JPH03170480A - ５―ｈｔ↓３レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアミドおよびエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はセロトニン５−ＨＴ３レセプターに対するアン
タゴニストであり、温血動物におげろ制吐薬として、特
に抗癌薬シスプラチンに関連した嘔吐に有用である新規
なアザビシクロアミドおよびエステルに関する。本発明
の５　−ＨＴ　３レセプターアンタゴニストは精神分裂
症，片頭痛，不安，認知障害，アルツハイマー症（　Ａ
ｌｚｈｅｉｍｅｒｓｄｉｓｅａｓｅ）　，疼痛および例
えば過敏性腸症候群のような胃腸障害の治療にも有用で
ある。

（従来の技術） セロトニン５−ＨＴ３レセプタ一部位に対するアンタゴ
ニストとして作用する能力が認められた化合物は米国特
許第４，５　９　３，０　３　４号と第４．７４９，７
１８号、ならびに英国特許出願第２，１２５．３９８Ａ
号、第２．１　６１５．７２６Ａ号、第２，１　６　６
，７　２　７Ａ号、第２，１　６６，７２８号および第
２，１　９　３，６　３　３Ａ号に述べられている。

（発明が解決すべき課題及び課題聖解決するための手段
）本発明の新規なアミドおよびエステルは式■と〔式中
，Ａｒは例えばフェニル，ナフチル，３一イ／ドリル，
３−インダゾリル，１−メチル−３インドリル，２−メ
トキシ７エニルまたは２ーメトキシ−４−アミノー５−
クロロ７エニルのような芳香族基であり、Ｘは０または
ＮＨである〕によって示され、これらの薬剤学的に受容
できる酸付加塩も有用である。

ＸがＮＨであり、Ａｒが３−インドリル，６ーインダゾ
リルまたは２−メトキシー４−アミノー５−クロロ７エ
ニルである式Ｉの化合物が好ましｔＩ〜。

第二の好ましい化合物群はＸＩＪ″−Ｏであり、Ａｒが
３−インドリルまたは１−メチル−６−インドリルであ
る式■の比合物である。

〔式中、ＹはＣｅ．Ｎ３．ＯＨまたはＮＨ２　である〕
で示される有用な中間体は本発明の考えられる一部であ
る。

本発明はまた、式ＩまたはＨの化合物の制吐作用量（ａ
ｎｔｉ−ｅｍｅｔｉｃ　ａｍｏｕｎｔ）　ｆ投与するこ
とによるヒトの嘔吐を治療する方法、および式Ｉまたは
■の化合物の有効量を含む、前記方法のための薬剤学的
組戚物にも関する。

前述したように、本発明は生物学的に活性な化合物の薬
剤学的に受容できる塩をも包含する。このような塩は投
与量において無毒である塩である。

本発明の化合物は塩基性基を含むので、酸付加塩も可能
である。薬剤学的に受容できる酸付加塩は例えば塩酸塩
，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，硫酸水素塩
，リン酸塩，酸性リン酸塩，酢酸塩，乳酸塩，マレイン
酸塩，メシレート（ｍｅｓｙｌａｔｅ），フマル酸塩，
クエン酸塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，酒石酸水素塩
，コハク酸塩，グルコン酸塩，グルタミン酸塩，アスパ
ラギン酸塩，および糖酸塩がある。

ＸがＮＨである式■とＨの化合物は反応性誘導体として
適当な酸による必要なアミンのアシル化によって製造さ
れる。このような誘導体には酸ノ・ロゲン化物，酸アジ
ド，酸シアン化物，混合酸無水物，活性エステルまたは
活性アミドがある。例えば酸塩化物のような酸ノ・ロゲ
ン化物および例えばアシルイミダゾールのような活性ア
ミドが特に？ましい。

酸塩化物は当業者に公知の方法によって製造され、この
方法は通常酸馨例えばホスゲン，塩化チオニル，三塩化
リン，オキシ塩化リン，五塩化リン，またはオキサリル
クロリドのような塩素化剤と反応させることから或る。

アシルイミダゾールは適当な酸をカルボニルジイミダゾ
ールと反応させることによって容易に製造される。アシ
ルイミダゾールは使用現場で発生させて、反応に直接用
いることができる、またはアシル化反応に用いる直前に
単離することができろ。

アミン試薬のアシル化は通常、水と混和しうる反応に不
活性な溶媒中で実施される。このような溶媒にはアセト
ン，ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメ
チルスルホキシドおよびジオキサンがある。

実際には、等モル量のア■ンとアシル化剤とを適当な溶
媒中で一緒にする。いずれかの試薬のこれより少ないま
たは多いモル量も反応の経過を変えることなく用いるこ
とができる。酸塩化物をアシル化剤として用いる場合に
は、酸スキャベンジャーの相応モルｔｖ用いろことが好
ましい。このようなスキャベンジャーにはビリジン，ト
リエチルアミン等がある。

反応温度は重大ではなく、アシル化は室温において容易
に実施される。反応が実質的に完底するような好ましい
反応温度は約１〜１２時間である。

生底物は水と混和しうろ溶媒をその水溶液まγこは塩溶
液に加え、次に生底物を例えば塩化メチレンまたはクロ
ロホルムのような水と混和しうる溶媒によって抽出丁ろ
ことによって単離する。単離後に、例えば再結晶または
カラムクロマトグラフィーによって、生或物を精製する
ことができる。

ＸがＯである式ＩまたはＨの化合物は適当なアルコール
を必要な酸の反応性誘導体によってアシル化することに
よって製造される。このような誘導体は前記アミンのア
シル化に用いたものと同じである。好ましい誘導体は酸
塩化物である。

実際には、例えばテトラヒドロフランのような水溶性で
非プロトン性の反応に不活性な溶媒中の等モル量の適当
なアルコールの溶液に酸塩化物聖加える。反応聖促進さ
せろために、アルコールのアルカリ金属塩を用いること
が好ましい。これは酸塩化物の添加の前にアルコールの
溶液を水素化ナトリウムまたは例えばブチルリチウムの
ようなアルキルリチウムによって処理することによって
容易に製造される。

反応温度は重大ではなく、アシル化は室温において容易
に実施される。このような反応温度において、反応は５
〜７時間で完了する。

本発明のアミド生或物に関して前述した同じやり方で生
成物を得て、生成する。

式１■の化合物＜Ｘ＝Ｏ）’ｒ：形成するための出発ア
ルコールは対応する商業的に入手可能なケトンのホウ水
素化ナトリウム還元によって製造される。

生或丁ろアルコール馨塩化チオニルで処理すると、予想
されない転位が生じて、式１■の化合物（Ｙ＝ＣＪ）が
生成−ｆル．　ｆｆｌ（Ｙ＝Ｃ６’）Ｙ低温においてテ
トラアルキルア／モニウムアジドによって処埋丁ろと、
ＩＩＩ　（　Ｙ＝Ｎ　３　）　の合或が生ずる。このア
ジド馨水素化アルミニウムリチウムによって還元丁ろと
、中間体Ｉｆｆ（Ｙ＝ＮＨ２）が生成する。

式ＩＩの化合物（Ｘ＝Ｏ）を形成するために必要なアル
コールのメシレートのテトラアルキルーアンモニウムア
ジドによる処理は次に示すような２種類のアジドの混合
物馨生ずる： Ｎ３ Ｉｆｔ　（　Ｙ＝Ｎ３） ■ ？として２−メチレン−３−アジドキヌクリジンから成
る（約２：１）この混合物は対応ア■ンの混合物に還元
することができる。このア■ン混合物を削記ア７ル化に
用いろことができ、生或物を次に分離し、精製するか、
またはアミン混合物をそれぞれのｔ−ブトキシカルボニ
ル誘導体に転化して分離する。分離したｔ−プトキシカ
ルボニル誘導体を次に、塩化水素を飽和したジオキサン
で処理して、アミン聖脱プロ，ク化して、アミンヒドロ
クロリドを単離する。

前述したように、本発明の化合物は５−ＨＴ３レセプタ
ーにおげる５−ヒドロキシトリプトアミン（５−ＨＴ）
のアンタゴニストである。この性質はこれらの化合物が
ペゾルドージャリ，シュ反射（Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉ
ｓｃｈ　ｒｅｆｌｅｘ）におげる５−ＨＴの効果を弱め
る能力〔リチャードソン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）等、
ネイチャ−　（Ｎａｔｕｒｅ）　３１　６　．　１　２
６頁（１９８５））およびこれらの化合物が脳組織内の
５−ＨＴレセプタ７−Ｋ拮抗する能力〔フトリング（Ｗ
ａｔｌｉｎｇ）等、ヨーロピアン　　ジェイ．　７　ア
−　マ＝ｔ　ル（ＥｕｒｏｐｅａｎＪ，　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏ１．）１４９．３９７頁（　１　９８８　）　）に
よって実証される。本発明の化合物は白金抗癌剤の投与
による嘔吐の治療に特に有用である。シスプラチンに対
する制吐薬としてのこれらの化合物の評価はシリス（Ｃ
ｙｌｙｓ）．レス．コムン．ケム．パ法を用いる。

本発明の化合物は経口または非経口投与経路のいずれに
よっても制吐薬として投与することができるが、患者の
便利さと快適さとのために前者が好ましい。一般に、こ
れらの制吐作用性化合物は、経口投与の場合には、約５
〜約ｔＯｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲内の用量で、非経口
投与の場合には０．１〜約１．０ｍｇ／体重ｋ９／日の
範囲内の用量で通常投与される；治療を受ける患者の症
状に応じて、これは必然的に変化され、特定の化合物が
投与される。治療は典型的に低一日量から開始され、必
要な場合にのみ医師によって増量される。これらの化合
物が薬剤学的に受容されるキャリャーと組合せて前述の
いずれかの経路によって投与されることと、およびこの
ような投与が単同量と複数回量の両方で実施されうろこ
とを注目すべきである。

本発明の新規な化合物は多様な剤形で投与可能である、
すなわちこれらの化合物は錠剤，カプセル剤，ロゼンジ
剤（ｌｏｚｅｎｇｅ），　｝　ｏ−チ剤，ハードキャン
ディ，粉剤，スプレー，水性懸濁剤，エリキシール，シ
ロ，プ等として種々な薬剤学的に受容される不活性キャ
リャーと共に調合される。

このようなキャリャーには固体希釈剤または充てん剤，
無菌水性媒質および種々な無毒性有機溶媒等がある。さ
らに、このような経口用薬剤学的組或物は一般に用いら
れる種類の添加剤によって適当に甘味をつげるおよび／
または風味馨りけることができる。一般に、本発明の化
合物はこのような経口用剤形中に好ましい単位投与量を
形成するために充分な量で、全組成物の約０．５〜約９
０重量％の範囲内の濃度レベルで存在する。

経口投与のために、例えばクエン酸ナトリウム，炭酸カ
ルシウムおよびリン酸カルシウムのような種々な賦形剤
馨含む錠剤を例えば殿粉（好ましくはジャガイモ殿粉ま
たはタピオカ殿粉），アルギン酸およびある一定の錯体
シリケートのような種々な崩壊剤および例えばポリビニ
ルピロリトン，スクロース，ゼラチン，およびアラビア
ゴムのような結合剤と共に用いることができる。さらに
、例えばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクのよ５な滑沢剤も錠剤化のためにし
ばしば非常に有用である。同様な種類の固体組成物は軟
質および硬質充てんゼラチンカプセルに充てん剤として
も用いられる；これに関連して好ましい物質にはラクト
ースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコー
ルがある。

水性懸濁剤および／−！たはエリキシールが経口投与に
望ましい場合には、これの本質的活性戒分に種々な甘味
剤または風味剤，着色剤または染料および、望ましい場
合には、乳化剤および／または懸濁化剤を、水，エタノ
ール，プロビレングリコール，グリセリンおよびこれら
の種々な組合せのような希釈剤と共に組合せることがで
きる。

次の例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これ
らの例を本発明の限定として解釈すべきではない。

例　　　１ Ｎ−（２．３−ｆヒドロキヌクリジン−２−イルメチル
）−２−メトキシ−４−アミノー５−クロロペンズアミ
ド（Ｉ：Ａｒ＝２−ＣＨ３０−４−ＮＨ２−５−（Ｊ−
Ｃ６Ｈ２；Ｘ＝ＮＨ）窒素雰囲気下において、丸底フラ
スコに２−メトキシ−４−アミノー５−クロロ安息香酸
３６３ｍｇ（　１．８ｍｍｏ　Ｉ　）　　とテトラヒド
ロ７ラン２ｍｌとを入れた。この系に、カルボニルジイ
ミダゾール５８６　ｍｇ（６、（５ｍｍｏｌ　）　ｆ（
加えた。反応混合物を４０分間攪拌してから、クロロホ
ルムと水とに分配し、クロロホルムによって抽出した。

有機相な乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮し
た。この系に、テトラヒドロン２ン２ｒｎｔ中の２−ア
ミノメチル−２．３−デヒドロキヌクリジン２５０ｍｇ
（　１．８ｒｒｍｏｌ　）な加え、反応混合物を室温に
おいて一晩攪拌した。

反応混合物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液とに分配し、クロロホルムによって抽出した。有機
相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４　）、濃縮し、粗生成物？：
溶離剤としてメタノール／クロロホルム（１：９）？：
用いたフラッシュクロマトグラ７イー（シリカゲル２５
ｇ）によって精製して、白色固体１３３ｍｇを得た。こ
の物質にエーテル聖加えて摩砕し、白色固体として純生
成物８５ｍｇ’ｒ：得た。

ｍｐ　　２０２−２０４℃．　　１ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ
３）　　デルタ１．４８（ｍ．２Ｈ）．１．５８（ｍ．
２Ｈ）．２．５４（ｍ．３Ｈ）　，２．９２（ｍ．２Ｈ
），３．８６（ｓ．３Ｈ），３．９９（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝
６）．６．２４＜ｓ．ＩＨ）．６．２８Ｃｄ．ＩＨ．Ｊ
＝６），７．２２　（　Ｓ　．　ＩＨ）　．　　ＨＲＭ
Ｓ　：　Ｃ１６Ｈ２ｏＮ３０２（Ｊ”５トＬての計算値
：ろ２１．１　２４４　．　　実測埴３２１．１１９８
．例　　　２ 適当な試薬を出発物質として、例１の手順を用いて、次
の化合物を調製した： ｍ．ｐ．℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ１．３４（ｍ．２Ｈ）
．１．５２（ｍ．２Ｈ）．２．５０（ｍ．３Ｈ）．２．
９０（ｍ，２Ｈ）．３．９８（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝６），６
．２９（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝６）．７３４（ｍ．３Ｈ）　．
７７２（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝６）ＨＲＭＳ：Ｃ１．Ｈ１８Ｎ
２０としての計算値：　２４２．１４１９．実測値：　
２４２．１３８８．ＣＩ５ＨＩ８Ｎ２０　Ｘ　’ＡＨ２
０　　としての計算値：Ｃ．７１．６７．Ｈ．７．６１
．Ｎ．１１．１４実測値：　Ｃ．７１．５６．　　Ｈ．
７．７口，　　Ｎ．１１．０３． Ｈ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）デルタ１．６４（ｍ．４Ｈ）
．２．７４（ｍ．３Ｈ）．３．１２（ｍ．２Ｈ）．４．
０８（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝７）．６．６８（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝
６）．７．２０（ｍ．ＩＨ）．７．３４（ｔ．ＩＨ．Ｊ
＝６）．７４２（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝６）．８．４２（ｄ．
ＩＨ．Ｊ＝６）ＨＲＭＳ　：　Ｃ，６Ｈ１４Ｎ４０とし
ての計算値：２８２．１４８Ｌ実測値：　２８２．１４
８７． ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）デルタ１．３８（ｍ．２Ｈ）
，１．５４（ｍ．２Ｈ）．２．５４（ｍ．３Ｈ）．２．
８２（ｍ．２Ｈ）．４．０６（ｄ　，２Ｈ，Ｊ＝６）．
　６．３６（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝７）．７．１８（ｍ．２Ｈ
）．″７．３８（ｍ．ＩＨ）．７．６６（ｄ．ＩＨ．Ｊ
＝２）．７．９６（ｍ．Ｉ　Ｈ）　．　　ＨＲＭＳ　：
　Ｃ１７Ｈ１，Ｎ３０　　としての計算値＝２８１．１
５２８．実測値：　２８１．１５５２、例　　　３ 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに２−アミノメチル−２
．３−デヒドロキヌクリジンと３−アミノー２−メチレ
ンキヌクリジン（約１：２）の混合物０．３　６ｒｒｒ
ｎｏ　ｌと、テトラヒドロ７ランＱ，　５　ｍｌとを入
れた。この系に６−クロロカルボニル−１−メチルイン
ドール１０５ｍｇ（０．５４ｒｒｍｏｌ）　　とトリエ
チルアミン５４ｍ，９（０．５４ｍｍｏｌ）７ｋ加えた
。反応混合物を室温において約１時間攪拌し、クロロホ
ルムによって希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
よって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器に
よって濃縮した。粗生成物に対して７ラ，シュクロマト
グラ７イー（シリカゲル１０．９）’ｋ実施して、目的
生或物５０ｇ’ｌ得た。この物質を酢酸エチル中に溶解
し、塩化水素を溶液に通してバブルさせた。溶液を回転
蒸発器によって濃縮し、対応する塩酸塩２２ｍｇ’ｒ：
黄褐色固体として得た。

ｍｐ．１６０〜１６７℃． ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ１．８４　（ｍ．
　Ｉ　Ｈ）　．　２．０２（ｍｅ２Ｈ）．２．２６（ｍ
．２Ｈ）．３．２５（ｍ．３Ｈ）．３．８８（ｓ．３Ｈ
）．５．０６（ｍ．ＩＨ）．５．４６（ｓ．ＩＨ）．５
．９４（ｓ．ＩＨ）．７．２３（ｍ．２Ｈ）．７．５４
（ｄ，ＩＨ，Ｊ−７）．８．１６（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝７）
．８．２６（ｓ．ＩＨ）．８．３７（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝７
），ＨＲＭＳ（遊離塩基）　：　Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３０と
しての計算値：　２９５．１６８４． 実測値：　２９５．１６８３． 例　　　４ Ｎ−（２−メチレンキヌクリジン−３−イル）−２−メ
トキシ−４−アミノー５−クロロペｙｆ　ミ｝’　（　
ＩＩ　：　Ａｒ＝２−ＣＨ３０−４−ＮＨ２−５−（Ｊ
？題化合物を同様にして調製した、これは下記のスペク
トル特性を有する： １ＨＮＭＲ（ＣＤＣ　ｅａ）デルタ１．４４（ｍ．．Ｉ
Ｈ）．１．６８（ｍ．３Ｈ）．２．１８（ｍ，．ＩＨ）
．２．９８（ｍ．４Ｈ）．３．８４（ｓ．３Ｈ）．４．
６８（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝８）．４．９５（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝
２）．５．０８（ｄ，ＩＨ．Ｊ＝２）．６．２８（ｓ．
ＩＨ）．７．９０（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝８）．　　ＨＲＭＳ
：Ｃ１６Ｈ２ｏＮ３０■（Ｊ　　としての計算値：　３
２１．１２４４．実測値：　３２１．１２３５．例　　
　５ ２−メチレンキヌクリジン−３−イルインドール−３−
カルボキシレート（ＩＩ：Ａｒ＝３−インドリル；Ｘ＝
Ｏ） 窒素雰囲気下で、丸底フラスコにインドールー３一カル
ポン酸５００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）　　とテトラヒド
ロンラノ３ｍｌとを入れた。この系にオキザリルクロリ
ド０．３０＋ｌＩｊ（　３．４ｒｒｍｏ！）’ｔ　５分
間にわＴ−ッて加え、反応混合物を室温において１，５
時間攪拌し、回転蒸発器で濃縮した。別のフラスコに、
窒素雰囲気下でアルコール２−メチレン−３−キヌクリ
ジノール３　６　６ｍｇ　（　２．６　３ｒｒｍｏ　１
　）　　とテトラヒドｏ７？ン５ｍｌを入れた。０℃に
冷却した、この溶液にヘキサｙ中の２．５Ｍｎ−プチル
リチウム１，Ｑ４ｍ（　２．６　ｍｇｎｏ　１　）　　
を徐々に加え、混合物馨５分間攪拌し、濃縮した。残渣
をテトラヒドロフランｌｍｌＫ溶解し、これを上記で製
造した酸塩化物に加えた（　ｌ　ｍｌによるすすぎ洗い
２回）。混合物聖室温で５時間攪拌し、クロロホルムと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離
し、水相を抽出し、クロロホルムで３回抽出した。一緒
にした有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。

粗生底物を溶離剤としてメタノール／クロロホルム（１
：１９１’用いたフラ，シュクロマトグラフィー（シリ
カゲル５０ｇ）によって精製し、白色泡状物４３５ｍｇ
を得た、これは凝固した、ｍｐ．９９−１０９℃（分解
）。’　ＨＮＭＲ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　１１　ａ　）デル
タ１．５４（ｍ．ＩＨ）．１．７６（ｍ．２Ｈ）．２．
０４（ｍ．ＩＨ）．２．３４（ｍ，ＩＨ）．３．１０（
ｍ．５Ｈ）．５．１７（ｓ．ＩＨ）．５．３２（ｓ．Ｉ
Ｈ）．５．６８（ｓ．ＩＨ）．７．２６（ｍ．ＩＨ）．
７．４１（ｍ，１Ｈ）．７．８４（ｍ．ＩＨ）．８．１
４（ｓ．ＩＨ）．ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２０■とし
ての計算値：　２８２．１３６９．実測値：　２８２．
１３５８． 例　　６ 例５の方法を用いて、必要な試薬聖山発物質として、次
の化合物を調製した： １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）デルタ２．０　（ｍ．
　４Ｈ）　．　３．４４（ｍ．５Ｈ）．３．８６（ｓ．
３Ｈ）．５．６２（ｓ．　ＩＨ）．５．７６（ｍ．ＩＨ
）．５．８８（ｍ．ＩＨ）．７．０５（ｔ．ＩＨ，Ｊ＝
７）．７．１９（ｄ．ｔＨ．Ｊ＝７）．７．６０（　ｔ
．　１Ｈ．Ｊ＝７）．７．７４（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝７）．
ＨＲＭＳ：Ｃ，６Ｈ１５Ｎｏ３　としての計算値：　２
７３．１３６５．実測値：２７３．１３４０．１ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｅ３）デルタ２．０２（ｍ．２Ｈ）．２．１
６（ｍ，ＩＨ）．２．４０（ｍ．ＩＨ）．２．７１（ｍ
．ＩＨ）．３．４８（ｍ，２Ｈ）　．３．６４（ｍ．２
Ｈ）．５．７０（ｍ．ＩＨ）．５．８６（ｍ，ｔＨ）．
６．４８（ｓ．ＩＨ）．７．６２（ｍ．２Ｉ−１）．７
．９４（ｍ，４Ｈ）．８．５８（ｓ．ＩＨ）．　　ＨＲ
ＭＳ：Ｃ１９Ｈ，９ＮＯ２　　ト１，ての計算値：　２
９３．１４１６．　実測値＝２９３。１４３１．Ｈ ？ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１３）デルタ１．５８（ｍ．ＩＨ
），１．８２（ｍ．２Ｈ）．２．０６（ｍ．ＩＨ）．２
．４２（ｍ，　１Ｈ）．３．１２（ｍ．４Ｈ）．５．２
２（ｓ．ＩＨ）．５．３７（ｓ．ＩＨ）．５．８５（ｓ
．ｔＨ）．７３０（ｔ．ＩＨ．Ｊ＝８）．７４４（ｔ．
　１Ｈ．Ｊ＝８）．７．７８（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝８）．８
．１４（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝８）．ＨＲＭＳ　：　Ｃ，６Ｈ
１７Ｎ３０■としての計算値：　２８３．１３２１．実
測値：　２８３．１３０２． １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）デルタ１．４８（ｓ．　１Ｈ
），１．７０（ｍ．２Ｈ），１．９４（ｍ，ＩＨ）．２
．２４（ｍ，　１Ｈ），，３．０２（ｍ，４Ｈ）．３．
８２（ｓ．３Ｈ）．５．０４（ｓ．ＩＨ），５．２８（
ｓ．ＩＨ）．５．５３（ｓ．ＩＨ）．７．２３（ｓ．Ｉ
Ｈ）．７．７６（ｓ，１Ｈ）． ＣＨ３ ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ２．００（ｍ．３
Ｈ），２．２４（ｍ．ＩＨ）．３．４６（ｍ．５Ｈ）．
３．９２（ｓ　，３Ｈ），５．６５（ｓ．ＩＨ）．５．
８４（ｓ．ＩＨ）．５．９８（ｓ．ＩＨ），７．３１（
ｍ．２Ｈ）．７．６１　（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７）．８．Ｏ
Ｏ（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７）．８．３０（Ｓ，ＩＨ）．ＨＲ
ＭＳ：Ｃ，８Ｈ２ｏＮ２０２としての計算値：　２９６
．１５２５．実測値：　２９６．１５０４． 例　　　７ ２．３−デヒドロキヌクリジン−２−イルメチルインド
ール−３−カルポキシレート（Ｉ：Ａ　ｒ　＝　３−イ
ンドリル；Ｘ＝Ｏ）窒素雰囲気下で丸底フラスコに炭酸
カリウム２０ｒｒｍｏｌ　と水７　ｍｌとを入れた。こ
の系にテトラヒドロフラン３ｍｌ中の調製例Ｂ１の生成
物ｌ　Ｑ　ｒｒｍｃ）　ｌを加え、薄層クロマトグラ７
イーが出発物質の塩化物が残留しないこと聖示すまで混
合物を攪拌した。

混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。一
緒にしたジクロロメタン画分を乾燥（Ｎａ２　８０４　
）し、回転蒸発器で濃縮し、粗生或物に対して７ラ，シ
ュクロマトグラ７イーを実施して、２−ヒドロキシメチ
ル−２．６−デヒドロキヌクリジン（　ＩＩＩＹ＝ＯＨ
）’Ｙ得た。例５の手順をくり返して、但し２−メチレ
ン−３−キヌクリジノールの代りにＩｎ　（　Ｙ＝ＯＨ
　）　’！用いて標題生戊物聖得た。

製造例Ａ 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに市販の２−メチレンー
３−キヌクリジノン１　６．７９　（　１　２２ｒｒｍ
ｏｌ）とメタノール２５０ｍｌとを入れた。この溶液に
攪拌しながら、ホウ水素化ナトリウム４．７５．９（１
２５ｒｒｍｏ　１　）ｆｇ少量づつ１０分間にわたって
加えた。反応混合物を室温において２０分間攪拌し、酢
酸エチル２００酎をこの系に加え、混合物馨１０分間攪
拌した。この系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注意
深く、徐々に加えた。この混合物に追加の水と酢酸エチ
ルを加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。

一緒にした有機画分を乾燥し（　Ｎａ　２　８０４　）
、濃縮した。粗生成物を溶離剤としてメタノール／クロ
ロホルム（１：９）’＆用いたフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル４００ｇ）によって精製して、生成
物３．８ｇを得た、ｍｐ，９０〜９２℃。　ＨＮＭＲ（
ＣＤＣＪ３）デルタ１．３２（ｍ．ＩＨ）．１．４６（
ｍ．ＩＨ）．１．６２（ｍ．ＩＨ）．１．８６（ｍ．２
Ｈ）．２．６８（ｍ．ＩＨ）．２．８８（ｍ，３Ｈ）．
４．１７（ｄ．１Ｈ．Ｊ＝２）．４．９６（ｄ，　１Ｈ
．Ｊ＝２）．５．０８（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝２　）　．　　
ＨＲＭＳ　：　Ｃ８Ｈ，３ＮＯとしての計算値：１３９
．０９９８．実測＠　：　１　３９：０９９８．Ｃ８Ｈ
１３ＮＯとしての計算値：　Ｃ６９．０３．Ｈ９．４１
　．Ｎ１０．０６．実測値：　Ｃ６８．６３．Ｈ９．２
４．Ｎ１０．０９．製造例Ｂ 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに製造例Ａの生底物２ｇ
　（　１　４ｒｒｍｏｌ）と塩化メチレｙ５ｍｌとを入
れ、系を水浴中に浸せきした。この系に塩化チオニル５
．２５１／（７２ｒｒｍｏｌ）＆　５分間にわたって滴
加した。

水浴を取りはずし、反応混合物を室温において一晩攪拌
した。反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、この系Ｋ２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えた。

この系に水を加え、混合物を塩化メチレンで２回抽出し
た。一緒にした有機画分を乾燥し、濃縮して、黄色油状
物として標題生成物１．　９　ｇ？！＝得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅａ）デルタ１．３８（ｍ，２Ｈ）
．１．５６（ｍ，２Ｈ）．２．５６（ｍ．３Ｈ）．２．
９４（ｍ．２Ｈ）．３．９６（ｓ．２Ｈ）．６．４８（
ｄ．ＩＨ．Ｊ＝６）．ＣＢＨ１２（ＪＮｘ３Ｈ２０．！
−１，て（７１）計Ｋ値：Ｃ．５７．６５．Ｈ．７．８
６．Ｎ．８．４０実測値：Ｃ．５７．９２．　　Ｈ．″
７．９２．　　Ｎ．８．１７２．２−アジドメチル−２
，３−デヒドロキヌクリジン窒素雰囲気下で、氷／アセ
トン浴に浸せきした丸底フラスコに製造例Ｂ１の生或物
３ｇ（　１　９ｒｒｍｏｌ），アセトニトリル３０ｌＩ
Ｉｅ，トリエチルアミン２．６　５ｍ（　１　９ｍｍｏ
　ｌ　）　　およびテトラーｎ−プチルアンモニウムア
ジド１　０＃　＜　３５ｒｒｍｏｌ　）を入れ、反応混
合物を２時間攪拌した、低温浴の温度は徐々に−５℃ま
で上昇した。反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液中に注入し、冷酢酸エチルによって抽出した。酢酸
エチル溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって
３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４　）、濃縮して、粗
生成物８．９’ｋ得た。この物質を冷エーテル／酢酸エ
チル中に溶解し、冷炭酸水素ナトリウム水溶液によって
５回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４　）、濃縮して（回
転蒸発器．冷水浴）、アリルアジド１．　８　．９　’
！−黄色油状物として得、これを次の転換に直接用イタ
。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｊａ）デルタ１．３２（ｍ．２
Ｈ）．１．５０（ｍ．２Ｈ）．２．２８（ｍ．２Ｈ）．
２．９４（ｍ，２Ｈ）．３．２６（ｍ，ＩＨ）．３．６
５（ｓ．２Ｈ）．６．３７（ｄ，１　Ｈ．　Ｊ＝７　）
　．　　ＨＲＭＳ　：　Ｃ８Ｈ１２Ｎ４としての計算値
：１６４．１０６１．実測値：　１６４．１０２５．６
．２−アミノメチル−２，３−デヒドロキヌクリジン窒
素雰囲気下で、丸底フラスコにテトラヒドロフラン中１
Ｍ水素化アルミニウムリチウム２２ｍｔ（　２　２ｒｒ
ｒｎｏ　１　）　　を加え、系をドライアイス／アセト
ン浴中で冷却した。系にテトラヒドロンランＺ８ｍｅ中
の製造例Ｂ２の化合物１．８ｇ（　１　１　ｒｆｆｒＩ
ｏｌ　）の溶液を約２分間にわたって滴加し、低温浴を
氷／アセトン浴に取り替えた。反応混合物を３０分間攪
拌し、低温浴を取りはずし、混合物をさらに３０分間攪
拌した。系を氷／アセトン浴に浸せきし、２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液ｉＱｍＡ！４徐々に、注意深く混合物に
加えた。系を低温浴から取出し、反応混合物を１０分間
攪拌した。混合物に硫酸ナトリウムを加え、１５分間後
に固体を吸引ｒ過によって除去した。ｒ液を回転蒸発器
で濃縮して、無色油状物として生或物１。６７ｇ’＆得
、これをもはや精製せずに次の転換に直接用いた。　Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｇ３）デルタ１．３４（ｍ．２Ｈ）．１
．５０（ｍｅ２Ｈ）．２．４８（ｍ，３Ｈ）．２．９０
（ｍ．２Ｈ）−３。２１（Ｓ．２Ｈ）．６．１７（ｄ．
ＩＨ，Ｊ＝７）． 質ｔスペクトル、ｍ／ｚ１３８　　（親ピーク）。

製造例Ｃ 窒素雰囲気下で、丸底フラスコに製造例Ａのアルコール
８ｇ（５８ｒｒｍｏｌ）とテトラヒドロフラン６０−と
を入れた。この系（氷／アセトン浴中で冷却）に、トリ
エチルアミン１　ｚ９ｍｊ（　１　２８ｒｒｍｏｌ）と
次にメタンスルホニルクロリド５．１　３ｍｌ　（　６
　６ｒｒｍｏ　１　）とを１５分間にわたって加えた。

混合物を徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合
物１￥：２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とクロロホルムと
に分配し、層を分離し、水層なクロロホルムで抽出した
。一緒にしたクロロホルム画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４
）、濃縮した（回転蒸発器）。粗生成物會溶離剤としテ
メタノール／クロロホルム（１：９）’＆用いた７ラ，
シュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３００ｇ）
によって精製し、目的生成物５．３９Ｙ得た。　ＨＮＭ
Ｒ　（　Ｃ　Ｄ　Ｃ　１１　３）デルタ１．４８（ｍ．
２Ｈ）．１．６８（ｍ．ＩＨ），１．８４（ｍ．ＩＨ）
．２．２８（ｍ．ＩＨ），２．７６（ｍ．ｔＨ）．２．
９４（ｍ，３Ｈ）．３．０４（ｓ．３Ｈ）．５．０８（
ｄ，ＩＨ．Ｊ＝５）．５．１４（ｓ．ＩＨ）．５．２４
（ｄ．１Ｈ．Ｊ＝５）． ２．２−メチレン−６−アジドキヌクリジンと２−アジ
ドメチル−２．３−デヒドロキヌクリジンとの混合物窒
素雰囲気下で丸底フラスコに製造例Ｃ１の生或物５．３
ｇ（　２４ｒｒｒｎｏｌ）　　とアセトニトリル６５ｍ
ｌとを入れた。この系にテトラーｎ−プチルアンモニウ
ムアジド１　３．７．！ｉｌ’　（４８ｒｒｍｏｌ）’
＆加え、反応混合物を５５℃において９０分間、次に室
温において一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液とクロロホルムとに分配し、層馨分離し
、水相をクロロホルムで抽出した。一緒にしたクロロホ
ルム画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、回転蒸発器によっ
て濃縮した。粗生或物を溶離剤としてメタノール／クロ
ロホルム（１：９）Ｙ用いるフラ，シュクロマトグラ７
イー（シリカゲル６５０ｇ）Ｋよって精製し、無色油状
物５．５９！：得た。この物質をクロロホルムに溶解し
、希塩酸水溶液で抽出した。

水性抽出液ＹｐＨ約７．５に調節し、クロロホルムによ
って３回抽出した。一緒にしたクロロホルム抽出液を乾
燥し（　Ｎａ　２　ＳＯ　４　）、濃縮して標題各アジ
ドの混合物（約２：１）３．４６ｇを得た。

３．２−メチレン−３−アミノキヌクリジンと２−アミ
ノメチル−２．３−デヒドロキヌクリジンとの混合物窒
素雰囲気下で、丸底フラスコにテトラヒドロフラン中１
Ｍ水素化アルミニウムリチウム４２ｍｌ（４２ｒｒｍｏ
ｌ）　　ｙ！−人れた。系を−７８℃に冷却し、テトラ
ヒドロ７ランｉ５ｍｊ中の上記で製造したアジド混合物
（　３．４６，！？　．　２　１．０ｒｒｍｏｌ）　’
％：系に滴加した。

混合物を３０分間攪拌し、低温浴聖氷／アセトン浴に取
り替えた。混合物な３０分間攪拌し、低温浴を除去し、
混合物を室温において１時間攪拌した。系を氷／アセト
ン浴中で冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２Ｑｍｌ
を注意深く、徐々に系に加えた。系にＮａ２ＳＯ４を加
え、混合物を１時間攪拌し、固体を吸引ｒ過によって除
去し、ｒ液を回転蒸発器によって濃縮して、標題アミン
混合物１．９ｇを淡黄色油状物として得た。この混合物
をさらに精製することなく用いて、アミドを得た。

４、　２−メチレンー３−アミノキヌクリジン塩酸塩窒
素雰囲気下で丸底フラスコに製造例Ｃ２かものアミン混
合物５　０　ｍｇ　（　０．３　６ｒｒｍｏ　１　）と
ジーｔ−プチルジカーボネー｝　Ｑ．　５　ｍｌとを入
れ、反応混合物を室温において３日間攪拌した。混合物
をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに
分配し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し
た、一緒にした有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、回
転蒸発器によって濃縮した。粗生或物に対してフラ，シ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ）を実施して
、２−メチレ／−３−アミノキヌクリジンのｔ−プトキ
シカルボニル誘導体４６ｇ＝’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊａ）
デルタ１．４６　（　ｓ　．　９Ｈ）　．　１．６８（
ｍ．３Ｈ）．２．０９（ｓ．ＩＨ）．２．９２（ｍ，４
Ｈ）．４．２６（ｍ＋ＩＨ），４．７６（ｍ，ＩＨ），
４．９５（ｓ，１Ｈ）．５．０９（ｓ，ＩＨ），　　質
量スペクトルｍ／ｚ２４８　（親ピーク）と、２−アミ
ノメチル−２．３−デヒドロキヌｍｙ：　’ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｅ　３）デルタ１．４４（ｍ．１０Ｈ）．１．６
（ｍ．２Ｈ）．２．１６（ｍ．ＩＨ），２．５２（ｍ．
３Ｈ）．２．９２（ｍ．２Ｈ）．３．７０（ｍ．２Ｈ）
．６．２８（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝７）；質量スペクトルｍ／
ｚ２４８（親ピーク）と馨得た。

窒素雰囲気下で、丸底フラスコＫ２−メチレンー３−ア
ミノキヌクリジンのｔ−プトキシカルポニル誘導体２９
ｍｊｉ　（０．１　２ｒｒｍｏｌ　）と、塩化水素で飽
和したジオキサ７　３．　３　ｍｌとを入れた。混合物
を室温において９０分間攪拌し、回転蒸発器によって濃
縮して、生底物の塩酸塩３４ｇ馨白色固体として得た。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）デルタ１．９２（ｍ．
３Ｈ）　，２．１０（ｍ．ＩＨ）　，２．４４（ｍ．Ｉ
Ｈ），３．２４（ｍ，ＩＨ）．３．４６（ｍ．３Ｈ），
４．３０（ｍ．ＩＨ）．５．９３（ｓ，ＩＨ）．６．０
３（ｓ．ＩＨ）．　　質量スペクトル、ｍ／ｚ２３８　
（親ピーク）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） または ▲数式、化学式、表等があります▼…（II） 〔式中、Ａｒはフェニル、ナフチル、３−インドリル、
   ３−インダゾリル、１−メチル−３−インドリル、２−
   メトキシフェニルまたは２−メトキシ−４−アミノ−５
   −クロロフェニルであり、ＸはＯまたはＮＨである〕 で表される化合物およびその医薬として適当な酸付加塩
   。 ２、ＸがＮＨである式 I によって表される請求項１記
   載の化合物。 ３、Ａｒが３−インドリルである請求項２記載の化合物
   。 ４、Ａｒが３−インダゾリルである請求項２記載の化合
   物。 ５、Ａｒが２−メトキシ−５−アミノ−５−クロロフェ
   ニルである請求項２記載の化合物。 ６、ＸがＯである式IIによって表される請求項１記載の
   化合物。 ７、Ａｒが３−インドリルである請求項６記載の化合物
   。 ８、Ａｒが１−メチル−３−インドリルである請求項６
   記載の化合物。 ９　式： ▲数式、化学式、表等があります▼…（III） 〔式中、ＹはＯＨ、Ｃｌ、Ｎ＿３またはＮＨ＿２である
   〕によって表される化合物。 １０、請求項１記載の化合物の制吐有効量をヒトに投与
   することから成る、ヒトにおける嘔吐の治療方法。 １１、請求項１記載の化合物の制吐有効量と薬剤学的に
   受容される希釈剤またはキャリヤーとを含む薬剤学的組
   成物。