JPH0320277A - 抗腫瘍性物質ｂｅ―１３７９３ｃ - Google Patents
抗腫瘍性物質ｂｅ―１３７９３ｃInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
倉果上亘凱里立夏
本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には腫瘍
細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍作用を発揮する新規化合物
、その製法及びその用途並びに該新規物質を産生ずる新
規なストレプトパーティシリウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅ
ｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属する微生物に関するもの
である． 夜来曵挟査 癌化学療法の分野においては、プレオマイシン（Ｂｌｅ
ｏｍｙｃｉｎ）及びアドリアマイシン（＾ｄｒｉａｍｙ
ｃｉｎ）等の多くの微生物代謝産物を臨床的に応用する
ことが試みられ、また，これらは実際に臨床において使
用されている．しかしながら、様々な種類の腫瘍に対し
てその効果は必ずしも充分ではなく，また臨床上これら
の薬剤に対する腫瘍細胞の耐性現象が明らかにされるに
つれ、その臨床的応用性は複雑化している〔第４７回日
本癌学会総会記事、１２頁〜ｌ５頁（１９８８年）参照
】．が ゛しようとする このような状況においては、常に新規抗腫瘍性物質の開
発が臨床上求め′られている．即ち，既存の抗腫瘍性物
質に対する耐性を克服する目的であり、また既存の抗腫
瘍性物質が充分に効果を発揮できない種類の腫瘍に対し
て有効性を示す物質が求められている． 題を するための手 本発明者らは，抗腫瘍性物質について微生物代謝産物を
広くスクリーニングした結果、後記の新規物質が優れた
抗腫瘍作用を示すことを見い出して本発明を完成した． 即ち，本発明は式 Ｈ で表される新規物質ＢＥ−１３７９３Ｃ又はその医薬と
して許容しうる塩．その製造法及びその用途並びに該新
規物質を産生ずる新規なストレプトパーティシリウム属
に属する微生物に関するものである．以下に、本発明に
係わる新規物質ＢＥ−１３７９３Ｃについて理化学的な
性状を示す． ＢＥ−１３７９３ｃの理化学的性状 性状：黄橙色アモルファス状固体若しくは結晶分子式：
Ｃ，，Ｈ，，Ｎ，Ｏ， 元素分析値：理論値炭素６７．２３％、水素３．ｌＯ％
実測値炭素６７．２１％、水素３．１２％融点：２９５
℃まで明瞭な分解点（融点）を示さない． マススペクトル： ＦＡＢマススペクトルを第１図に示
す， （３５７．０７１７， Ｎ”）ｕｖスペクトル：
メタノール中（１０ｇ／ｄ）で測定したＵｖスペクトル
を第２図に示す． ＩＲスペクトル： ＫＢｒ錠刑法によるＩＲスペクトル
を第３図に示す． ’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ｄ．−ジメチルスルホキシ
ド中で測定した’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
ｚ）を第４図に示す． ”Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ｄ．−ジメチルスルホキシド
中で測定した” Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ）
を第５図に示す． 溶解性：水に溶けにくく、メタノールに可溶、テトラヒ
ドロフラン又はジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に
易溶． 酸性，中性，塩基性の区別：酸性 Ｒｆ値： ０．４５（メルク社製，キーゼルゲル６０Ｆ
， ， ４使用，展開溶媒；クロロホルム／メタノール
（５：１）） 呈色反応二過マンガン酸カリウム反応陽性ＢＥ−１３７
９３Ｃの生物学的活性 本＠明のＢＥ−１３７９３Ｃのマウス実験腫瘍Ｎ胞に対
する増殖阻止作用を決定するため、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
試験を行った， Ｐ３８８腫瘍細胞に対するｉｎ ｖｉ
ｔｒｏの抗腫瘍作用試験は、試験化合物をまずジメチル
スルホキシドに溶解したのち，２０％にジメチルスルホ
キシドを含む細胞培養用培地（２０％ＤＩＩＳＯ−ＲＰ
ＭＩ−１６４０培地）で逐次希釈した各溶液２バを、２
Ｘ１０’又は３Ｘ１０’個の腫瘍細胞を含む細胞培養用
培地（仔牛血清１０％含有ＲＰＭＩ−１６４０培地）２
００−に加えた．得られた溶液を３７℃で７２時間、５
％ＣＯ，下で培養したのち，コールターカ，ウンターに
て生存する細胞数をカウントし．対照群と比較した．そ
の結果、ＢＥ−１３７９３ＣはＰ３８８腫瘍細胞に対し
，強い増殖阻止作用を示し、その腫瘍細胞の増殖を５０
％阻止する濃度（ＩＣ，，）はＰ３８８／Ｓ細胞に対し
て０．７μ？ｌであり，Ｐ３８８／Ｖｌｌｌ胞に対シテ
はＯ，？μＭテあった．ここにおいてＰ３８８／Ｓは通
常のマウス白血病細胞の一種であり、Ｐ３８８／Ｖ細胞
は抗腫瘍性物質ピンクリスチンに対して耐性を獲得した
Ｐ３８８白血病細胞である． 更に． ＢＥ−１３７９３ｃは抗腫瘍性物質アドリアマ
イシンに対して耐性を獲得したＰ３８８／Ａ細胞に対し
ても増殖阻止効果を示し、その５０％増殖阻害濃度（Ｊ
Ｃ，，冫は１．０μＮであった． ＢＥ−１３７９３ｃと称される本発明の化合物は、マウ
スに移植したエールリッヒ腫瘍（腹水型）に対して抗腫
瘍効果を示した．上記試験においてマウスー匹あたり１
０’個（致死量）の腫瘍細胞を腹腔内に投与する．試験
化合物を三段階の濃度に希釈し、腹腔内投与した．上記
試験結果を第１表にまとめた．第１表 ＢＥ−１３７９３ｃのエールリッヒ腹水癌１１に対する
効果（第１表の脚注） ｌ．腫瘍接種量：ｌＯ“個エールリッヒ腹水癌細胞、腹
腔内 ２．宿 主： ＩＣＲ雌性マウス ３．治療スケジュール： ＢＥ−１３７９３ｃを腹腔内
へ腫瘍接種後第１日目よりｌＯ日目まで１日１回の連続
投与 ４．ＭＳＴ：生存中央期間（日） ５．％Ｔ／Ｃ：（治療−ＭＳＴ／対照−ＭＳＴ） Ｘ
１００６．基 準二％Ｔ／Ｃ≧１２５の場合に、試験化
合物は、その投与量で顕著な抗腫瘍効果を示すものと判
定した． ＢＥ−１３７９３Ｃのマウス（ ＩＣＲ、雌性マウス）
に対する急性毒性は１回のＢＥ−１３７９３Ｃ １００
會ｇ／ｋｇの腹腔内投与において投与後５日目における
死亡例は見られなかった． 上述したように、本発明のＢＥ−１３７９３Ｃは、マウ
ス実験癌細胞に対し、顕著な増殖阻止作用を示す．従っ
て、本発明は温血啼乳動物の腫瘍、例えば白血病，又は
胃、肺若しくは結腸等の固形腫瘍の治療剤として有用で
ある． 本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する場合、有効量の
本発明化合物単独又は有効量の本発明化合物及び不活性
且つ薬学的に許容しうる担体から成る医薬組成物として
使用される． この医薬組成物は，本発明の化合物と不活性な薬学的担
体とを組み合わせて製造され，各種の処方で経口的、非
経口的若しくは局所的に投与される．適切な組成物の例
としては、錠剤、カプセル、丸剤，粉末、顆粒等の経口
投与用の固形組成物、溶液，サスペンジョン、エマルジ
ョンのような経口投与用の液体組成物を包含する．また
，使用直前に滅菌水、生理的食塩水若しくは他の注射用
滅菌溶剤に溶解しうる滅菌組成物の形で製造することも
できる． なお、該医薬組成物中での本発明化合物の含量は、好ま
しくはｌＯ〜ｌ００％Ｗ／ωである．本発明化合物の薬
学的に許容しうる塩としては，例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルア
ミン又は２−アミノエタノール等の無機又は有機の塩基
との塩が挙げられる， 本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、使用される
化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び
治療すべき特定部位，宿主及び腫瘍によって変化するこ
とに注意すべきである．一日当りの成人一人当りの投与
量は、経口投与の場合，ＩＯないし５００ｍｇであり、
非経口投与，好ましくは静脈内注射の場合、１日当り１
０ないしｌｏｏｍｇである．なお、投与回数は投与方法
及び症状により異なるが，１回ないし５回である． ＢＥ−１３７９３Ｃの製造法について説明する．本発明
のＢＥ−１３７９３ｃの製造に使用する微生物又はその
変異株は、ＢＥ−１３７９３Ｃを産生するものならばい
ずれでも良いが，例えば以下の菌学的性状を有する微生
物を挙げることができる． ｌ．形態 本菌株は、顕微鏡下で，よく発達した気菌糸よりほぼ一
定間隔の輪生技が形成され、さらに５〜８本の二次分技
を形成し，それらの先端が５〜ｌＯケの直状の胞子鎖と
なっている． 胞子の大きさが０．５Ｘ ｌ−１．５μＩ位の円筒状で
、その表面は平滑である． 胞子のう，鞭毛胞子、菌核等の特殊な器官及び菌糸の分
断は観察されない． ２．培養性状 各種寒天平板培地における２８℃、１４日間培養時の性
状を第２表に示す． （以下余白） ３．生育温度（イースト・麦芽寒天培地、ｌ４日間培養
） １２℃：生育は不良で気菌糸を形成せず２０℃：生育は
不良で気菌糸を形成せず２８℃：生育及び気菌糸形成は
良好 ３７℃：生育は良好で気菌糸形成は不良４５℃：生育せ
ず ４．生理学的諸性質 （１）ゼラチンの液化 陰性（グ
ルコース・ベブトン・ゼラチン培地）（２）スターチの
加水分解 陽性（スターチ・無機塩寒
天培地） （３）脱脂牛乳の凝固及びベプトン化 陰性（ス
キムミルク培地） （４）メラニン様色素の生成 陰性（５
）食塩耐性 食塩含有量４％以下で生育（イース
ト・麦芽寒天培地） ５、炭素源の利用能 ブリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地として、下記の
各種糖を添加して、２８℃， １４日間培養した．その
結果を第３表に示す． ｆｌ１３表 ６．細胞壁のアミノ酸 ＬＬ−ジアミノピメリン酸及びグリシンが検出された． 以上の菌学的性状により、本菌株は放ｍ菌ストレプトパ
ーティシリウム属に分類され、バージーズ・マニュアル
・オブ・デターミナテイブ・バクテリオロジー第８版、
１９７４年（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌｏｆ Ｄ
ｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ
８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７４）及び放！Ｉ菌の
同定実験法（日本放ｉｉｉ学会編〉などの文献検索によ
ると、ストレプトパーティシリウム・モバラエンス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍｍｏｂａｒａｅ
ｎｓｅ）が近縁な種として挙げられる．しかし、本菌株
とはラフィノース、シュクロースの利用能が異なり，ま
た寒天培地上での培養性状における菌糸の色調などの点
では，ストレプトパーティシリウム・モバラエンスは緑
色が基調になっており、本菌株とは異なる．従って，新
規な微生物であることから、本菌株をストレプトパーテ
ィシリウム・エスビー ＢＡ−１３７９３（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｖｅｒｔｉ−ｃｉｌｌｉｕｓ ｓｐ． ＢＡ−１３
７９３）と称する．なお、本菌株は通商産業省工業技術
院微生物工業技術研究所に平成元年１月２０日に寄託さ
れており、その微工研受託番号は微工研菌寄第１０４８
９号（ＦＥＲＮ Ｐ−１０４８９）である、ついで，平
成２年３月１日にブダペスト条約に基づく国際寄託に移
管され，その受託番号は微工研条寄第２７８５号（ＦＥ
ＲＭ ＢＰ−２７８５ ）である． 本発明のＢＥ−１３７９３ｃを産生する微生物の変異株
は、例えばＸｌｓ若しくは紫外線等の照射処理、例＆ナ
イトロジェン・マスタード，アザセリン，亜硝酸、２−
アミノブリン若しくはＮ−メチルーＮ゜一二トロ一Ｎ−
二トロソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処
理、ファージ接触，形質転換，形質導入又は接合等の通
常用いられる菌種変換処理方法によりＢＥ−１３７９３
Ｃ産生菌を変異させた微生物である．本発明のＢＥ−１
３７９３Ｃを製造するにあたり， ＢＥ−１３７９３Ｃ
の生産菌株ＢＡ−１３７９３株を栄養源含有培地に接種
して好気的に発育させることにより、ＢＥ−１３７９３
Ｇを含む培養物が得られる．栄＊Ｓとしては、放線菌の
栄養源として公知のものが使用できる．例えば、炭素源
としては、市販されている、ブドウ糖、グリセリン、麦
芽糖、デンブン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単
独又は混合物として用いられる．窒素源としては、市販
されている、大豆粉、コーン・グルテン・ミール，コー
ンスティーブリカー、肉エキス、酵母エキス、綿実粉，
ベブトン、小麦胚芽，魚粉、無機アンモニウム塩又は硝
酸ナトリウムなどが単独又は混合物として用いられる．
無機塩としては、市販されている、炭酸カルシウム，塩
化ナトリウム，塩化カリウム，硫酸マグネシウム、リン
酸塩などを単独又は混合物として使用することができる
．その他必要に応じて、鉄、銅、コバルト，モリブデン
，マンガン又は亜鉛などの重金属塩を微量添加すること
もできる．また、発泡の著しい時には、消泡剤として、
例えば大豆油又は亜麻仁油等の植物油、オクタデカノー
ル等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を適宜
添加しても良い．これらのもの以外でも、該生産菌が利
用し、ＢＥ−１３７９３ｃの生産に役立つものであれば
、いずれも使用することができ．例えば、ホウ素化合物
及び３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸等が挙
げられる． 培養方法としては，一般の微生物代謝産物の生産方法と
同様に行えばよく、固体培養でも液体培養でもよい．液
体培養の場合は、静置培養，撹拌培養、振盪培養又は通
気培養などのいずれを実施してもよいが，特に振盪培養
又は深益通気撹拌培養が好ましい．培養温度は２０℃〜
３７℃が適当であるが、２５℃〜３０℃が好ましい．好
ましい培地のｐＨは４〜８の範囲で，培養時間は２４時
間〜１９２時間、好ましくは４８時間〜１２０時間であ
る．培養物から目的とするＢＥ−１３７９３Ｃを採取す
るには、微生物の生産する代謝物の培養物から採取する
のに通常使用される分離手段が適宜利用される．ＢＥ−
１３７９３Ｃは培養濾液中及び菌体中に存在するので、
培養濾液又は菌体より通常の分離手段，例えば溶媒抽出
法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグ
ラフィー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行うこ
とにより精製できる．また高速液体クロマトグラフイー
や薄層クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能で
ある．好ましい分離一精製の例としては次の方法が挙げ
られる．まず培養液を遠心分離し、菌体を得る．得られ
た菌体をメタノール又はアセトン等の有機溶媒を用いて
抽出する．抽出物を減圧下に濃縮し、濃縮液を酢酸エチ
ルなどの有機溶媒で抽出する．この抽出液を濃縮するこ
とにより． ＢＥ−１３７９３ｃを含む粗物質が得られ
る．次に、セファデックスＬＨ−２０などのカラムクロ
マトグラフイーを行って精製すれば、ＢＥ−１３７９３
Ｃを黄橙色の結晶状物質として得ることができる， 次に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明する．しかし
ながら、本発明は実施例に限定されるものではなく、実
施例の修飾手段はもちろん、本発明によって明らかにさ
れたＢＥ−１３７９３Ｃの性状に基づいて、公知の手段
を用いてＢＥ−１３７９３Ｃを生産、濃縮、抽出、精製
する方法すべてを包括する．塞旌透 斜面寒天培地に培養した放線菌ＢＡ−１３７９３株をグ
ルコース０．１％，デキストリン２．０％，コーングル
テンミール１．０％、魚粉０．５％，酵母エキス０．１
％、塩化ナトリウム０．１％，硫酸マグネシウム０．０
５％、塩化カルシウム０．０５％、硫酸第一鉄０．００
０２％、塩化第二銅０．００００４％、塩化マンガン０
．００００４％、塩化コバルト０．００００４％、硫酸
亜鉛０．００００８％、ホウ酸ナトリウム０．００００
８％，モリブデン酸アンモニウム０．０００２４％，及
び３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸０．５％
からなる培地（ｐＨ６．７）１００−を含む５００ｄ容
の三角フラスコ４本に接種し，２８℃で７２時間，回転
振盪機（毎分１８０回転）上で培養した．この培養液を
１−ずつ、上記の培地１００−を含む５００ｄ容の三角
フラスコ５０本に接種し，２８℃で１２０時間、回転振
盪機（毎分１８０回転）上で培養した．培養液（約５Ｑ
）を濾過法によって濾過し、得られた菌体を脱イオン水
５００−で洗浄した後，菌体にメタノール２．５氾を加
え室温で１時間撹拌した．濾過法によってメタノール抽
出液を得た．メタノール抽出をもう一度行い、得られた
メタノール抽出液５Ｑを約８００−にまでｔＩＡ縮した
．得られた濃縮液を酢酸エチル３Ｑを用いて抽出し、酢
酸エチル抽出液を濃縮乾固した．得られた残渣にクロロ
ホルム５００ｄを加えて洗浄すると． ＢＥ−１３７９
３Ｃを含む粗物質７２０■が得られた．この粗物質をメ
タノール２ａに溶解して濃縮していくと橙色の沈殿が生
ずるので、これを濾取し、ＢＥ−１３７９３Ｃ ５４６
■を含む物質を得た．この物質をメタノールーテトラヒ
ドロフラン（１：ｌ）の混合溶媒に溶解し，セファデッ
クスＬＨ−２０（ １ ．５ Ｘ １２００！１、ファ
ルマシア社製）のカグムク口マトグラフィーにかけ，メ
タノールーテトラヒド口フラン（１：ｌ）で展開し、Ｂ
Ｅ−１３７９３Ｃ画分を得て濃縮することにより、ＢＥ
−１３７９３Ｇ ９９■を黄橙色結晶状物質として得た
． 及丑生塾呆 本発明に記載するＢＥ−１３７９３ｃは、既存の抗腫瘍
剤に耐性を有する腫瘍細胞に対しても該抗腫瘍剤に耐性
を獲得していない細胞と同程度の増殖阻止効果を有する
ことから、人を含む温血啼乳動物の腫瘍の治療剤として
有用である． （以下余白）
細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍作用を発揮する新規化合物
、その製法及びその用途並びに該新規物質を産生ずる新
規なストレプトパーティシリウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅ
ｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属する微生物に関するもの
である． 夜来曵挟査 癌化学療法の分野においては、プレオマイシン（Ｂｌｅ
ｏｍｙｃｉｎ）及びアドリアマイシン（＾ｄｒｉａｍｙ
ｃｉｎ）等の多くの微生物代謝産物を臨床的に応用する
ことが試みられ、また，これらは実際に臨床において使
用されている．しかしながら、様々な種類の腫瘍に対し
てその効果は必ずしも充分ではなく，また臨床上これら
の薬剤に対する腫瘍細胞の耐性現象が明らかにされるに
つれ、その臨床的応用性は複雑化している〔第４７回日
本癌学会総会記事、１２頁〜ｌ５頁（１９８８年）参照
】．が ゛しようとする このような状況においては、常に新規抗腫瘍性物質の開
発が臨床上求め′られている．即ち，既存の抗腫瘍性物
質に対する耐性を克服する目的であり、また既存の抗腫
瘍性物質が充分に効果を発揮できない種類の腫瘍に対し
て有効性を示す物質が求められている． 題を するための手 本発明者らは，抗腫瘍性物質について微生物代謝産物を
広くスクリーニングした結果、後記の新規物質が優れた
抗腫瘍作用を示すことを見い出して本発明を完成した． 即ち，本発明は式 Ｈ で表される新規物質ＢＥ−１３７９３Ｃ又はその医薬と
して許容しうる塩．その製造法及びその用途並びに該新
規物質を産生ずる新規なストレプトパーティシリウム属
に属する微生物に関するものである．以下に、本発明に
係わる新規物質ＢＥ−１３７９３Ｃについて理化学的な
性状を示す． ＢＥ−１３７９３ｃの理化学的性状 性状：黄橙色アモルファス状固体若しくは結晶分子式：
Ｃ，，Ｈ，，Ｎ，Ｏ， 元素分析値：理論値炭素６７．２３％、水素３．ｌＯ％
実測値炭素６７．２１％、水素３．１２％融点：２９５
℃まで明瞭な分解点（融点）を示さない． マススペクトル： ＦＡＢマススペクトルを第１図に示
す， （３５７．０７１７， Ｎ”）ｕｖスペクトル：
メタノール中（１０ｇ／ｄ）で測定したＵｖスペクトル
を第２図に示す． ＩＲスペクトル： ＫＢｒ錠刑法によるＩＲスペクトル
を第３図に示す． ’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ｄ．−ジメチルスルホキシ
ド中で測定した’ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨ
ｚ）を第４図に示す． ”Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ｄ．−ジメチルスルホキシド
中で測定した” Ｃ−ＮＭＲスペクトル（７５ＭＨｚ）
を第５図に示す． 溶解性：水に溶けにくく、メタノールに可溶、テトラヒ
ドロフラン又はジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に
易溶． 酸性，中性，塩基性の区別：酸性 Ｒｆ値： ０．４５（メルク社製，キーゼルゲル６０Ｆ
， ， ４使用，展開溶媒；クロロホルム／メタノール
（５：１）） 呈色反応二過マンガン酸カリウム反応陽性ＢＥ−１３７
９３Ｃの生物学的活性 本＠明のＢＥ−１３７９３Ｃのマウス実験腫瘍Ｎ胞に対
する増殖阻止作用を決定するため、ｉｎ ｖｉｔｒｏで
試験を行った， Ｐ３８８腫瘍細胞に対するｉｎ ｖｉ
ｔｒｏの抗腫瘍作用試験は、試験化合物をまずジメチル
スルホキシドに溶解したのち，２０％にジメチルスルホ
キシドを含む細胞培養用培地（２０％ＤＩＩＳＯ−ＲＰ
ＭＩ−１６４０培地）で逐次希釈した各溶液２バを、２
Ｘ１０’又は３Ｘ１０’個の腫瘍細胞を含む細胞培養用
培地（仔牛血清１０％含有ＲＰＭＩ−１６４０培地）２
００−に加えた．得られた溶液を３７℃で７２時間、５
％ＣＯ，下で培養したのち，コールターカ，ウンターに
て生存する細胞数をカウントし．対照群と比較した．そ
の結果、ＢＥ−１３７９３ＣはＰ３８８腫瘍細胞に対し
，強い増殖阻止作用を示し、その腫瘍細胞の増殖を５０
％阻止する濃度（ＩＣ，，）はＰ３８８／Ｓ細胞に対し
て０．７μ？ｌであり，Ｐ３８８／Ｖｌｌｌ胞に対シテ
はＯ，？μＭテあった．ここにおいてＰ３８８／Ｓは通
常のマウス白血病細胞の一種であり、Ｐ３８８／Ｖ細胞
は抗腫瘍性物質ピンクリスチンに対して耐性を獲得した
Ｐ３８８白血病細胞である． 更に． ＢＥ−１３７９３ｃは抗腫瘍性物質アドリアマ
イシンに対して耐性を獲得したＰ３８８／Ａ細胞に対し
ても増殖阻止効果を示し、その５０％増殖阻害濃度（Ｊ
Ｃ，，冫は１．０μＮであった． ＢＥ−１３７９３ｃと称される本発明の化合物は、マウ
スに移植したエールリッヒ腫瘍（腹水型）に対して抗腫
瘍効果を示した．上記試験においてマウスー匹あたり１
０’個（致死量）の腫瘍細胞を腹腔内に投与する．試験
化合物を三段階の濃度に希釈し、腹腔内投与した．上記
試験結果を第１表にまとめた．第１表 ＢＥ−１３７９３ｃのエールリッヒ腹水癌１１に対する
効果（第１表の脚注） ｌ．腫瘍接種量：ｌＯ“個エールリッヒ腹水癌細胞、腹
腔内 ２．宿 主： ＩＣＲ雌性マウス ３．治療スケジュール： ＢＥ−１３７９３ｃを腹腔内
へ腫瘍接種後第１日目よりｌＯ日目まで１日１回の連続
投与 ４．ＭＳＴ：生存中央期間（日） ５．％Ｔ／Ｃ：（治療−ＭＳＴ／対照−ＭＳＴ） Ｘ
１００６．基 準二％Ｔ／Ｃ≧１２５の場合に、試験化
合物は、その投与量で顕著な抗腫瘍効果を示すものと判
定した． ＢＥ−１３７９３Ｃのマウス（ ＩＣＲ、雌性マウス）
に対する急性毒性は１回のＢＥ−１３７９３Ｃ １００
會ｇ／ｋｇの腹腔内投与において投与後５日目における
死亡例は見られなかった． 上述したように、本発明のＢＥ−１３７９３Ｃは、マウ
ス実験癌細胞に対し、顕著な増殖阻止作用を示す．従っ
て、本発明は温血啼乳動物の腫瘍、例えば白血病，又は
胃、肺若しくは結腸等の固形腫瘍の治療剤として有用で
ある． 本発明化合物を抗腫瘍剤として使用する場合、有効量の
本発明化合物単独又は有効量の本発明化合物及び不活性
且つ薬学的に許容しうる担体から成る医薬組成物として
使用される． この医薬組成物は，本発明の化合物と不活性な薬学的担
体とを組み合わせて製造され，各種の処方で経口的、非
経口的若しくは局所的に投与される．適切な組成物の例
としては、錠剤、カプセル、丸剤，粉末、顆粒等の経口
投与用の固形組成物、溶液，サスペンジョン、エマルジ
ョンのような経口投与用の液体組成物を包含する．また
，使用直前に滅菌水、生理的食塩水若しくは他の注射用
滅菌溶剤に溶解しうる滅菌組成物の形で製造することも
できる． なお、該医薬組成物中での本発明化合物の含量は、好ま
しくはｌＯ〜ｌ００％Ｗ／ωである．本発明化合物の薬
学的に許容しうる塩としては，例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルア
ミン又は２−アミノエタノール等の無機又は有機の塩基
との塩が挙げられる， 本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、使用される
化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び
治療すべき特定部位，宿主及び腫瘍によって変化するこ
とに注意すべきである．一日当りの成人一人当りの投与
量は、経口投与の場合，ＩＯないし５００ｍｇであり、
非経口投与，好ましくは静脈内注射の場合、１日当り１
０ないしｌｏｏｍｇである．なお、投与回数は投与方法
及び症状により異なるが，１回ないし５回である． ＢＥ−１３７９３Ｃの製造法について説明する．本発明
のＢＥ−１３７９３ｃの製造に使用する微生物又はその
変異株は、ＢＥ−１３７９３Ｃを産生するものならばい
ずれでも良いが，例えば以下の菌学的性状を有する微生
物を挙げることができる． ｌ．形態 本菌株は、顕微鏡下で，よく発達した気菌糸よりほぼ一
定間隔の輪生技が形成され、さらに５〜８本の二次分技
を形成し，それらの先端が５〜ｌＯケの直状の胞子鎖と
なっている． 胞子の大きさが０．５Ｘ ｌ−１．５μＩ位の円筒状で
、その表面は平滑である． 胞子のう，鞭毛胞子、菌核等の特殊な器官及び菌糸の分
断は観察されない． ２．培養性状 各種寒天平板培地における２８℃、１４日間培養時の性
状を第２表に示す． （以下余白） ３．生育温度（イースト・麦芽寒天培地、ｌ４日間培養
） １２℃：生育は不良で気菌糸を形成せず２０℃：生育は
不良で気菌糸を形成せず２８℃：生育及び気菌糸形成は
良好 ３７℃：生育は良好で気菌糸形成は不良４５℃：生育せ
ず ４．生理学的諸性質 （１）ゼラチンの液化 陰性（グ
ルコース・ベブトン・ゼラチン培地）（２）スターチの
加水分解 陽性（スターチ・無機塩寒
天培地） （３）脱脂牛乳の凝固及びベプトン化 陰性（ス
キムミルク培地） （４）メラニン様色素の生成 陰性（５
）食塩耐性 食塩含有量４％以下で生育（イース
ト・麦芽寒天培地） ５、炭素源の利用能 ブリドハム・ゴドリーブ寒天を基礎培地として、下記の
各種糖を添加して、２８℃， １４日間培養した．その
結果を第３表に示す． ｆｌ１３表 ６．細胞壁のアミノ酸 ＬＬ−ジアミノピメリン酸及びグリシンが検出された． 以上の菌学的性状により、本菌株は放ｍ菌ストレプトパ
ーティシリウム属に分類され、バージーズ・マニュアル
・オブ・デターミナテイブ・バクテリオロジー第８版、
１９７４年（Ｂｅｒｇｅｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌｏｆ Ｄ
ｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ
８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７４）及び放！Ｉ菌の
同定実験法（日本放ｉｉｉ学会編〉などの文献検索によ
ると、ストレプトパーティシリウム・モバラエンス（Ｓ
ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍｍｏｂａｒａｅ
ｎｓｅ）が近縁な種として挙げられる．しかし、本菌株
とはラフィノース、シュクロースの利用能が異なり，ま
た寒天培地上での培養性状における菌糸の色調などの点
では，ストレプトパーティシリウム・モバラエンスは緑
色が基調になっており、本菌株とは異なる．従って，新
規な微生物であることから、本菌株をストレプトパーテ
ィシリウム・エスビー ＢＡ−１３７９３（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｖｅｒｔｉ−ｃｉｌｌｉｕｓ ｓｐ． ＢＡ−１３
７９３）と称する．なお、本菌株は通商産業省工業技術
院微生物工業技術研究所に平成元年１月２０日に寄託さ
れており、その微工研受託番号は微工研菌寄第１０４８
９号（ＦＥＲＮ Ｐ−１０４８９）である、ついで，平
成２年３月１日にブダペスト条約に基づく国際寄託に移
管され，その受託番号は微工研条寄第２７８５号（ＦＥ
ＲＭ ＢＰ−２７８５ ）である． 本発明のＢＥ−１３７９３ｃを産生する微生物の変異株
は、例えばＸｌｓ若しくは紫外線等の照射処理、例＆ナ
イトロジェン・マスタード，アザセリン，亜硝酸、２−
アミノブリン若しくはＮ−メチルーＮ゜一二トロ一Ｎ−
二トロソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤による処
理、ファージ接触，形質転換，形質導入又は接合等の通
常用いられる菌種変換処理方法によりＢＥ−１３７９３
Ｃ産生菌を変異させた微生物である．本発明のＢＥ−１
３７９３Ｃを製造するにあたり， ＢＥ−１３７９３Ｃ
の生産菌株ＢＡ−１３７９３株を栄養源含有培地に接種
して好気的に発育させることにより、ＢＥ−１３７９３
Ｇを含む培養物が得られる．栄＊Ｓとしては、放線菌の
栄養源として公知のものが使用できる．例えば、炭素源
としては、市販されている、ブドウ糖、グリセリン、麦
芽糖、デンブン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単
独又は混合物として用いられる．窒素源としては、市販
されている、大豆粉、コーン・グルテン・ミール，コー
ンスティーブリカー、肉エキス、酵母エキス、綿実粉，
ベブトン、小麦胚芽，魚粉、無機アンモニウム塩又は硝
酸ナトリウムなどが単独又は混合物として用いられる．
無機塩としては、市販されている、炭酸カルシウム，塩
化ナトリウム，塩化カリウム，硫酸マグネシウム、リン
酸塩などを単独又は混合物として使用することができる
．その他必要に応じて、鉄、銅、コバルト，モリブデン
，マンガン又は亜鉛などの重金属塩を微量添加すること
もできる．また、発泡の著しい時には、消泡剤として、
例えば大豆油又は亜麻仁油等の植物油、オクタデカノー
ル等の高級アルコール類、各種シリコン化合物等を適宜
添加しても良い．これらのもの以外でも、該生産菌が利
用し、ＢＥ−１３７９３ｃの生産に役立つものであれば
、いずれも使用することができ．例えば、ホウ素化合物
及び３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸等が挙
げられる． 培養方法としては，一般の微生物代謝産物の生産方法と
同様に行えばよく、固体培養でも液体培養でもよい．液
体培養の場合は、静置培養，撹拌培養、振盪培養又は通
気培養などのいずれを実施してもよいが，特に振盪培養
又は深益通気撹拌培養が好ましい．培養温度は２０℃〜
３７℃が適当であるが、２５℃〜３０℃が好ましい．好
ましい培地のｐＨは４〜８の範囲で，培養時間は２４時
間〜１９２時間、好ましくは４８時間〜１２０時間であ
る．培養物から目的とするＢＥ−１３７９３Ｃを採取す
るには、微生物の生産する代謝物の培養物から採取する
のに通常使用される分離手段が適宜利用される．ＢＥ−
１３７９３Ｃは培養濾液中及び菌体中に存在するので、
培養濾液又は菌体より通常の分離手段，例えば溶媒抽出
法、イオン交換樹脂法又は吸着若しくは分配クロマトグ
ラフィー法及びゲル濾過法等を単独又は組合せて行うこ
とにより精製できる．また高速液体クロマトグラフイー
や薄層クロマトグラフィーなども抽出精製に利用可能で
ある．好ましい分離一精製の例としては次の方法が挙げ
られる．まず培養液を遠心分離し、菌体を得る．得られ
た菌体をメタノール又はアセトン等の有機溶媒を用いて
抽出する．抽出物を減圧下に濃縮し、濃縮液を酢酸エチ
ルなどの有機溶媒で抽出する．この抽出液を濃縮するこ
とにより． ＢＥ−１３７９３ｃを含む粗物質が得られ
る．次に、セファデックスＬＨ−２０などのカラムクロ
マトグラフイーを行って精製すれば、ＢＥ−１３７９３
Ｃを黄橙色の結晶状物質として得ることができる， 次に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明する．しかし
ながら、本発明は実施例に限定されるものではなく、実
施例の修飾手段はもちろん、本発明によって明らかにさ
れたＢＥ−１３７９３Ｃの性状に基づいて、公知の手段
を用いてＢＥ−１３７９３Ｃを生産、濃縮、抽出、精製
する方法すべてを包括する．塞旌透 斜面寒天培地に培養した放線菌ＢＡ−１３７９３株をグ
ルコース０．１％，デキストリン２．０％，コーングル
テンミール１．０％、魚粉０．５％，酵母エキス０．１
％、塩化ナトリウム０．１％，硫酸マグネシウム０．０
５％、塩化カルシウム０．０５％、硫酸第一鉄０．００
０２％、塩化第二銅０．００００４％、塩化マンガン０
．００００４％、塩化コバルト０．００００４％、硫酸
亜鉛０．００００８％、ホウ酸ナトリウム０．００００
８％，モリブデン酸アンモニウム０．０００２４％，及
び３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸０．５％
からなる培地（ｐＨ６．７）１００−を含む５００ｄ容
の三角フラスコ４本に接種し，２８℃で７２時間，回転
振盪機（毎分１８０回転）上で培養した．この培養液を
１−ずつ、上記の培地１００−を含む５００ｄ容の三角
フラスコ５０本に接種し，２８℃で１２０時間、回転振
盪機（毎分１８０回転）上で培養した．培養液（約５Ｑ
）を濾過法によって濾過し、得られた菌体を脱イオン水
５００−で洗浄した後，菌体にメタノール２．５氾を加
え室温で１時間撹拌した．濾過法によってメタノール抽
出液を得た．メタノール抽出をもう一度行い、得られた
メタノール抽出液５Ｑを約８００−にまでｔＩＡ縮した
．得られた濃縮液を酢酸エチル３Ｑを用いて抽出し、酢
酸エチル抽出液を濃縮乾固した．得られた残渣にクロロ
ホルム５００ｄを加えて洗浄すると． ＢＥ−１３７９
３Ｃを含む粗物質７２０■が得られた．この粗物質をメ
タノール２ａに溶解して濃縮していくと橙色の沈殿が生
ずるので、これを濾取し、ＢＥ−１３７９３Ｃ ５４６
■を含む物質を得た．この物質をメタノールーテトラヒ
ドロフラン（１：ｌ）の混合溶媒に溶解し，セファデッ
クスＬＨ−２０（ １ ．５ Ｘ １２００！１、ファ
ルマシア社製）のカグムク口マトグラフィーにかけ，メ
タノールーテトラヒド口フラン（１：ｌ）で展開し、Ｂ
Ｅ−１３７９３Ｃ画分を得て濃縮することにより、ＢＥ
−１３７９３Ｇ ９９■を黄橙色結晶状物質として得た
． 及丑生塾呆 本発明に記載するＢＥ−１３７９３ｃは、既存の抗腫瘍
剤に耐性を有する腫瘍細胞に対しても該抗腫瘍剤に耐性
を獲得していない細胞と同程度の増殖阻止効果を有する
ことから、人を含む温血啼乳動物の腫瘍の治療剤として
有用である． （以下余白）
Claims (6)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるＢＥ−１３７９３Ｃ又はその医薬として許容
しうる塩。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるＢＥ−１３７９３Ｃ又はその医薬として許容
しうる塩を有効成分とする抗腫瘍剤。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるＢＥ−１３７９３Ｃ又はその医薬として許容
しうる塩の製造において、ＢＥ−１３７９３Ｃを産生す
る微生物又はその変異株を培養してＢＥ−１３７９３Ｃ
を蓄積させ、採取することを特徴とする製法。 - （４）ストレプトバーティシリウム・エスピーＢＡ−１
３７９３（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ
ｓｐ．ＢＡ−１３７９３）株又はその変異株を培養する
ことを特徴とする第３請求項記載の製法。 - （５）ＢＥ−１３７９３Ｃを産生する能力を有するスト
レプトバーテイシリウム（Ｓｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃ
ｉｌｌｉｕｍ）に属する微生物又はその変異株。 - （６）ストレプトバーティシリウム・エスピー（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）ＢＡ−１
３７９３株又はその変異株であることを特徴とする第５
請求項記載の微生物。
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