JPH0585538B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、グルタル酸誘導体およびその製造方
法に関する。 より明確には、本発明は、２（Ｓ）−立体異性形
の２−アミノメチル−３−（１−カルボキシシク
ロペンチル）プロパン酸誘導体およびそのための
中間体、ならびにその製造方法に関する。 従来の技術 欧州特許出願第89308740，３号には、高血圧お
よび心不全を含む種々の心臓血管障害の治療に有
用な抗高血圧剤である一連のシクロアルキル−置
換されたグルタルアミド誘導体が開示されてお
り、特に好ましい具体化は、分子のグルタルアミ
ドフラグメント中に２（Ｓ）−立体化学を有してい
る。これらの化合物は、必要とされる２（Ｓ）−立
体化学を有する光学的に純粋な先駆体から製造さ
れ、この先駆体は、特定の相当するラセミ（すな
わち２（Ｒ，Ｓ）−）中間体の分別結晶によつて得
ることができる。 発明が解決しようとする課題 本発明の一側面において提供される新規化合物
は、欧州特許出願第89308740，３号で開示された
一定の好ましい化合物の製造のための中間体とし
て有用に使用することができる。これらの化合物
への新規な合成経路が、今や利用でき、その結
果、作業の容易性およびより低いコストのよう
な、現在の方法をしのぐ商業上重要な改良が得ら
れる。 課題を解決するための手段 本発明の新規化合物は、必要とされる２（Ｓ）−
グルタル酸フラグメントを、不斉合成によつて全
工程の比較的早期の段階で発生させることができ
るという予想外の発見によつて利用可能になつ
た。従つて、事実上純粋な２（Ｓ）−立体異性中間
体は、これまでの、相当する望ましくない２（Ｓ）
−立体異性体を除去するための分別結晶段階の必
要性をとり除いて、この工程段階で発生させられ
る。 従つて、本発明は、下記のものを提供する：− ａ 事実上光学的に純粋な、式：−

【式】 〔式中、ＲはC₁−C₄アルキル基または −CH₂CH₂Si（CH₃）₃であり、そして^*は、（Ｓ）
−立体化学を有する不斉中心を示す〕 を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびそ
の酸付加塩および塩基塩； ｂ 事実上光学的に純粋な、式：−

【式】 〔式中、Ｒおよび^*は式（）について定義し
た通りである〕 を有する２（Ｓ）−立体異性形の化合物、およびそ
の酸付加塩および塩基塩； ｃ 段階：− ｉ 式：−

【式】 〔式中、Ｒは式（）について先に定義した通
りである〕の化合物を、非プロトン性有機溶媒
中、−10℃以下の温度で、式：−

【式】 （式中、M¹およびM²は、同一であつても異な
つていてもよく、Li，NaおよびKから選
択される） の塩と反応させること；および 反応混合物を−10℃以下の温度で酸性化
し；場合により、この工程の後、式（）の
生成物を、その酸付加塩または塩基塩に変え
ること；より成る、事実上光学的に純粋な式
（）の２（Ｓ）−立体異性形の化合物、また
は、その酸付加塩または塩基塩の製造方法；
および ｄ 事実上光学的に純粋な、式（）の２（Ｓ）−
立体異性形の化合物、またはその酸付加塩また
は塩基塩を接触水素化し；場合によりこの工程
に続いて、式（）の生成物を、その酸付加塩
または塩基塩に変えることにより成る、事実上
光学的に純粋な式（）の２（Ｓ）−立体異性形
の化合物、またはその酸付加塩または塩基塩の
製造方法。 上記の式（）および（）において、置換基
“C₆H₅”は、フエニル基を表わす。 ３または４個の炭素原子を含有するアルキル基
は、直鎖または分枝鎖である。 “事実上光学的に純粋な”という言葉は、式
（）および（）の化合物、およびその酸付加
塩および塩基塩が、10％未満、そして好ましくは
５％未満、の２（Ｓ）−立体異性体を含有すること
を意味する。 式（）および（）の化合物の適当な酸付加
塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン
酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、
安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩、が
ある。 式（）および（）の化合物の適当な塩基塩
の例には、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩、
トリアルキルアンモニウム塩およびＮ−アルキル
モルホリニウム塩がある。 上記の式（），（）および（）の化合物の
定義において、好ましくはＲは、C₁−C₄アルキ
ル基である。 最も好ましくは、Ｒはメチル基、エチル基また
はｔ−ブチル基である。 式（）および（）の化合物の好ましい塩基
塩は、ナトリウム塩である。 式（）の化合物の定義において、好ましくは
M¹およびM²はともにLiである。 本発明の一側面において提供される化合物は、
次のようにして製造することができる：− １ 事実上光学的に純粋な、式（）の２（Ｓ）−
立体異性形の化合物は、典型的には、少なくと
も２当量の適当な強塩基を用いる、現場でのシ
クロペンタンカルボン酸の脱プロトン化かまた
は、少なくとも１当量の適当な強塩基を用い
る、シクロペンタンカルボン酸の適当な塩基
塩、例えばシクロペンタンカルボン酸リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム、の脱プロトン
化、のどちらかによつて塩（）を発生させる
ことができる、不斉合成によつて製造する。 これらの目的のための適当な強塩基の例は、
カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキ
サメチルジシラジド（lithium
hexamethyldisilazide）および、好ましくは、
リチウムジイソプロピルアミドである。 好ましい方法いおいては、塩（）は、少な
くとも２当量のリチウムジイソプロピルアミド
を用いる現場でのシクロペンタンカルボン酸の
脱プロトン化により発生させる。脱プロトン化
は、不活性雰囲気下、−70℃ないし室温で、し
かも適当な非プロトン性有機溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン中で、実施する。次にアクリル
酸エステル（）を初期温度−80℃ないし−10
℃、好ましくは−70℃ないし−15℃、で塩
（）と反応させ、約−15℃でかくはんした後、
反応を酸性化により停止させる。 酸性化は、好ましくは、温度約−15℃の反応
混合物を水冷した適当な酸の水溶液中に注ぐこ
とによつて実施する。 塩酸、硫酸、クエン酸または酢酸のようなど
の適当な鉱酸または有機酸でも、酸性化段階に
使用することができる。最も好ましくは、塩酸
を使用する。 次に、式（）の生成物を通常の技術によ
り、例えば抽出仕上および／またはクロマトグ
ラフイーにより、単離し、精製することができ
る。 この方法によれば、予想外のことに、高い光
学的純度で２（Ｓ）−立体化学を有する（典型的
には５％以下の相当する２（Ｓ）−立体異性体を
含有する）式（）の生成物が得られる。 式（）の化合物の製造に必要とされる式
（）の出発物質は、反応工程１によつて具体
的に示されるような通常の方法によつて製造す
ることができる：−

【化】 〔式中、Ｒは、先に式（）について定義し
た通りである〕。 典型的な方法では、（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメ
チルジベンジルアミン（）を、冷却した、ア
セトニトリル中の２−ブロモメチルプロペン酸
エステル（）および炭酸カリウムの混合物に
添加する。この混合物を、約18時間、約60℃に
加熱し、次にアクリル酸エステル（）を、常
法によつて単離する。 式（）の２−ブロモメチルプロペン酸エス
テル（）は、商業的に得ることができるか、
または標準的な技術によつて製造される。 式（）のキラル助剤はJ.A.C.S.，83，1374
（1961）、シー・ジー・オーバーバーガー（C.G.
Overberger），エヌ・ピー・マルロ（N.P.
Marullo）およびアール・ジー・ヒスキー（R.
G.Hiskey）の方法によつて、製造することが
できる。 ２ 事実上光学的に純粋な、式（）の２（Ｓ）−
立体異性形の化合物は、相当する事実上光学的
に純粋な、式（）の２（Ｓ）−立体異性形の化
合物またはその酸付加塩または塩基塩の接触水
素化によつて製造することができる。これは、
キラル助剤によつて導入された−メチルベンジ
ル基を除去することによつてアミノ置換基を脱
保護するという効果を有し、この結果、より用
途の広い合成中間体（）が生成される。 接触水素化は、最も好ましくは、アミノ官能基
の脱保護後の付随する−ラクタム形成の可能性を
最小にするかまたは避けるために、式（）の化
合物の適当な塩基塩について実施する。このた
め、化合物（）もまた、好ましくは適当な塩基
塩の形で単離し、貯蔵する。 典型的な方法においては、化合物（）を最初
に、適当な塩基塩、例えばアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、トリアルキル−アンモニウムまたは
Ｎ−アルキルモルホリニウム塩に変え、その後、
適当な溶媒、例えばC₁−C₄アルカノールまたは
その水溶液、中での接触水素化によつて還元す
る。 接触水素化は、好ましくは、エタノール中で、
室温で木炭上の水酸化パラジウム触媒を用いて、
化合物（）のナトリウム塩について実施する。 次に、式（）の生成物の塩基塩を通常の技術
によつて単離し、精製することができる。 式（）または（）の化合物は、等モル量の
適当な化合物、および必要に応じて適当な酸また
は塩基、を含有する各溶液を、一緒に混合するこ
とによつて、その酸付加塩または塩基塩に変える
ことができる。塩は溶液から沈殿し、濾過によつ
て集めることができるか、またはこの塩は溶媒の
蒸発によつて回収することができる。 本発明によつて提供される式（）および
（）の化合物、およびその酸付加塩および塩基
塩は、例えば (i) 式（）の化合物、またはその酸付加塩ま
たは塩基塩を、適当なグルタルアミド誘導体
に変え、アミノ官能基を接触水素化によつて
脱保護し、そしてこうして得られる第一アミ
ノ基を適当なリシン誘導体と反応させるこ
と；および (ii) 式（）の化合物の塩基塩のアミノ官能基
を適当なリシン誘導体と反応させた後、適当
なグルタルアミド誘導体を形成させること； によつて、欧州特許出願第89308740，３号に開
示された特定の好ましい化合物を製造するため
に使用することができる。 実施例 下記の実施例により、本発明を具体的に説明す
る：− 実施例 １ ２（Ｓ）−アミノメチル−３−（１−カルボキシ
シクロペンチル）プロパン酸ｔ−ブチルエステ
ル、ナトリウム塩、半水和物

【化】

【化】 (a) ２−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジベンジ
ル〕アミノメチルプロペン酸ｔ−ブチルエステ
ル かくはんし、氷冷した、アセトニトリル（150
ml）中の２−（ブロモ−メチル）プロペン酸ｔ−
ブチルエステル（29.4g，0.133モル）の溶液に、
無水炭酸カリウム（22.9g，0.166モル）を加え、
続いてアセトニトリル（150ml）中の（Ｓ，Ｓ）−
α，α′−ジメチルジベンジルアミン（34.3g，
0.152モル）〔シー・ジー・オーバーバーガー（C.
G.Overberger）外、J.A.C.S.，83，1374（1961）
参照〕の溶液を滴加した。こうして得られた混合
物を、60℃で18時間かくはんした後、真空蒸発さ
せた。残留物を、ジエチルエーテル（200ml）お
よび水（100ml）の間に分配させ、エーテル相を
分離し、水性相をさらにジエチルエーテル（３×
200ml）で抽出した。 合わせたエーテル抽出物を、水（５×100ml）
で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、
濾過し、真空蒸発させて、淡黄色の油を得た。こ
のものを、ヘキサン中の０−２％の酢酸エチル溶
離勾配を用いるシリカゲル上のクロマトグラフイ
ーにより精製した。適当な分画を合わせ、真空蒸
発させて、必要とされる生成物を得た（40.5g，
83％），［α］₅₈₉−59.3°（ｃ＝１、メタノール）．
実
測値： Ｃ，78.63； Ｈ，8.58； Ｎ，3.59；
C₂₄H₃₁NO₂の必要値：Ｃ，78.86；Ｈ，8.55；Ｎ，
3.83％ (b) ２（Ｓ）−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジ
ベ
ンジル〕アミノメチル−３−（１−カルボキシ
シクロペンチル）プロパン酸ｔ−ブチルエステ
ル、一水和物 ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液
（2.5M，34.4ml，0.086モル）を、乾燥窒素下で、
−30℃でかくはんした乾燥テトラヒドロフラン
（200ml）中のジイソプロピルアミン（8.70g，
0.086モル）の溶液に滴加した。こうして得られ
た溶液を、15分間放置して０℃まであたためた
後、乾燥テトラヒドロフラン（65ml）中のシクロ
ペンタンカルボン酸（4.68g，0.041モル）の溶液
を滴加する前に−40℃まで再冷却した。この反応
混合物を、室温で２時間かくはんした後、−70℃
に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（35ml）中
の(a)部の生成物（15.0g，0.041モル）の溶液を、
ジアニオンを含有する混合物に滴加し、反応温度
をさらに30分間−70℃に保持した後、放置して−
15℃まであたため、−15℃に２時間保つた。 こうして得られる淡黄色の溶液を、1M塩酸
（200ml）およびジエチルエーテル（200ml）の、
かくはんし、氷冷した混合物中に注いだ。エーテ
ル相を分離し、水性相をさらにジエチルエーテル
（３×200ml）で抽出した。合わせたエーテル抽出
物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５×100
ml）、水（２×200ml）および飽和ブライン（２×
200ml）で連続して洗浄した後、乾燥させた（無
水硫酸マグネシウム）。有機抽出物を濾過し、真
空蒸発させて、黄色の油を得て、これを、ヘキサ
ン中の０−25℃の酢酸エチル溶離勾配を用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフイーにより精製し
た。適当な分画を合わせ、真空蒸発させると、必
要な生成物が得られた（16.3g，80％）、［α］₅₈₉−
19.9°（ｃ＝１、メタノール）．実測値：Ｃ，
72.62；Ｈ，8.48；Ｎ，2.79；C₃₀H₄₁NO₄・H₂Ｏ
の必要値：Ｃ，72.40；Ｈ，8.71；Ｎ，2.81％．¹Ｈ
−NMR（300MHz）分光法は、生成物が、必要
とされる２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ95％の
光学的純度をもつことを示した。 (c) ２（Ｓ）−アミノメチル−３−（１−カルボキ
シシクロペンチル）−プロパン酸ｔ−ブチルエ
ステル、ナトリウム塩、半水和物 エタノール（100ml）中の(b)部の生成物
（10.0g，0.020モル）の溶液を、水酸化ナトリウ
ムの水溶液（1M，19.9ml）で処理し、こうして
得られる溶液を、高真空下、室温で蒸発させた。
ゴムが得られたので、これを、エタノール（150
ml）に溶解させ、60p.s.i.（414KPa）、室温で18時
間、20％の木炭上の水酸化パラジウム（1.0g）上
で水素化した。有標セルロースをもとにした濾過
助剤より成るパツドを通す濾過によつて触媒を除
去し、濾液を、高真空下、室温で蒸発させた。残
留溶媒を、ジクロロメタン（３×50ml）と共沸さ
せて除去して、求める生成物を、白色のろう状固
体として得た（5.79g，95％），［α］₅₈₉−3.0°（ｃ
＝
１、メタノール）．実測値：Ｃ，55.81；Ｈ，
8.28；Ｎ，4.34；C₁₄H₂₄NO₄Na・_0.5H₂Ｏの必要
値：Ｃ，55.61；Ｈ，8.33；Ｎ，4.63％． 実施例 ２ ２（Ｓ）−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジベン
ジル］アミノメチル−３−（１−カルボキシシ
クロペンチル）プロパン酸エチルエステル (a) ２−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジベンジ
ル］アミノメチルプロペン酸エチルエステル この合成は、アセトニトリル（60ml）中の２−
（ブロモメチル）プロペン酸エチルエステル
（10.0g，0.052モル）の溶液、無水炭酸カリウム
（8.9g，0.065モル）おとびアセトニトリル（40
ml）中の（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジベンジ
ルアミン（12.8g，0.057モル）の溶液を用いて、
実施例１(a)のようにして行なつた。 得られた粗製油をヘキサン中の０−10％の酢酸
エチル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマト
グラフイーによつて精製して、適当な分画を合わ
せて蒸発させた後、必要とされる生成物を得た
（16.8g，96％），［α］₅₈₉−62.5°（ｃ＝１、メタノ
ー
ル）．実測値：Ｃ，78.25；Ｈ，8.10；Ｎ，4.29；
C₂₂H₂₇NO₂の必要値：Ｃ，78.30；Ｈ，8.07；Ｎ，
4.15％。 (b) ２（Ｓ）−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジ
ベ
ンジル］アミノメチル−３−（１−カルボキシ
シクロペンチル）プロパン酸エチルエステル この合成は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の溶液（2.5M，17.4ml，0.0435モル）、乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）中のジイソプロピルア
ミン（4.4g，0.0435モル）の溶液、乾燥テトラヒ
ドロフラン（35ml）中のシクロペンタンカルボン
酸（2.41g，0.021モル）の溶液および乾燥テトラ
ヒドロフラン（15ml）中の(a)部の生成物（7.0g，
0.021モル）の溶液を用いて、実施例１(b)のよう
にして行なつた。 得られた粗製のゴムをヘキサン中の０−10％の
酢酸エチル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフイーによつて精製して、適当な分画を
合わせて蒸発させた後に、必要な生成物を得た
（4.9g，52％），［α］₅₈₉−13.2°（ｃ＝１、メタノ
ー
ル）．実測値：Ｃ，74.16；Ｈ，8.18；Ｎ，3.27；
C₂₈H₃₇NO₄の必要値：Ｃ，74.47；Ｈ，8.26；Ｎ，
3.10％．¹Ｈ−NMR（300MHz）分光法は、この生
成物が、必要とする２（Ｓ）−立体異性体に関し
て、ほぼ95％の光学的純度をもつことを示した。 実施例 ３ ２（Ｓ）−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルベンジ
ル］アミノメチル−３−（１−カルボキシシク
ロペンチル）プロパン酸メチルエステル (a) ２−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルベンジル
］
アミノメチルプロペン酸メチルエステル この合成は、アセトニトリル（40ml）中の２−
（ブロモメチル）プロペン酸メチルエステル
（5.8g，0.032モル）の溶液、無水炭酸カリウム
（5.52g，0.040モル）およびアセトニトリル（40
ml）中の（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジベンジ
ルアミン（8.1g，0.036モル）の溶液を用いて実
施例１(a)のようにして行なつた。 得られた粗製の油をヘキサン中の０−10％の酢
酸エチル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロマ
トグラフイーによつて精製して、適当な分画を合
わせて蒸発させた後に、必要とする生成物を得た
（9.7g，94％），［α］₅₈₉−69.7°（ｃ＝１、メタノ
ー
ル）、実測値：Ｃ，78.19；Ｈ，8.00；Ｎ，4.45；
C₂₁H₂₅NO₂の必要値：Ｃ，77.99；Ｈ，7.91；Ｎ，
4.33％． (b) ２（Ｓ）−［（Ｓ，Ｓ）−α，α′−ジメチルジ
ベ
ンジル］アミノメチル−３−（１−カルボキシ
シクロペンチル）プロパン酸メチルエステル この合成は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の溶液（2.5M，17.4ml，0.0435モル）、乾燥テト
ラヒドロフラン（100ml）中のジイソプロピルア
ミン（4.4g，0.0435モル）の溶液、乾燥テトラヒ
ドロフラン（35ml）中のシクロペンタンカルボン
酸（2.41g，0.021モル）の溶液および乾燥テトラ
ヒドロフラン（15ml）中の(a)部の生成物（6.79g，
0.021モル）の溶液を用いて、実施例１(b)のよう
にして行なつた。 得られた粗製の油を、ヘキサン中の０−30％の
酢酸エチル溶離勾配を用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフイーによつて精製して適当な分画を合
わせ蒸発させた後、必要な生成物を得た（7.77g，
84％），［α］₅₈₉−10.8°（ｃ＝１、メタノール）．
実
測値：Ｃ，73.61；Ｈ，8.01；Ｎ，3.21；C₂₇H₃₅
NO₄の必要値：Ｃ，74.12；Ｈ，8.06；Ｎ，3.20
％、¹Ｈ−NMR（300MHz）分光法は、この生成物
が、必要とする２（Ｓ）−立体異性体に関してほぼ
95％の光学的純度をもつことを示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 実質上光学的に純粋な、式： 【式】 〔式中、Ｒは、C₁−C₄アルキル基または −CH₂CH₂Si（CH₃）₃であつて、^*は、（Ｓ）立体
   化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩。 ２ 実質上光学的に純粋な、式： 【式】 （式中、Ｒおよび^*は特許請求の範囲第１項で
   定義した通りである）の２（Ｓ）−立体異性形の化
   合物またはその塩。 ３ 式： 【式】 〔式中、Ｒは下記式（）の化合物について定
   義する通りである〕の化合物を、非プロトン性有
   機溶媒中で、−10℃以下の温度で、式： 【式】 （式中、M¹およびM²は、同一であつても異な
   つていてもよく、Li，NaおよびKから選
   択される） の塩と反応させた後、−10℃以下の温度でこの反
   応混合物を酸性化し；場合によりこの工程後に生
   成物をその塩に変えることより成る、実質上光学
   的に純粋な式： 【式】 〔式中、Ｒは、C₁−C₄アルキル基または −CH₂CH₂Si（CH₃）₃であり、^*は、（Ｓ）−立体
   化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩の製
   造方法。 ４ (a)式： 【式】 〔式中、Ｒは下記式（）の化合物について定
   義する通りである〕の化合物を、非プロトン性有
   機溶媒中で、−10℃以下の温度で、式： 【式】 （式中、M¹およびM²は、同一であつても異な
   つていてもよく、Li，NaおよびKから選
   択される） の塩と反応させ、この反応混合物を温度−10℃以
   下で酸性化し、場合により生成物をその塩に変え
   て、実質上光学的に純粋な式： 【式】 〔Ｒおよび^*は、式（）の化合物について定
   義する通りである〕の２（Ｓ）−立体異性形の化合
   物またはその塩を得ること；および (b) (a)部の生成物を接触水素化し； 上記工程後、場合により(b)部の生成物をその塩
   に変えて、実質上光学的に純粋な、式（）の２
   （Ｓ）−立体異性形の化合物、またはその塩を得る
   こと；より成る、実質上光学的に純粋な、式； 【式】 〔式中、Ｒは、C₁−C₄アルキル基または −CH₂CH₂Si（CH₃）₃であり、^*は、（Ｓ）−立体
   化学構造を有する不斉中心を示す〕 の２（Ｓ）−立体異性形の化合物またはその塩の製
   造方法。 ５ 特許請求の範囲第４項に定義した通りの、実
   質上光学的に純粋な式（）の２（Ｓ）−立体異性
   形の化合物またはその塩を接触水素化し；場合に
   よりこの工程に続いて生成物をその塩に変えるこ
   とより成る、特許請求の範囲第４項に定義した通
   りの、実質上光学的に純粋な式（）の２（Ｓ）−
   立体異性形の化合物またはその塩の製造方法。 ６ M¹およびM²がともにLiである、特許請求
   の範囲第３または４項に記載の方法。 ７ 式（）の塩を、シクロペンタンカルボン酸
   のリチウムジイソプロピルアミドによる脱プロト
   ン化によつて発生させ、非プロトン性有機溶媒が
   テトラヒドロフランである、特許請求の範囲第６
   項に記載の方法。 ８ 接触水素化を、式（）の化合物の塩基塩を
   用いて実施する、特許請求の範囲第４または５項
   に記載の方法。 ９ 触媒として木炭上の水酸化パラジウムを用い
   て接触水素化を実施する、特許請求の範囲第４，
   ５または８項に記載の方法。 １０ 特許請求の範囲第３または４項で定義した
   通りの、式（）の化合物。 １１ ＲがC₁−C₄アルカリ基である、特許請求
   の範囲第１，２または１０項に記載の化合物、ま
   たは特許請求の範囲第３ないし９項のいずれかに
   記載の方法。 １２ 式（）または（）の化合物の塩が、そ
   の酸付加塩または好ましくは塩基塩である、特許
   請求の範囲第１，２，１０または１１項に記載の
   化合物、または特許請求の範囲第３ないし９項ま
   たは第１１項のいずれかに記載の方法。