化ナトリウム４ml（0.004モル）および
メタノール４ml中の２−〔２−〔〔１−（エトキシカ
ルボニル）−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−１
−オキソプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカ
ルボン酸、塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ）（例１
の方法によつて製造した）0.553g（0.001モル）の
溶液を室温で20時間放置する。反応溶液を1N塩
酸５mlに加えそして減圧濃縮する。エタノール25
mlづつの２回の連続的な添加および減圧下におけ
る除去によつて最後の量の水を除去する。残留物
の有機部分をメタノール0.5mlに溶解する。クロ
ロホルム（30ml）を加えそして溶液を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、木炭処理し、濾過しそして濃縮
して生成物0.45gをうる。この無定形の物質をテ
トラヒドロフラン20mlに溶解しそしてエーテル
100mlを加えて殆ど白色の固体生成物を沈澱させ
る。重量0.4g。融点145〜170℃。収率80％。TLC
（20％MeOH−CHCl3／SiO2）Rf0.1。〔α〕23 D＝＋
37.8゜（MeOH1.09％）。 C25H30N2O7・HCl・H2Oに対する元素分析結
果は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：57.19 6.34 5.34 実験値：57.17 6.10 5.51 例 ４ ２−〔２−〔（１−カルボキシ−３−フエニルプ
ロピル）アミノ〕−１−オキソプピル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリン
カルボン酸、塩酸塩、半水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ） 例３に記載した方法によつて２−〔２−〔〔１−
（エトキシカルボニル）−３−フエニルプロピル〕
アミノ〕−１−オキソプロピル〕−１，２，３，４
−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸、
塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ）を処理して生成物
をうる。融点140〜170℃。収率39％。〔α〕23 D＝
14.5゜（MeOH1.08％）。 C23H26N2O5・HCl・1/2H2Oに対する元素分析
結果は次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ Cl 計算値：60.59 5.97 6.15 7.77 実験値：60.68 6.04 5.89 7.04 参考例 １ ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸
フエニルメチルエステルマレエート（Ｓ，Ｓ，
Ｓ） 塩化メチレン200ml中のエチルα−〔（１−カル
ボキシエチル）アミノ〕ベンゼンブタノエート塩
酸塩（Ｓ，Ｓ）（参考例４の方法によつて製造し
た）5.0g（0.0158モル）の撹拌溶液を、順次に、
トリエチルアミン1.60g（0.0158モル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール2.14g（0.0158モル）、
１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメト
キシ−３−イソキノリンカルボン酸フエニルメチ
ルエステル遊離塩基（Ｓ−体）（参考例５の方法
によつて製造した）5.16g（0.0158モル）そしてそ
れから二塩化メチレン10ml中でジシクロヘキシル
カルボジイミド3.26g（0.0158モル）で処理する。
ジシクロヘキシル尿素が徐々に分離する。混合物
を室温で一夜放置せしめる。ヘキサン（300ml）
を加えそして尿素を濾過する。濾液を飽和重炭酸
ナトリウム250mlで洗滌し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しそして濃縮して溶剤を除去する。粘稠な残
留物をエーテル50mlと共にすりつぶしそして濾過
して不溶性物を除去する。濾液を濃縮して粗製塩
基9.2g（99％）をうる。 マレエート塩の製造は次のようである。酢酸エ
チル50ml中の前記の粗製塩基9.0g（0.015モル）の
溶液を、酢酸エチル50ml中のマレイン酸1.86g
（0.016モル）の温（40℃）溶液で処理する。白色
結晶が析出する。重量7.2g（65％）。融点139〜141
℃。塩基のTLC（塩の水性重炭酸ナトリウム処理
および酢酸エチル抽出によつて生ずる）は１スポ
ツトRf0.7（EtOAc／SiO2）を示す。酢酸エチルか
ら再結晶して同じ融点の純粋な物質をうる。〔α〕
23 D＝＋3.4゜（EtOH1.05％）。 C34H40N2O7・C4H4O4に対する元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：64.74 6.29 3.98 実験値：64.48 6.30 3.99 参考例 ２ ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸フエニルメチルエステ
ルマレエート（Ｓ，Ｓ，Ｓ） 例５に使用した同じ方法によつて、エチルα−
〔（１−カルボキシエチル）アミノ〕ベンゼンブタ
ノエート塩酸塩（Ｓ，Ｓ）（参考例４の方法によ
つて製造した）を１，２，３，４−テトラヒドロ
−３−イソキノリンカルボン酸フエニルメチルエ
ステル遊離塩基（Ｓ−体）（参考例６の方法によ
つて製造した）と結合させる。収率61％。融点
151〜153℃（酢酸エチルから再結晶）。 塩基のTLCは１スポツトRf0.8（EtOAc／SiO2）
を示す。〔α〕23 D＝−11.7゜（MeOH1.0％）。 C32H36N2O5・C4H4O4に対する元素分析結果は
次のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：67.07 6.25 4.35 実験値：66.58 6.09 4.25 参考例 ３ ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−
イソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチ
ルエステル（Ｓ，Ｓ，Ｓ） エチルα−〔（１−カルボキシエチル）アミノ〕
ベンゼンブタノエート（遊離アミノ酸（Ｓ，Ｓ）
（参考例４の方法によつて製造した）8.38g（0.03
モル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエ
ステル塩酸塩（Ｓ−体）（参考例７の方法によつ
て製造した）8.09g（0.03モル）、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール4.05g（0.03モル）および
THF250mlの混合物を、氷浴中で３〜５℃に冷却
する。撹拌しながらトリエチルアミン3.04g（0.03
モル）を加え、それからTHF30mlのジシクロヘ
キシルカルボジイミド6.92g（0.0335モル）の溶液
を20分にわたつて徐々に滴下する。反応混合物を
３〜５℃で１時間撹拌する。氷浴を除去し、そし
て反応混合物を更に３時間撹拌する。トリエチル
アミン塩酸塩およびジシクロヘキシル尿素の析出
混合物を濾過によつて除去しそしてTHFで洗滌
する。濾液を回転蒸発によつて蒸発してすべての
揮発性物を除去する。得られたゴム状物を酢酸エ
チル約300mlに溶解する。セライトを通して濾過
した後、酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液100mlで２回、2Nクエン酸溶液75mlで１回、
飽和重炭酸ナトリウム溶液100mlで１回そして飽
和塩化ナトリウム溶液100mlで１回抽出する。無
水のMgSO4で乾燥しそして濾過した後に、酢酸
エチルを回転蒸発機上で除去して明るい褐色のゴ
ム状物16.9gを得る。このゴム状物を沸騰ヘキサ
ン350mlに溶解しそしてセライトを通して濾過す
る。ヘキサン溶液を氷中で冷却し、結晶種を加え
そして結晶化がよく確立するまで撹拌する。生成
物を濾過し、冷ヘキサンで洗滌しそして乾燥す
る。重量11.6g（78％）。融点68.5〜71℃。〔α〕23 D＝
−12.2゜（MeOH2）。純粋な物質は融点71〜72℃を
有する。 〔α〕23 D＝−12.6゜（MeOH2％）。マレエート塩は
融点127.5〜128.5℃を有す。 〔α〕23 D＝＋46.4゜（MeOH2％）。 参考例 ４ エチルα−〔（１−カルボキシエチル）アミノ〕
ベンゼンブタノエート塩酸塩（Ｓ，Ｓ） ジメチルホルムアミド25ml中のｔ−ブチルアラ
ニン（Ｓ体）2.0gおよびエチル２−ブロモ−４−
フエニルブタノエート3.78gの溶液をトリエチル
アミン1.8mlで処理しそして溶液を70℃で18時間
加熱する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を
水と混合しそしてエチルエーテルで抽出する。有
機層を水で洗滌しそして硫酸マグネシウム上で乾
燥する。減圧下で溶剤を濃縮して中間体の油状ｔ
−ブチルエステルをうる。このものは気−液クロ
マトグラフイーによつて更に使用するのに充分に
純粋であることが判つた。 トリフルオロロ酢酸630ml中のこのｔ−ブチル
エステル143.7gの溶液を室温で１時間撹拌する。
溶剤を減圧下で除去しそして残留物をエチルエー
テルに溶解しそして再び蒸発する。この操作を反
復する。次に、エーテル溶液をエチルエーテル中
の塩化水素ガスの溶液で沈澱が止むまで滴加処理
する。濾過によつて集めた固体はジアステレオ異
性体の混合物である。融点153〜165℃。〔α〕23 D＝
＋3.6゜（MeOH1％）。 好適ななＳ，Ｓ異性体を分離するために、塩化
メチレン200ml中の混合物10.0gの懸濁液を室温で
５分撹拌しそして濾過する。固体を更に塩化メチ
レンおよび最後にエーテルで洗滌する。固体物質
は融点202〜208℃（分解）および〔α〕23 D＝−
29.3゜（MeOH1％）を有し、Ｒ，Ｓ配置（Ｌ−ア
ラニンから誘導された部分に関してＳ）を有する
好適度の低いジアステレオ異性体である。好適な
Ｓ，Ｓジアステレオ異性体は、濃縮およびエーテ
ルとの残留物のすりつぶし後に濾液から採取され
る。融点137〜139℃。 〔α〕23 D＝＋31.3゜（MeOH1％）。 遊離アミノ酸（Ｓ，Ｓ−体）は塩酸塩の水溶液
を飽和酢酸ナトリウムで処理することによつて製
造される。生成物を濾過し、冷水で有効に洗滌し
そして酢酸エチルから再結晶させる。融点149〜
151℃。〔α〕23 D＝＋29.7゜（0.1NHCl1％）。 参考例 ５ １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−３−イソキノリンカルボン酸フエニル
メチルエステル塩酸塩 １，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−３−イソキノリンカルボン酸、塩酸塩
（Ｓ−体）およびベンジルアルコール600mlの混合
物を塩化水素ガスで飽和させる。温度は45℃に上
昇する。混合物を室温で３日間撹拌する。比較的
少量の固体を濾去しそして濾液をエーテル２で
処理して粗製生成物を沈澱させる。重量37.5g。
収率83％。過剰の飽和重炭酸ナトリウムで処理
し、塩基を酢酸エチル中に抽出しそしてHClガス
によつて塩酸塩を沈澱させることによつて精製を
行う。メタノール−エーテルから再結晶せしめて
純粋な生成物をうる。融点255〜260℃。〔α〕23 D＝
−81.3゜（MeOH1.0％）。 TLC（20％MeOH−CHCl3／SiO2）１スポツ
ト、Rf0.8。 C19H21NO4・HClに対する元素分析の結果は次
のとおりである。 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値：62.72 6.10 3.85 実験値：62.54 5.99 4.00 参考例 ６ １，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸フエニルメチルエステル塩酸塩
（Ｓ−体） ベンジルアルコール750mlを商業的ポリ燐酸
150gで処理しそして90℃に加温しそして撹拌し
て均質な混合物をうる。固体の１，２，３，４−
トラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（Ｓ−
体）165.2gを加える。混合物を95〜105℃で４時
間撹拌しそしてそれから室温で18時間放置せしめ
る。無水エーテル2.5中のガス状塩酸18.5gの溶
液を加えそして生成物を一夜冷却することによつ
て析出させる。濾過によつて、粗製のベンジル
１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリ
ンカルボキシレート塩酸塩をうる。これはエタノ
ールから２回再結晶することによつて精製して融
点190.5〜191℃及び〔α〕23 D＝−83.3゜（１：１のメ
タノール／1N塩酸１％）を有する物質を得る。 参考例 ７ １，２，３，４−トラドロ−３−イソキノリン
キカルボン酸１，１−ジメチルエチルエスステ
ル塩酸塩（Ｓ−体） この化合物は、窒素下においてイソブチレン
447gを乾燥ジオキサン650mlおよび濃硫酸65ml中
の１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノ
リンカルボン酸（Ｓ−体）63.5gの０℃の溶液に
通すことによつて製造される。反応容器を密閉し
そして室温で17時間振盪する。反応容器を開放し
そして混合物を冷2N水酸化ナトリウム25に注
加する。生成物をエーテル中に抽出する。エーテ
ル溶液を水で洗滌し、乾燥して濃縮して約500ml
にする。これを過剰の6Nイソプロパノール性塩
酸で処理して生成物を沈澱させ、これを濾過によ
つて集める。エタノール／エーテルから再結晶に
よつて精製した試料は、融点190〜192℃（分解）
および〔α〕23 D＝−88.7゜（MeOH2％）を有する。 処方例 １ それぞれ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキ
ソプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸、塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ）100mgを含有
する1000錠の錠剤を次の成分から製造する。 ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸、塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ） 100g 玉蜀黍澱粉 50g ゼラチン 7.5g アビセル（微晶化セルローズ） 25g ステアリン酸マグネシウム 2.5g ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸、塩酸
塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ）および玉蜀黍澱粉をゼ
ラチンの水溶液と混合する。混合物を乾燥しそし
て粉砕して微細粉末にする。アビセルそれからス
テアリン酸マグネシウムを混合して顆粒化する。
次に、これを錠剤プレス中で圧搾してそれぞれ活
性成分00mgを含有する1000錠の錠剤を形成させ
る。 処方例 ２ それぞれ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキ
ソプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸、塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ）200mgを含有
する1000錠の錠剤を次の成分から製造する。 ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸、塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ） 200g ラクトーズ 100g アビセル 150g 玉蜀黍澱粉 50g ステアリン酸マグネシウム 5g ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
ル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−
ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸、塩酸
塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ）、ラクトーズおよびア
ビセルを混合し、それから玉蜀黍澱粉と混合す
る。ステアリン酸マグネシウムを加える。乾燥混
合物を錠剤プレス中で圧搾してそれぞれ活性成分
200mgを含有する1000錠の505mgの錠剤を形成させ
る。錠剤は色素としてエローNo.６を含有するレー
キを包含するメトセルE15（メチルセルローズ）
の溶液で被覆する。 処方例 ３ それぞれ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキ
ソプロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−
６，７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸、塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ）250mgを含有
する２片からなるNo.１ゼラチンカプセルを、次の
成分の混合物の充填により製造する。 ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３
−フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプ
ロピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸、塩酸塩、水化物（Ｓ，Ｓ，Ｓ） 250g ステアリン酸マグネシウム 7g ラクトーズ（米国薬局方） 193g 処方例 ４ 注射用溶液を以下のとおり製造する。 ２−〔２−〔〔１−（エトキシカルボニル）−３−
フエニルプロピル〕アミノ〕−１−オキソプロ
ピル〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，
７−ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン
酸、塩酸塩、水化物（Ｓ・Ｓ・Ｓ） 500g メチルパラベン 5g プロピルパラベン 1g 塩化ナトリウム 25g 注射用水 ５にするのに充分な量 活性物質、防腐剤および塩化ナトリウムを注射
用水３に溶解しそしてそれから容量を５まで
にする。溶液を滅菌濾過器を通して濾過しそして
予め滅菌したバイアルに滅菌的に充填する。この
バイアルは次に予め滅菌したゴム密閉栓で密閉す
る。それぞれのバイアルは、注射用溶液１ml当り
活性成分100mgの濃度で溶液５mlを含有する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、R2は水素、メチルまたはエチ
    ルを；ＸおよびＹは、水素またはメトキシであ
    る）を有する（Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体である１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
    ルボン酸の置換されたアシル誘導体およびその医
    薬的に許容しうる塩。 ２ 式 （ただし式中、R2は水素、、メチルまたはエチ
    ルを；ＸおよびＹは、水素またはメトキシであ
    る）を有する（Ｓ，Ｓ，Ｓ）異性体である１，
    ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
    ルボン酸の置換されたアシル誘導体およびその医
    薬的に許容しうる塩を有効成分とする高血圧治療
    剤。
JP56154900A 1980-10-03 1981-10-01 Substituted acyl derivative of 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Granted JPS5788164A (en)

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