JPH032181A - テトラゾール誘導体及び抗アレルギー剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は抗アレルギー活性を有するエノキサシンの化学
構造を修飾してなるテトラゾール誘導体および該誘導体
を有効成分とする抗アレルギー剤に関するものである。

［従来の技術、及び発明が解決しようとする課題］ 抗アレルギー活性を有する化合物としては、クロモグリ
ク酸ジナトリウム（ＤＳＣＧ）、マ・レイン酸クロルフ
ェニラミン、トラニラスト等が知られており、医薬とし
て使用されている。しかし、これらは副作用、経口吸収
および効果の点で満足なものではない、したがフて上記
の欠点を有しない抗アレルギー剤の出現が望まれていた
。

［課題を解決するための手段コ 本発明者らは抗アレルギー剤について鋭意検討を重ねた
結果、抗菌剤として知られているエノキサシンが、抗ア
レルギー作用をも有すること、さらにこれを出発物質と
して得られる誘導体が経口投与においても、さらに高い
抗アレルギー活性を有することを見いだし、その上副作
用も少ないことを確認し、その誘導体について種々検討
した結果本発明を完成したものである。

［発明の構成］ 本発明は、式 で示されるエノキサシン化合物と、 Ｒ’−Ｘ　（ＩＩり　　（Ｒ’　ハ前記ト同１：Ｕｉ！
味テ、Ｘはハロゲンを示す）で示されるハロゲン化合物
を反応させて （式中Ｒ１はＨ，アリール基で置換されていてもよい低
級アルコキシカルボニル基もしくはアリール基で置換さ
れていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ２はアリール
基、もしくはアリール基で置換されてもよい低級アルキ
ル基を示す）で表わされるテトラゾール誘導体またはそ
の塩類を提供するものである。上記化合物は、式 とし、このカルボン酸化合物（ｒｖ　）もしくはそのカ
ルボキシル基における反応性誘導体とで示されるアミノ
テトラゾール化合物またはそのアミノ基における反応性
誘導体を反応させることにより製造される。また、本発
明は（１）で示されるテトラゾール誘導体またはその塩
類を有効成分として含有する抗アレルギー疾患処理剤を
提供するものである。

［発明の説明］ この明細書中で用いる用語を説明すれば次の通りである
。

「低級」の語は特にことわらない限り炭素数１〜６の基
を包含する。

「低級アルキル」の語は炭素原子数１〜６個、好ましく
は１〜５個さらに好ましくは１〜４個の直鎖または分岐
飽和炭化水素残基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル。

イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを包含
する。

式 で示される、ＩＨ−テトラゾリル基は 式 で示される２Ｈ−テトラゾリル基と互換異性の関係にあ
る。したがって上記２つの基は実質的に同一であり、上
記基を含む異性体は同一化合物とみなされる。それ故、
分子中に上記の基を含む異性体は、何れもこの発明の範
囲に含まれるが、この明細書では記載の簡便化のために
ｒｌＨ−テトラゾリル」の表現のみを用いる。

「塩類」の語は、医薬上許容される非毒性塩を含む。こ
れにはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩等）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
、マグネシウム塩等）のような金属塩およびアンモニウ
ム塩等の無機塩基ならびにアミン塩（例えばトリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ブロカイン塩、ジシク
ロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、モノエタノールアミ
ン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩
、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネ
チルベンジルアミン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば
アルギニン塩、リジン塩等）のような有機塩基塩が含ま
れる。これらの塩は常法により例えば対応する酸と塩基
から、または塩交換により製造することができる。

出発物質であるエノキサシン化合物（ＩＩ）のうち、例
えばＲ２がエチルであるエノキサシンは公知物質であり
、特公昭５７−１０１０９号公報記載の方法等により製
造できる。

式（１）で示す本発明のテトラゾール誘導体の製造法を
詳細に述べると次の通りである。

（式中ＲＩ　、　Ｒ２およびＸは前記と同じ意味である
） 化合物（ＩＶ）は、エノキサシン化合物（ＩＩ）にハロ
ゲン化合物（ＩＩＩ）を既知の方法に準じて反応させる
ことにより製造される。続いて式（Ｉ）の化合物は、式
（ｔＶ）の化合物またはそのカルボキシル基における反
応性誘導体にアミノテトラゾール化合物（Ｖ）またはそ
のアミノ基における反応性誘導体を反応させることによ
り製造される。

式（ＩＶ）の化合物について、そのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性エステルおよび活性アミドが含まれる。そのうち酸ハ
ライドとしては、酸クロライドが繁用される。酸無水物
としては、対称酸無水物および混合酸無水物が含まれ、
後者には例えば、ジアルキル燐酸混合酸無水物、ジアル
キル亜燐酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、トリクロロ酢酸
等）混合酸無水物等が含まれる。活性エステルとしては
、メチルエステル、エチルエステル、シアノメチルエス
テル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドとのエステル等が用いられる。活性アミド
としては、イミダゾール、ジメチルイミダゾール、トリ
アゾール等とのアミドが用いられる。

式（Ｖ）の化合物について、そのアミノ基における反応
性誘導体としては、アルデヒド（例えばアセトアルデヒ
ド、イソペンタナール、ベンズアルデヒド等）とのシッ
フ塩基、シリル化合物（例えばトリメチルシリルクロラ
イド、トリメチルシリルアセトアミド等）との反応生成
物、燐化合物（例えば三塩化燐、オキシ塩化燐等）との
反応生成物等が用いられる。

式（ＩＶ）の化合物を遊離のカルボン酸またはその塩の
状態で用いる場合には、反応を縮合剤の存在下に行なう
のが有利である。縮合剤としては５ＯＣ１２、５Ｏ２Ｃ
１２，ＰＣｈ、　ＰＣｌ５．　ＰＯＣＩｓ　、　ＰＢｒ
＝等のハロゲン化剤、またはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ
ｏ−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイ
ソプロピルカルボジイミド、ＣＩＣ０２Ｃ１（３，Ｃｌ
０（ｈＣＪｓ　、　ＢｒＣ（ｈＣＪ、　（ｆＪＩｓｃＯ
）ｉｏ、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム塩、２−ク
ロロ−１−メチルビリジウム塩、Ｎ、Ｎ’−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）等が用いられる。

この反応は通常不活性溶媒中で行なわれる。不活性溶媒
としては、ジオキサン、メチレンクロライド、クロロホ
ルム、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセ
トン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、アセトニトリル、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等が用いられる。

好ましい反応方法の一例を示すと、次の通りである。

まずカルボン酸化合物（ＩＶ　）またはその塩を不活性
溶媒に溶かし、縮合剤をこれに加える。縮合剤がハロゲ
ン化剤の場合、添加は水冷下に行なうのが有利であり、
他の縮合剤の場合は水冷下または非水冷下（すなわち室
温）の何れでも行なうことができる。反応混合物を室温
または沸点温度のような加熱下に、０．５〜３時間保つ
。

こうして生成した酸の活性形を！ｌＬｉするか、または
せずに、アミノテトラゾール化合物（Ｖ）と反応させる
。この反応は不活性溶媒中、必要ならば塩基の存在下に
行なわれ、目的化合物（１）を生成する。塩基としては
、ハロゲン化水素を捕捉するものならばよく、例えば第
３級アミン（トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピ
リジン等）が用いられる。アミノテトラゾール化合物（
Ｖ）は塩基を兼ねることができる。反応を室温〜沸点温
度で０．５〜５時間行なうと好収率で目的物質が得られ
る。

式（りのテトラゾール話導体はすぐれた抗アレルギー活
性を有するので、アレルギー性疾患の＠置（予防、軽減
治癲）用医薬として有用である。

予防および／または治療の目的で投与するに際しては、
この発明の化合物（１）を有効成分とし、経口、非経口
投与又は外用に適した有機または無機の固体または液体
賦形剤のような医薬上許容される担体と混合して常用の
医薬製剤の形で投与することができる。このような製剤
は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等の固体また
は溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液体とすることができる。

また必要に応じて、上記製剤には補佐薬、安定剤、湿潤
剤、乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を加えること
ができる。

上記の用途における投与量は、患者の年令、症状、使用
化合物、投与法および所望する処置により異なる。しか
し、一般に約０．１〜１０００　（好ましくは０．５〜
ｓｏｂ）ｍｇ／ｋｇの用量を、好適には１日２〜４回の
分割用量または持続性製剤の形で投与すると、満足すべ
き結果が得られる。

［実施例］ 以下、この発明の参考例、実施例、製剤例およこび試験
例を挙げて説明するが、本発明の技術的範囲はこれらに
限定されるものではない。

参考例１ １−エチル−６−フルオロ−１４−ジヒドロ−エノキサ
シン５ｇ（１４，４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１７５ｍｌ
に懸濁し、Ｋ　ＨＣＯｓ　１．７３ｇ（１７，３ミリモ
ル）　、　ＣＨ３Ｉ　１．０８ｍ１　（１７，３ミリモ
ル）を順次加え、５０℃で３．５時間反応させた。

反応混合物に水を加えて溶解した後、クロロホルムによ
り４回抽出した。有機層を飽和ＮａＣ１水溶液で２回洗
浄した後無水Ｎａ２５ｏ４を用いて乾燥し、溶媒留去後
ＤＭＦを取り除くために、水冷下エーテルを加え結晶化
した後洗浄した。得られた固体を吸引濾取し、乾燥した
ところ、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の白色結晶８
６５ｍｇ（収率１８％）を得た。

ｍｐ２８２〜２８．８℃（分解） Ｉ　Ｒ（シＫＢ’、ｃｍ−’）　　；　１７３０ｍａＸ エノキサシン１．Ｏｇ　（２，８８ミリモル）を乾燥Ｄ
ＭＦ３５ｍｌに懸濁し、次いでＫＨＣＯｓ３４５．４ｍ
ｇ　（３，４５ミリモル）　、Ｃ２Ｈ５１０，２７９ｍ
１　　（３，４５ミリモル）を順に加え室温で４時間反
応させた。

反応混合物に水約１５０ｍ１を加え溶解した後、クロロ
ホルム（２００１１１１）で抽出した有機層を飽和Ｎａ
Ｃ１水溶液で洗浄した後、無水Ｎａ、ＳＯ２を用いて乾
燥した。溶媒留去（少量のＤＭＦを残す）後、水冷下、
エーテルを約１２０１１加え、しばらく攪拌した後、析
出した固体を吸引濾取した。濾過物をエーテルで洗浄し
、乾燥したところ１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−才キソー７−（４−エチル−１−ピペラ
ジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の白
色結晶２３７．６　ｍｇ　（収率２４％）を得た。

ｍｐ１８４〜１８７℃ ＪＲ（ｕに”、ｃｍ−’）　；　１７４０．１７２０　
（肩）ａｘ ’トＮＭＲ（ＣＤＣｈ＋　ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）８．７
Ｎｓ、　ＩＨ，ナフチリジン−Ｈ）７．９５（ｄｄ　、
　ｌ）ｌ、ナフチリジン−旧４．７０〜４．２０　（Ｉ
ｎ　、　２Ｈ，−ＣｔｈＣｌ（、）４．１３〜３．７０
　（ｍ　、　４Ｈ，７ＣＬＬＣＨｓ、　ピペラジリン　
−Ｈン ２．８０〜２．２３　（ｍ　、　６Ｈ，ピペラジン−Ｈ
）１．６７〜０．９３　（１、８）１．−ＣＨ２ＣＨ３
Ｘ２　’）ＴＬＣ，Ｒｆ値〜ＯＪＩ　（ＩＩ：Ｈ（：Ｉ
ｓ　：　ＣｔｈＯｌ＋　＝　９：１）エユニ」」」化艮
上 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−＋、Ｓ
−ナフチリジンー３−カルボン酸１５０　ｍｇ　（０，
４５ミリモル）とＮ、Ｎ’　−カルボニルシイミダゾー
）Ｌ、　（ＣＤ　Ｉ　＞　ｔｏＬｔｍｇ　　（０，ロア
ミリモル）を乾燥ＤＭＦ１０ｍｌに１３０ｔまで加温し
て溶解し、１３０℃で１時間反応させた。同条件下で、
５−アミノテトラゾール１１４．５ｍｇ　　（１，３５
ミリモル）の乾燥ＤＭＦ１ｍｌ溶液を加え、７０ｔまで
温度を下げてから３時間反応させた０反応混合物から溶
媒を留去した後、残渣にクロロホルムを加えて少し加熱
し、不溶物を吸引濾取して未反応の１−エチル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸を取り除いた。濾過物をメタノールに加温
溶解し、室温に戻るまで放置した。析出固体を吸引濾取
し乾燥したところ、１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−Ｎ−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，ａ−ナフチリジン−３−カルボキサミドの淡黄色
結晶４０．７ｍｇ　（収率２３％）を得た。

ｍｐ　　２フ５〜２７８℃（分解） ＭＳ　（ｌＩｌ／Ｚ　）　　；４０１　（Ｍ”　）、　
４４　（ＢＰ）ＴＬＣｉ　Ｒｆ値４０．０７（ＴＬＣプ
レート：メルク社製Ａｒｔ５７３５ エタノール：酢酸エチル：トリエチルアミンミロ　：　
４　：　３） １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸２００　ｒｎｇ　（０
，５７ミリモル）とＣＤ　Ｉ　１３９．６ｍｇ（０，８
６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ７ｍｌに加温溶解し、７０℃
で１時間反応させた。同条件下で、５−アミノテトラゾ
ール１４６．５ｍｇ　　（１，７２ミリモル）の乾燥Ｄ
ＭＦ２ｍｌ溶液を加え７０℃で３．５時間反応させた。

反応混合物から溶媒を留去した後、残渣にクロロホルム
を加え、少し加温して不溶物を吸引濾取した。濾過物を
メタノールに加温溶解した後、室温に戻るまで放置した
。析出した固体を吸引濾取し、乾燥したところ、１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−（４−エチル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボキサミドの淡黄色固体９４．７ｍｇ　（収率４
０％）を得た。

ｍｐ２９４〜２９６℃（分解） ＭＳ　（ｍ／ｚ）；　４１５　（Ｍ”　）、　８４　（
ＢＰ）ＴＬＣ、Ｒｆ値舛０．１８（ＴＬＣプレート、メ
ルクトリエチルアミ ２５．０Ｏｎ＋ｇ ４９．００ｍｇ ３Ｂ、ＯＱｍｇ ５．００ｍｇ １．００ｍｇ 社製Ａｒｔ５７３５ エタノール：酢酸エチル： ン＝６　：　４　：　３） 製剤例１ （１）実施例２の目的物質 （２）乳糖 結晶セルロース コーンスターチ （３）ヒドロキシプロピルセルロース （４）　ＥＣＧ５０５　（カルボキシメチルセルロース
カルシウム） （５）ステアリン酸マグネシウム （６）タルク ２．００ｍｇ １．００ｍｇ １．００ｍｇ 計１２０ｍｇ （１）＋（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、整
粒し、（４）　、　　（５）　、　　（６）を加えて混
合し、１２０ｏ＋ｇで打錠（φ７ｍｍ）シて錠剤とする
。

製剤例２ （１）実施例２の目的物質　　　　　　５０．００ｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　１２４．５０ｍ
ｇコーンスターチ　　　　　　　　２Ｑ、ＯＯｍｇ（３
）ヒドロキシプロピルセルロース　２．ＯＯｍｇ（４）
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　１．５０ｍｇ（５）
ステアリン酸マグネシウム　　　　２．００ｍｇ計２０
０ｍｇ （１）　＋　（２）　＋　（３）を（４）の５％水溶液
で練合後乾燥して整粒した。更に（５）を加えて混合し
、３号硬カプセルに２００ｍｇを充填する。

試験例１ （実験材料および方法） 使用動物： 静岡実験動物農協よりウィスター系雄性ラット（７週令
）を購入し、１週間の予備飼育の後実験に用いた。

抗血清の調製： ジャナル・オブ・イムノロジー１０６．１００２〜１０
１１（１９７１）の方法に従った。

アスカリス、スーム（＾５ｃａｒｆｓ　５ｕｕｌＱ）抽
出物をジニトロフェニル化し、（ＤＮＰ−Ａｓ）百日咳
死菌とともにクイスター系雄性ラットの足踏皮下４箇所
に投与して追加感作した。その３日後に採血して血清を
分離し、ＤＮＰ−Ａｓ抗血清とした。抗血清の力価をラ
ット４８時間ＰＣＡにより測定したところ、１：２００
であった。

４８時間ＰＣＡ　： 抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の３５倍希釈液を予め剪毛したラッ
ト背部右側皮内２箇所に投与して感作した。４８時間後
に５００μｇのＤＮＰ−Ａｓを含む０．５％エバンスブ
ルー生理食塩水溶液１ｍｌを尾静脈内に投与して反応を
惹起した。３０分後断頭し、背部皮膚を剥離し感作部位
２ｙＭ所および対照部位１箇所を切り取り、ミクロバイ
オロジカル・イムノロジー２２．１３９〜１０１　（１
９７８）　（７）方法に準じて反応の指標としたエバン
スブルーの浸出量を定量した。すなわち、切り取った皮
膚にＩＮ−水酸化カリウム水溶液１ａ１１を加え３７℃
で１６時間インキュベートして皮膚組織を溶解する。０
．６Ｎ−リン酸−アセトン（５：　１３）混液９ｍｌを
加えて混合した後、３０００　ｒｐｍで１５分間遠沈し
、上清の６２０　ｎｍにおける吸光度を測定し浸出した
エバンスブルーを定量した。なお本発明化合物（１）は
、０．５％トラガカンスに懸濁し反応惹起１時間前に経
口投与した。

経口投与による結果を第１表に示した。これらより、本
発明の化合物は、明らかにアレルギー反応を抑制してお
り、抗ＰＣＡ作用が強いことがわかった。

尚本発明の目的物質はラットに対し大量投与しても死亡
することはなかった。

第　　　１　　　表 本発明の目的化合物（Ｉ）は優れた抗アレルギー作用を
発揮する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はＨ、アリール基で置換されていてもよい
   低級アルコキシカルボニル基もしくはアリール基で置換
   されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｒ＾２はアリ
   ール基、もしくはアリール基で置換されてもよい低級ア
   ルキル基を示す）で表わされるテトラゾール誘導体また
   はその塩類。
2. （２）請求項（１）に記載した化合物（ I ）またはそ
   の塩類を有効成分として含有する抗アレルギー剤