JPH03176471A - 新規ジヒドロピリジン誘導体および医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ この発明は、抗アレルギー活性を有する新規ジヒドロピ
リジン誘導体およびその医薬用途に関するものである。

［従来の技術］ 西独公開公報ＤＥ−３５１２９９５Ａ号は、ある種のジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ−Ｎ−（４
−フェニル）ピペラジニルアルキルアミドおよびその類
似体が抗高血圧お上び抗１ｊ血作用を有することを記載
している。しかし、この化合物は、ピペラジンの４位に
フェニル基が直結している点で、この発明の化合物とは
異なる。特開昭６４−１９０６６号公報は、ある種のジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸モノ−Ｎ−置換
アミド（ピペラジニルアルキルアミドではない）が心不
全症治療薬として有用であることを記載している。特開
昭６４−７５４６７号公報は、ある種のジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸モノ−Ｎ−置換アミド（ピペ
ラジニルアルキルアミドではない）が狭心症および高血
圧治療薬として有用であることを記載している。特開平
１−１１３３６７号および特開平１−２５４６６５号公
報は、ある種のジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸モノ−Ｎ−置換アミド（２位はそれぞれ複素環置換フ
ェニレン／ピリジンジイル、および複素環置換アルキレ
ン）が抗アレルギー作用を有することを記載している。

この発明者は＆らに薬効のすぐれたジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸誘導体について研究の結果この発
明を完成したのである。

［発明の構成コ この発明は、 （１）−紋穴 ［式中、 Ａ’、Ａ″およびＡ３は、同一または異なって、低級ア
ルキレン基、 Ｒ１は、アルキル基、アリール基（これはハロゲン、ニ
トロ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、低
級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換されていて
もよい）、または窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘ
テロ原子を含む５員もしくは６員複素環式基、 Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ３およびＲ４の一方は低級ア
ルキル基、他方は低級アルキル基、アリール基または窒
素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を含む５も
しくは６員複素環式基、Ｒ５は水素、またはハロゲンで
置換されていてもよいアリール基、 Ｒ１１は水素またはハロゲンで置換されていてもよいア
リール基を意味する。］ で示される化合物またはその塩類、および（２）上記ｌ
記載の化合物またはその塩類を有効成分とする、抗アレ
ルギー剤 を提供するものである。

［詳細な記載コ （定義） この明細書中で用いる用語をさらに詳細に説明すると次
の通りである。

「低級」の語は、特にことわらない限り炭素数１〜６の
基を包含する。

「低級アルキル基」またはモノもしくはジ低級アルキル
アミノ、ハロ低級アルキルにおける「低級アルキル」部
分は、炭素原子数１〜６個、好ましくは１〜５個、さら
に好ましくは１〜４個の直鎖または分枝飽和炭化水素残
基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキ
シル等を包含する。

「低級アルコキシ基」は、−〇−低級アルキル（ここで
、低級アルキルは前記の意味）で示される基を意味する
。

「ハロゲン」またはハロ低級アルキルにおける「ノ＼口
」部分は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包
含する。

「ハロ低級アルキル」の語は、少なくとも１個、通常１
〜５個、好ましくは１〜３個のハロゲンで置換された低
級アルキル、例えばクロロメチル、トリフルオロメチル
および２，２．２−１−リクロロエチル等を包含する。

「モノもしくはジ低級アルキルアミノ」の語は、１個ま
たは２個の低級アルキルで置換されたアミノ、例えばメ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルア
ミノ、ペンチルアミイ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルプロピ
ルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルペンチルアミノ
、メチルヘキシルアミノおよびエチルペンチルアミノ等
を包含する。

「低級アルキレン基」は、炭素原子数ｌ〜６個、好まし
くは１〜４個、さらに好ましくは１〜３個の２価の直鎖
または分枝飽和炭化水素残基、例えばメチレン、ジメチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン等を
含有する。

「アルキル基」は、炭素原子数が例えば１〜４０個、好
ましくは１〜３０個、さらに好ましくは１〜２０個の直
鎖または分枝飽和炭化水素残基、例えば「低級アルキル
基」として上に例示したもの、およびヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ
ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプ
タデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコサニル、ド
コサニル、テトラコサニル、ヘキサコサニル、オクタコ
サニル、テトラコンタニル等を包含する。。

「アリール基」は、非置換フェニルおよび低級アルキル
フェニル（ここで、低級アルキルは前記の意味）のよう
な単環性アリール、例えばトリル、キシリル、フェニル
等、およびビフェニリル、非置換ナフチル、低級アルキ
ルナフヂル（ここで、低級アルキルは前記の意味）のよ
うな２環性アリールを包含する。これらのアリール基は
、例えば炭素原子６〜Ｉ２を含み、非置換でもよく、ま
た少なくともｌ個、通常１〜５個、好ましくは１〜３個
の前に定義した置換基を有していてもよい。アリール基
が２ｇ以上の置換基を有する場合これらは同一でも異な
ってもよい。

「窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を含む
５もしくは６員複素環式基」の語は、上記へテロ原子を
少なくとも１個（例えば１．２．３．４個またはそれ以
上）有する５員複素環式基、例えばフリル、チエニル、
ピロリル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル等および上記へテロ原子を
少なくとも１個（例えば１．２．３．４個またはそれ以
上）有する６員複素環式基、例えばピリジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、トリア
ジニル等を包含する。

上記複素環式基は、非置換でもよく、また少なくとも１
個の置換基を有してもよい。置換基が２個以上存在する
場合、これらは同一でも異なってもよい。

置換基としては、アリール基の置換基として前述したも
の（特にハロゲン）が含まれる。　「塩類」の語は、医
薬上許容される非毒性酸付加塩を含む。

これには、無機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝
酸塩、および有機酸塩、例えば酢酸塩、しゅう酸塩、マ
ロン酸塩、こはく酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、り
んご酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩が含まれる。

これらの塩は、常法により、例えば対応する塩基と酸か
ら、または塩交換により製造することができる。

（製造法） 方法Ａ 方法Ｂ Ｒ４ ＋ Ｒ”　ＯＯＣ。

ｉ１１ 叉 Ｒ’　　Ｎ１１゜ ↓ （１） （Ｖ） ［式中、Ｒ′、 Ｒ３、 Ｒ３、 Ｒ４、 Ｒ’％ Ｒ８、 ＡＩ。

１ およびＡ３は前記の意味］ （方法Ａ） 式（１）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体に式（Ｉｌｌ）の化合
物またはそのアミノ基における反応性誘導体を反応させ
ることにより製造される。

式（ＩＩ）の化合物のカルボキシル基における反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性エステルお
よび活性アミド等が含まれる。そのうち酸ハライドとし
ては、酸クロライドが繁用される。酸無水物としは、対
称無水物および混合酸加水物が含まれ、後者には例えば
ジアルキル燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水
物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（例え
ばピバリン酸、トリクロロ酢酸）混合前水物等が含まれ
る。活性エステルとしては、メチルエステル、エチルエ
ステル、シアノメチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキ呂スクシンイミドとのエステル等
が用いられる。活性アミドとしては、イミダゾール、ジ
メチルイミダゾール、トリアゾールとのアミドが用いら
れる。

式（Ｉ［［）化合物のアミノ基における反応性誘導体と
しては、アルデヒド（例えばアセトアルデヒド、イソペ
ンタナール、ベンズアルデヒド）とのシッフ塩基、シリ
ル化合物（例えばトリメチルシリルクロライド、トリメ
チルシリルアセトアミド）との反応生成物、燐化合物（
例えば三塩化燐、オキシ塩化燐）との反応生成物等が用
いられる。

式（ＩＩ）化合物をカルボン酸またはその塩のまま用い
る場合には、反応を縮合剤の存在下に行うのが有利であ
る。縮合剤としては１、５ＯＣ（ｂｌＳ　Ｏｔ　Ｃ１２
ｔ、ＰＯＣ３、ｐｃＱｓ、ｐｏｃｋｓ、ＰＢｒ＊等のハ
ロゲン化剤、またはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロへキシル−Ｎｏ−モル
ホリノエチルカルボジイミド、Ｎ。

Ｎｏ−ジイソプロピルカルボジイミド、ｃＱｃｏｔＣＨ
３、ＣｇＣＯ，（、ＨＢ、Ｂ　ｒ　ＣＯｘ　ＣＨ、、（
ＣＨ。

ＣＯ）、０、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、２
−クロロ−１−メチルピリジニウム塩、Ｎ、Ｎ’−カル
ボニルジイミダゾール（ＣＩＯ）等が用いられる。　こ
の反応は通常不活性溶媒中で行なわれる。不活性溶媒と
しては、ジオキサン、メチレンクロライド、クロロホル
ム、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセト
ン、ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ　）、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、アセトニトリル
、ベンゼン、トルエン、キシレン等が用いられる。

また、この反応は、好ましくは塩基の存在下に行なわれ
る。塩基としては、ハロゲン化水素を捕捉するものなら
ばよく、例えば第３級アミン（トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジン等）が用いられる。アミン（Ｉ
［［）は塩基を兼ねることができる。反応を冷却子室温
〜沸点で行なうと、好収率で目的物質が得られる。

（方法Ｂ） 式（Ｔ）の化合物は、式（■）の化合物に式（Ｖ）の化
合物を反応させることにより製造され声。

この反応は、不活性、溶媒、好ましくは乾燥溶媒、例え
ば乾燥したエタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等の中で、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を混合し、
例えば溶媒の沸点またはその前後の温度に加熱すること
により行なわれる。反応終了後、反応混合物から溶媒を
留去し、例えば再結晶、クロマトグラフィー等の慣用手
段により生成物を処理し、目的とする化合物（１）を分
離鯖製する。

原料化合物（ＩＩ）、（１）および（ＩＶ）のうち、あ
るものは新規である。これら原料化合物は、一般に次の
ような反応式にしたがって製造することができる。

方法（ｉ） （ｎ） 方法（ｉｉ） 方法（ｉｉｉ） 方法（ｉｖ） ［式中、Ｒ１，Ｒ＊、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，Ｒ＠、Ａ１、
Ａ２およびＡ３は前記の意味、Ｒ′°はα−水素を有す
るＲ４からα−水素を除いた残基、Ｐｒは保護基、Ｐｒ
−Ｎは保護されたアミノ基、Ｘは）１０ゲンまたはスル
ホン酸エステル基を意味する］（方法ｉ） この方法（よ、まず、不活性溶媒、例えば乾燥低級アル
コール中で化合物（ＶＩ）と化合物（■）を混合し、化
合物（■）を加え、例えば溶媒の沸点程度に加熱するこ
とにより行なわれる。こうして生成した化合物（ＩＫ）
を分離し、保護基Ｐｒに応じた脱保護処理、例えばＰｒ
がベンジルの場合接触還元を行なって、化合物（ＩＩ）
を得る。保護基Ｐｒとしては、ペプチド合成におけるカ
ルボキシ保護基として慣用されるものが適当である。

（方法ｉｉ） この方法は、まず、適当な溶媒、例えば乾燥芳香族炭化
水素中に化合物（Ｘ［）をけん濁し、これに弱塩基、例
えば酢酸アルカリ金属を加えて加熱し、化合物（Ｘ）を
添加反応させることにより行なわれる。慣用手段により
生成物（ＶＩａ）を分離し、方法（ｉ）と同様にして化
合物（■）と化合物（■）を反応させる。得られる化合
物（ＩＸ　ａ）を加水分解して、化合物（Ｉｔ）を得る
。

（方法ｉｉｉ　） この方法では、化合物（ｘＩＩ）を溶媒、例えば乾燥ア
セトニトリルに溶かし、化合物（ＸＩ［［）を加え、必
要に応じてさらに弱塩基、およびＸがよう素以外の場合
よう化アルカリ金属およびよう化テトラアルキルアンモ
ニウムのようなよう素化合物を加える。加熱して反応さ
せると化合物（Ｘ■）が得られる。Ｘとしては、塩素ま
たは臭素が好ましく、ＰＣ−Ｎにおける保護基としては
、ペプチド合成で慣用されるアミノ保護基、例えばフタ
ロイルが適当である。このようにして得られた化合物（
ＸＩＶ）を常法によりヒドラジン分解すると化合物（Ｉ
ｌｌ）が得られる。

（方法ｉｖ） この方法では、化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒、例えば
乾燥低級アルカノールに溶かし、好ましくは冷却下に化
合物（Ｘ）を加え、比較的低温、例えば室温で反応させ
る。得られる化合物（ＸＶ）に、好ましくは弱塩基と弱
酸、例えばピペリジンと酢酸の存在下、化合物（■）と
加熱反応させると化合物（ｆｆ）が得られる。

式（１）の化合物はすぐれた抗アレルギー活性を有する
のでアレルギー性疾患の処置（予防、軽減、治ｔＩ）用
医薬として有用である。このような活性は、標準的方法
により測定することが１きる。

予防および／または治療の目的で投与するに際しては、
この発明の化合物（１）を有効成分とし、経口投与、非
経口投与または外用に適した有機または無機の固体また
は肢体賦形剤のような医薬上許容される担体と混合して
常用の医薬製剤の形で投与することができる。このよう
な製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、単剤等の固
体または溶液剤、けん濁剤、乳剤等の液等とすることが
できる。また必要に応じて、上記製剤には補佐薬、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤および池の常用添加剤を加
えることができる。

上記の用途において、投与量は勿論、低音の年令、症状
、使用化合物、投与方法および所望する処置により異な
る。しかし、一般に約０．５〜１００（好ましくは０．
５〜５０　）ｍ９／に９の用徂を、好適には１日２ない
し４回分割用量または持効性製剤の形で投与すると、満
足すべき結果が得られる。

したがって、この発明はまた、処置を必要とする対象に
式（Ｉ）の化合物の抗アレルギー、有効量を投与するこ
とからなる、上記対象のアレルギー性疾患の処置法をも
可能にする。

［実施例］ 以下、この発明の参考例、実施例、製剤例および試験例
を挙げてさらに詳細に説明するが、これらに限定される
ものではない。

参考例１（方法ｉ） １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル］　−３，５−ピリジンジ
カルボン酸モノメチルエステル（ＩＩ−７）の製造 ａ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４［３−（
トリフルオロメチル）フェニル］　−３，５−ピリジン
ジカルボン酸メチル・フェニルメチルエステルの製造 アセト酢酸ベンジル２．０９′＝Ｐ１．８ｘＱ（１０゜
４ミリモル）と−一トリフルオロメチルベンズアルデヒ
ド１．４７ｘＱＣ１０，４ミリモル）を乾燥エタノール
８−に溶解した後、３−アミノクロトン酸メチル１．２
９（１０，４ミリモル）を加え、５時間還流した。反応
混合物を氷水に注いだ後、ジクロロメタンにより抽出し
た。有機層を水洗後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、
溶媒上留去した。

残渣を展開溶媒（ベンゼン；酢酸エチル＝９：　１）に
溶解した後、シリカゲルカラム（ベンゼン：酢酸エチル
＝９：　　１）により精製した。先に留出する不純物を
除いた後の淡黄色溶液を集め、溶媒留去した。目的化合
物を単品として１．３ｇ、混合物として１．１３９得た
。混合物については再度シリカゲルカラム（ベンゼン：
酢酸エチル；９：１）により精製を行ない、目的物を５
８０Ｍ９得た。

先に得られた粘状物と合わせると黄色粘状物の目的化合
物を１．８８ｇ（収率４１．７％）得た。

ｂ）目的物（ＩＩ−７）の製造 上で得た化合物１．１８６９（２，７４ミリモル）を乾
燥エタノール１５ｘ＋２に溶解した後、１０％ｐｄ−ｃ
ｅｏｏｏを加え、室温で１６時間水素添加を行なった。

反応混合物からＰｄ−Ｃを濾過により除いた後、濾液か
ら溶媒を留去した。残渣をエーテルで結晶化した後、吸
引濾取、建物を乾燥後、白色固体の目的物ＣＵ−７＞を
６４８．８１ｇ（収率６８．６％）得た。ａｐ１７６−
１７８℃。

参考例２（方法１ｉ） １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−チエ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸モノメチルエス
テル（ｎ−１３）の製造 ａ）　３−オキソ−ブタン酸−２−シアノエチルエステ
ルの製造 エチレンシアンヒドリン１．Ｏｇ！＝０．９１３ｚｉ２
（１３，３７ミリモル）を乾燥トルエン５＋（！に懸濁
させた後、酢酸ナトリウム６、　１ａｙ（０，０７４ミ
リモル）を加え、８０℃に加温した。同条件下、ジケテ
７１．１３ｄ（１４，７１ミリモル）を層下した後、さ
らに１時間反応した。反応混合物に酢酸エチル（２０（
ｌｔｃ）を加えて希釈した。

有機層を０．６Ｎ−Ｈ，ＳＯ，、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｚ
水溶液および水により順次洗浄後、乾燥（無水硫酸ナト
リウム）し、溶媒を留去した。残渣を展開溶媒（ベンゼ
ン、酢酸エチル＝６：　４）に溶解し、シリカゲルカラ
ム（ベンゼン：酢酸エチル−６４）により精製した。先
に流出する不純物を除いた後の淡黄色溶液を集め溶媒留
去した。淡黄色帖状物の目的化合物を８１６．３２！９
（収率３９，４％）得た。

ｂ）１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（２−チ
エニル）　−３，５−ビリジンノカルボン酸メチル・２
−シアノエチルエステルの製造上で得た化合物１．４９
（９，０２ミリモル）を乾燥エタノール８村に溶解した
後、２−チオフェンカルボキシアルデヒド０．８２６ｘ
ＱＣ９，０２ミリモル）および３−アミノクロトン酸メ
チルｌ。

０４ｇ（９，０２ミリモル）を順に加え、６時間還流し
た。反応混合物を氷水に注いだ後、ジクロロメタンによ
り抽出した。有機層を水洗後、乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）し、溶媒を留去した。残渣を展開溶媒（ベンゼン：
酢酸エチル＝８５：　　１５）に溶解し、シリカゲルカ
ラム（ベンゼン：酢酸エチル＝８５：　　１５）により
精製した。先に流出する不純物を除いた後の淡黄色溶液
を集め溶媒留去した。淡黄色固体の目的化合物を１．７
３９（収率５５．４％）得た。

Ｃ）目的物（Ｉｆ−１３）の製造 上で得た化合物１．７９（４，９１ミソモル）を乾燥１
．２−ジメトキシエタン１ｏａ１２に溶解した後、Ｎａ
　０Ｈ５８９，２ｚ９（１４，７３ミリモ反応した。反
応混合物に水を加え希釈した後、不純物をジクロロメタ
ン抽出により取り除いた。水層について水冷下、２Ｎ−
ＨＣＩで酸性（ｐＨ”−２）とした後、析出した固体を
吸引濾取した。建物を水洗後、Ｍｅ　ＯＨ−Ｈｔ　Ｏか
ら再結晶（活性炭処理）した。白色結晶（ａ＋ｐ２３１
−２３３℃）の目的物（ＩＩ−１３）を７００ｍｇ（収
率４８．６％）得た。

上記の方法により得られる化合物を列挙すると次の通り
である。

化合物 化合物乞 方法 ｍｐ’ｃ −ｔ ４−（２−りａａ７１ニル）−１，４−ジしド〇−２，
６−ジメｔルー３，５−ピリジンジカルボン酸モノメチ
ルエステル（＊） １８１−１８４ −２ ４−（３−り００７Ｌニル）−１，４−ジヒドト２．６
−ジメｆルー３．５−ピリジンジカルボン酸□ｌメチル
エλチル（０ ２４３−２４４ ■３ ４−（４−りａｃ１７ｚニル）−Ｌ４−ジ１０−２．６
−シメチルー３，５−ピリジンジ４Ｌ＋）’１＋靴１１
７番も１１＝１１１６９−１７２ （＊）：既知物質 参考例３（方法ｉｉｉ　） ４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチムコ−１−
ピペラジン−プロパンアミンの製造ａ）　２−［３−［
４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−
ピペラジニル］プロピル］−ＩＨ−イソインドール−１
，３（２Ｈ）−ジオンの製造 Ｎ−（３〜ブロモプロピル）フタルイミド２゜０９（７
，４ｓミリモル）を乾燥アセトニトリル７０村に溶解し
、１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン２．５
７９（８，９５ミリモル）、炭酸カリウム１．２４ｇ（
８，９５ミリモル）、よう化カリウム１．４９９（８，
９５ミリモル）、よう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ム２７３３３１９（０，７５ミリモル）を順に加え、！
４濁させた後、２時間還流した。反応混合物から不溶固
体を吸引濾取した。濾液から溶媒を留去した。残渣にク
ロロホルムを加えて溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水
溶液で順に洗浄後、乾燥（無水硫酸す（ジクロロメタン
：メタノール＝９７：３）に溶解し、シリカゲルカラム
（ジクロロメタン：メタノール＝９７：　３）により精
製した。先に流出する不純物を除いた後、展開溶媒をク
ロロホルム：メタノール＝９５：　５に交換し、最初に
流出する成分を集め、溶媒留去した。白色固体の目的化
合物を３．７２９（定量的）得た。

ｂ）目的物の製造 上で得た３、７２９＜　７．８５ミリモル）を乾燥エタ
ノール７０ｔｘＱに溶解し、ヒドラジン・ｌ水和物０．
７７ｘＱ（１５，７ミリモル）を滴下後、２時間還流し
た。（フタルヒドラジン析出）。反応混合物から溶媒を
留去した。残渣に水を加え、２Ｎ−ＭＣＩにより酸性（
ｐＨ与２）とした後、不溶固体を吸引濾取した。濾液に
ＩＮ−ＫＯＨを加え、アルカリ性（ｐＨ４１１）とし、
酢酸エチルにより抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸ナ
トリウム）し、溶媒を留去後、無色粘状物の目的物を２
．０８９（収率８０．９％）得た。

ニルメチル］−１−ピペラジンエタンアミンおよび４−
［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］−１−ピペ
ラジンブタンアミンを製造した。

参考例４（方法１ｖ） １−（３−クロロフェニル）−２−［［［３−［４−［
（４−クロロフェニル）フェニルメチムコ−１−ピペラ
ジニルコプロビルコアミノ］カルボニルコ−３−オキソ
−１−ブテンの製造４−［（４−クロロフェニル）フェ
ニルメチル］−１−ピペラジンプロパンアミン９７３．
９１９（２，８３ミリモル）を乾燥エタノール５ｘＱに
溶解した。次に水冷下、ジケテン０．２１８３！１２（
２，８３ミリモル）を滴下した後、室温に戻し３０分間
反応した。反応混合物から溶媒留去した。粗粘状物を１
．２２６ｙ得た。この粘状物を乾燥ベンゼン１０ｘＱに
溶解した。続いて、３−クロルベンズアルデヒド０．３
３ｘＱＣ２，８３ミリモル）、ピペリジン（３滴）およ
び酢酸（５滴）をそれぞれ加えた後、５時間還流した。

反応混合物にベンゼン（約２００　＊Ｑ’）を加え、希
釈した後水洗し、乾燥（旭水硫酸ナトリウム）し、溶媒
留去した。残渣を展開溶媒（クロロホルム：メタノール
−９５二５）に溶解し、シリカゲルカラム（クロロホル
ム：メタノール＝９５：　５）により精製した。先に流
出する不純物を除いた後の淡黄色溶成を集め溶媒を留去
した。淡黄色泡状固体の目的物を９４１１！９（収率６
０．４％）得た。

実施例１（方法Ａ） ５−［［［３”−［４−（４−クロロフェニル）フェニ
ルメチル］−１−ビペラジニルコプロビル］アミノコカ
ルボニル］−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステル（Ｉ−７）の製造 １．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−［３−（ト
リフルオロメチル）フヱニル］−３．５−ピリジンジカ
ルボン酸モノメチルエステル３３０Ｑ（０，９６ミリモ
ル）と４−［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］
−！−ピペラジンーブロバンアミン３９６．３ｍｇ（１
，１５ミリモル）を乾燥ジクロロメタン１０ｍ１２と乾
燥ＤＭＦ３ｔ１２の混合溶媒に溶解した。次に４−ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）７３．３１９（０，５
８ミリモル）およびＮ、Ｎ’　　−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ＤＣＣ）２３７．３ｘ９Ｃ１，１５ミリ
モル）を順次加えた後、室温で２時間反応した。反応混
合物から溶媒を留去し、残渣を展開溶媒（クロロホルム
：メタノール＝９５：　５）に溶解（一部不溶物有り）
した後、シリカゲルカラム（クロロホルム；メタノール
＝９５＋５）により精製した。

先に流出する不純物を除いた後の無色溶液を集め溶媒を
留去した。石油エーテルにより結晶化して、白色固体の
目的物（１−７）を４１２３１９（収率６３．０％）得
た。

実施例２（方法Ｂ） ４−（３−クロロフェニル’）−５−［［［３−［４−
［（４−クロロフェニル）フェニルメヂル］−１−ピペ
ラジニル］プロピル］アミノ］カルボニル］−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−３ピリジンカルボン酸メ
チルエステル（１−２）の製造 参考例４で得た化合物９１０ｘ９（１，６５ミリモル）
と３−アミノクロトン酸メチル２０９．５ｍ９（１，８
２ミリモル）を乾燥エタノール８ｍＱに溶解し、９．５
時間還流した。反応混合物から溶媒を留去した。残渣を
展開溶媒（クロロホルム：メタノール＝９５：　５）に
溶解し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール
＝９５：　５）により精製した。先に流出する不純物を
除いた後の無色溶液を集め、溶媒を留去した。残渣を石
油エーテルにより結晶化した。白色固体の目的物（■−
２）を５５９３ＩＩＦ（収率５２．３％）得た。

上記の方法により得られる化合物を列挙すると次の通り
である。

製剤例！ （１）有効成分　　　　　　　　　　２５．００ｍ９（
２）乳糖　　　　　　　　　　　　　４９．０Ｏｎ９結
晶セルロース　　　　　　　３６．００＋ｙコーンスタ
ーチ　　　　　　　　　５．０ＯＪＩ９（３）ヒドロキ
シプロピルセルロース　１．００３＋９（４）ＥＣＧ５
０５（カルボキシメチルセルロースカルシウム）　　　
　　２．ＯＯｘｇ（５）ステアリン酸マグネシウム　　
　１．ＯＯｘｇ（６）タルク　　　　　　　　　　　　
　　１．ＯＯ＊９計１２０１ｗ９ （１）＋（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、（４）、（５）、（６）を加えてｄ合し、１２０
ｇｇで打錠（φ７　＋ｕ＋）　して錠剤とする。

製剤例２ （１）有効成分　　　　　　　　　　５０．００ｍｇ（
２）乳糖　　　　　　　　　　　１２４．５０１ｇｇコ
ーンスターチ　　　　　　　２０．００ｍ９（３）ヒド
ロキンプロピルセルロース　２．０ＯｊｌｌＦ（４）軽
質無水ケイ酸　　　　　　　　１．５０ｚｇ（５）ステ
アリン酸マグネシウム　　　２．０Ｏｘｙ計２００ｍｇ （１）＋（２）＋（３）を（４）の５％水溶液で練合後
乾燥し、整粒し、（５）、（６）を加えて混合し、３号
カプセルに２００１９を充填する。

上記製剤例１および２において、有効成分とあるのは一
般式（１）の化合物の任意の１つを示す。

試験例１ ラットにおける抗受身皮膚アナフィラキシ−（抗ＰＣＡ
）作用 （実験材料および方法） 使用動物： 日本ＳＬＣからウィスター系雄性ラット（８週令、体動
１６４−１９２ｇ）を購入し、予備飼育の後実験に用い
た。

抗血清のＲ製： ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ　、　　Ｔ　ｍｍ
ｕｎ。

１、）、上土６．１００２〜ｔｏｌｌ（１９７＋）の方
法に従った。

アスカリス・スーム（Ａ　５ｃａｒｉｓ　　ｓｕｕｍ）
抽出物をジニトロフェニル化しくＤＮＰ−Ａｓ＋）百日
咳死菌とともにウィスター系市雄性ラットの足跋皮下４
箇所に投与し、５日後ＤＮＰ−ＡＳＩＩ９を背部筋肉に
投与して追加感作した。その３日後に採血して血清を分
離し、抗ＤＮＰ−Ａｓ血清とした。抗血清の力価をラッ
ト４８時間ＰＣＡにより測定したところ１　：２００で
あった。

４８時間ＰＣＡ： 抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の３０倍稀釈液０．１ｘＱを予め剪
毛したラット背部右側皮肉２箇所に投与して感作した。

４８時間後にｌＯＯμ２のＤＮＰ−Ａｓを含む０．５％
エバンスブルー生理食塩水溶液１＋（ｌを尾静脈内に投
与して反応を惹起した。３０分後断頭し、背部皮膚を剥
離し感作部位２箇所および対称部位１箇所を直径１．８
ｃｍの円形に切り取り、ミクロバイオロジカル・イムノ
ロジー（Ｍｉｃｒｂｉｏｌ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ）、２
２．８９〜１０１　（１９７８）の方法に準じて反応の
指標としたエバンスブルーの浸出量を定量した。すなわ
ち、切り取った皮膚にＩＮ−水酸化カリウムＬｘＱを加
え、３７℃で一夜インキユベートして皮膚組織を溶解す
る。

０．６Ｎリン酸−アセトン（５：１３）混液９ＲＩ２を
加えて混合した後３０００　ｒｐｍで１０分間遠沈し、
上清の６２０ｎｍにおける吸塵を測定し、浸出したエバ
ンスブルーを定量した。なお、本発明化合物（Ｉ）は２
５哩／に９を０．５％トラガントにけん濁し反応惹起１
時間前に経口投与した。また、陽性対照としたＤＳＣＧ
は、５　ｍ９／に９を生理食塩水に溶解し反応惹起５分
前に尾静脈内投与した。対照は０．５％トラガントを反
応惹起１時間前に経口投与した。結果 下記に結果を示す。これらから、本発明の化合物は、著
明に反応を抑制し抗ＰＣＡ作用が強いことがわかった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ａ＾１、Ａ＾２およびＡ＾３は、同一または異なって、
   低級アルキレン基、 Ｒ＾１は、アルキル基、アリール基（これはハロゲン、
   ニトロ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、
   低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換されてい
   てもよい）、または窒素、酸素および硫黄から選ばれた
   ヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環式基、 Ｒ＾２は低級アルキル基、Ｒ＾３およびＲ＾４の一方は
   低級アルキル基、他方は低級アルキル基、アリール基ま
   たは窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を含
   む５もしくは６員複素環式基、Ｒ＾５は水素、またはハ
   ロゲンで置換されていてもよいアリール基、 Ｒ＾６は水素、またはハロゲンで置換されていてもよい
   アリール基を意味する］ で示される化合物またはその塩類。
2. （２）請求項１記載の化合物またはその塩類を有効成分
   とする、抗アレルギー剤。