JPH03271246A - 光学活性物質の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は光学活性なα−フルオロカルボン酸類の新規な
製造方法に関する。

光学活性物質は、従来より医薬品分野において最終製品
の重要な構成要素として用いられてきたが、近年機能性
材料の構成要素としての用途が注目を集めている。例え
ば非線形光学材料の分野においては有機材料が二次の非
線形光学効果を生ずるためには物質内に不斉中心が存在
することが望ましい〔例えば、山口、中野、笛野、化学
４２巻、１１号、７５７頁、（１９８７）　）。また、
強誘電性液晶の分野に於いても液晶が強誘電性を示すた
めには液晶中に不斉部分が存在することが必要である〔
例えば、城野、福田、有機合成化学協会誌　４７巻、６
号、５６８頁（１９８９）　）。

従来このような分野においては光学活性部分として、入
手が容易な２−ブタノール、２−オクタツールやアミノ
酸誘導体等が用いられてきたが、市販品には限りがある
ため新規な光学活性物質の製造方法を開発することが望
まれている。

［従来の技術及びその問題点］ 光学活性なα−フルオロカルボン酸の製造方法は、既に
特開昭６３−２４３０５９号公報及び特開平２−６９５
号公報に示されている。特開昭６２−２５５４７７号公
報及び特開昭６３−１３７９８７号公報には光学活性な
α−フルオロカルボン酸を用いた液晶物質が開示されて
いるが、光学活性なα−フルオロカルボン酸の製造方法
に関しては何ら記述がない。

特開昭６３−２４３０５９号公報に記載されている方法
は、キラルエボキシド及びフッ化水素から得られる、２
−フルオロ−１−アルカノールを酢酸エステルとし、こ
れに濃硝酸を作用させα−フルオロカルボン酸を得る方
法である。この方法に於いては原料としてキラルエポキ
シドを用いているが、このものの入手あるいは製造は困
難であるために一般的な方法とは言い難ル）。

特開平２−６９５号公報には、光学活性アミノ酸のア旦
ノ基を直接あるいは間接的にフッ素置換する方法が開示
されているが、天然に存在する光学活性アミノ酸の側鎖
部分はいずれも短く直線性に欠けるため、光学活性な機
能性材料あるいは光学活性中間体として使用される場合
大きな制約となる。

また、この方法では光学純度の高いα−フルオロカルボ
ン酸を得ることは困難である。

［問題点を解決するための手段〕 本発明者らは、前述のような問題点を解決するために鋭
意検討を行った結果、通常の方法で台底した光学的に不
活性なα−フルオロカルボン酸をブルシンを用いて光学
分割することにより、容易に光学純度の高い光学活性α
−フルオロカルボン酸を得ることができることを見い出
した。

即ち本発明は、下記一般式（１） ％式％（１） （ここで、Ｒは炭素数３〜１２の直鎖状アルキル基であ
り、Ｃ１は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性な
α−フルオロカルボン酸の製造方法において、一般式（
２） ％式％（２） （ここでＲは炭素数３〜１２の直鎖状アルキル基を表す
） で表される光学的に不活性あるいは光学純度の低いα−
フルオロカルボン酸をブルシン塩として光学分割するこ
とによる、一般式（１）で表される光学活性なα−フル
オロカルボン酸の製造方法である。

本発明の特徴は、光学的に不活性なα−フルオロカルボ
ン酸を光学分割することによって光学活性なα−フルオ
ロカルボン酸を得ることにある。光学的に不活性なα−
フルオロカルボン酸は既知の方法によって容易に製造す
ることができ、光学分割剤であるプルシンも含めて対等
特殊な試薬を必要としない。また、本発明の手法をとる
ことにより、望みの光学純度まで精製することが可能で
ある。本発明者らの検討によれば、アミノ酸のジアゾフ
ッ素化においては光学純度の低下は避けられないが、本
発明の製造方法を用いることによりこの問題は解決され
る。また、既知の方法によって製造された光学純度の低
いα−フルオロカルボン酸の精製にも用いることができ
る。

原料となるα−フルオロカルボン酸は市販されているα
−ブロモカルボン酸をエステル化し、フン化銀、フッ化
カリウム等のフッ素化剤と処理した後、エステル部分を
加水分解することにより容易に製造できる。市販されて
いないα−ブロモカルボン酸エステルを必要とする場合
は、市販の無置換のカルボン酸からＦｌｅｌｌ−Ｖｏｌ
ｈａｒｄ−Ｚｅｌｆｎｓｋｉｉ反応によって製造したα
−ブロモカルボン酸をエステル化することにより容易に
製造できる。

このようにして得られたα−フルオロカルボン酸を光学
分割剤と処理するわけであるが、光学分割の分野に於い
てはどのような物質にも通用する−船釣な光学分割方法
といったものは確立されておらず、どの分割剤が最も効
果的であるかは現在の化学では予測できない状況にある
〔日本化学会編新実験化学講座１巻、（第１分冊）３２
６頁（１９７５）〕。本発明者らはこのα−フルオロカ
ルボン酸を種々のアルカロイドとの塩とし、光学分割を
試みた結果、ブルシンが該化合物と最も結晶性の良い塩
を形成することを見い出し、かつ効率よく光学分割され
ることを見い出し、本発明に至った。

本発明者らの検討によれば、該化合物は任意のアルカロ
イドを用いては光学分割することはできない。例えば一
般に用いられる光学分割剤であるキニンを用いた場合に
は該カルボン酸と良好な塩を形成せず、光学分割するこ
とができなかった。従って本発明にはブルシン以外の光
学分割剤を用いる方法は含まない。

光学分割は以下のようにして行う。

（１）α−フルオロカルボン酸とブルシンとを溶媒に溶
かし、高温にして系中で塩を形成させると同時に溶解さ
せた後、溶媒の一部を留去し、低温にすることによりα
−フルオロカルボン酸・ブルシン塩を析出させる。この
際、必要であれば不純物を除くために濾過をする。析出
しづらい場合はヘキサン等の貧溶媒を加えることもでき
る。

（２）生成した塩を再び高温の溶媒に溶かし、溶媒の一
部を留去し、低温にすることにより再び塩を析出させる
。

（３）　（２）の操作を繰り返す。回数は望む純度によ
り異なるが、通常４〜７回である。

（４）得られた塩を水に懸濁させ、塩酸などで酸性にし
た後、エーテル等で抽出することにより所望の光学活性
なα−フルオロカルボン酸が得られる用いるブルシンの
量は、α−フルオロカルボン酸と等モルが好ましいが、
いずれかが若干過剰でも差し支えなく、好ましい範囲と
しては該カルボン酸１モルに対してブルシン０．９〜１
．２モルである。市販のブルシンは純度が９５％程度で
あるので、それを考慮して通常１．０５〜１．１０倍程
度を用いるのがより好ましい。

光学分割に用いる溶媒としてはα−フルオロカルボン酸
・ブルシン塩の溶解度が高温では大きく、低温では小さ
いものが好ましい。このような溶媒としては、アセトン
、アセトンとヘキサンの混合溶媒などがあげられるが、
これに限定するものではない。温度は用いる溶媒の沸点
以下、凝固点以上であれば差し支えないが、あまり高温
にすると塩の分解が起こる可能性があるので１００″Ｃ
以下が好ましい。また、低温とは溶媒の凝固点以上の温
度を意味するが、通常は室温である。

〔発明の効果〕

以上述べたごとく、本発明の方法によれば何ら特殊な芦
薬を用いることなく、光学活性なα−フルオロカルボン
酸を容易且つ純粋に得ることができ、その工業的意義は
大きい。

〔実施例］ 以下、参考例、比較例及び実施例により本発明を具体的
に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない
。

参考例１（α−フルオロカプロン酸の製造）ａ）　α−
ブロモカプロン酸メチル 東京化威工業■製α−ブロモカプロン酸５０．５６ｇ（
０，２５９ｍｏｌ）　　、メタノール３４．１０ｇ（１
，０６＋ｎｏｌ）を２００ｍ１のナスフラスコに入れ、
濃硫酸１．０７ｇ（０，０１１ｍｏｌ）　　を加えてか
きまぜた後、モレキュラーシーブ３　Ａ　１９．５２ｇ
を入れて３日間放置した。この溶液に炭酸水素ナトリウ
ム１．７１ｇ（０，０２０ｍｏｌ）を加えて手早くかき
混ぜた後、濾過し、エバポレーターで過剰のメタノール
を大部分留去した後、減圧蒸留した。沸点８９°Ｃ／１
５ｍｍＨｇ　、収量４２．５４ｇ（０，２０４ｍｏｆ、
７８．５２）。

ｂ）　α−フルオロカプロン酸メチル α−ブロモカプロン酸メチル４２．５４ｇ（０，２０４
ｍ。

ｌ）　を乾燥アセトニトリル２００ｍ　ｌ　に溶かし、
フッ化銀５０ｇ（０，３９４ｍｏｌ）を加え、１２時間
還流した。この溶液にジエチルエーテル２００ｍ１を加
え、溶解しているフッ化銀を析出させたのち、濾過し、
エーテルをエバポレーターで留去した後、分別蒸留した
。沸点１０２°Ｃ／１０４＋ｏｍＨｇ０収量１９．７２
ｇ（０，１３３＋ｎｏｌ、６５．４Ｋ）。

Ｃ）　α−フルオロカプロン酸 α−フルオロカプロン酸メチル１９．７２ｇ（０，１３
３ｓｏｌ）を濃塩酸１００ｍ１　、Ｌ４−ジオキサン１
００ｍ１に溶かし、９０″Ｃで１０時間加熱した。反応
液をジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、ジエチルエーテルを留去し、蒸留した。沸
点９５°Ｃ／８ｍｍＨｇ、収量１５．３２ｇ（０，１１
４ｍｏｌ、８５．８χ）。

実施例　１ 〔（＋）−α−フルオロカプロン酸の製造〕α−フルオ
ロカプロン酸１５．３２ｇ（０，１１４２ｍｏｌ）、ブ
ルシン４９．１６ｇ（０，１２５ｍｏｌ）を５００ｍ　
ｌのアセトンに溶かし、２５０ｍ１まで濃縮した。最初
は結晶が出にくいため、この溶液にｎ−へキサン１００
ｍ１を少しづつ加え、終夜放置した。生成した固体を濾
別し、約３０Ｏｎ＋１のアセトンに溶かし、約２００ｍ
１まで濃縮し、結晶化する操作を４回繰り返した。５回
の再結晶の後、５．９６ｇの白色結晶が得られた。

これを水２００ｍ　ｌに懸濁させ、ジエチルエーテル１
００ｍ１を加えた後、撹拌しながら、濃塩酸約３ｍｌを
加えた。固体が溶け、水層が酸性であることを確認した
のち、エーテル層を分離し、更にエーテルで抽出した。

エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、エーテ
ルを留去し、減圧蒸留した。

沸点９６℃／１０ｍｍＨｇ　、収量０．７０ｇ（０，０
０５２ｍｏｌ、９．１χ）。尚、収率は原料に存在する
（＋）−α−フルオロカプロン酸に対する収率である（
実施例２も同様の計算である）。

〔α）　、　＝　−１２，６８°　（Ｃ＝５．０５６　
、ＣＨＣｌ３　）光ヱ笠皮生夾り 光学純度の決定は以下の方法で行った。１０ｍ１のナス
フラスコに上記方法で合成したα−フルオロカプロン酸
２滴、塩化チオニル２０滴を加え、８０°Ｃで３時間加
熱還流した後、室温に戻し、アスピレータ−で過剰の塩
化チオニルを留去した。これにＬ−（−）−α−フェネ
チルアルコール（東京化成工業■製）を６滴加え、ｌｃ
ｃの乾燥エーテルを加えた後、ピリジン６滴を加え、終
夜放置した。この濾液を濾過し、エバポレーターでピリ
ジンを除き、ジクロロメタン１ｍｌに溶かしたものをサ
ンプルとして用いた。参考例で製造した６１体について
も同様の処理を行い、液体クロマトグラフ〔島津製作所
（−）製、ＬＣ−６Ａ１５ＰＤ−６ＡＶ）で分析したと
ころ、５回再結晶品の場合光学純度は９８％ｅ、ｅ、で
あった。尚、分析条件は次のとおりである。

カラム：内径４．６開、長さ２５０１１１ｍカラム充填
剤：ガスクロ工業■製Ｌｌｎｉｓｉ１口１００（シリカ
ゲル） 溶媒：　ジクロロメタン：ヘキサン−１：２流速：　　
２ｍｌ／ｍｉｎ 検出：　　２５４ｎｍの吸光度で実施 実施例　２ 〔（−）−α−フルオロノナン酸の製造〕市販のｎ−ノ
ナン酸からＨｅ１１−シｏｌｈａｒｄ−Ｚｅｌｉｎｓｋ
ｉｉ反応によってα−ブロモノナン酸を製造し、これを
参考例１と同様な方法により、α−フルオロノナン酸に
導き、原料とした（沸点１３０〜１３２°Ｃ１５１１＋
ｍＨｇ　、融点５２．５〜５３．５°Ｃ）。

上記α−フルオロノナン酸９３．６６ｇ（０，５３２ｍ
ｏｌ）を２２０．１４ｇ（０，５５８ｍｏｌ）のプルシ
ンと共にアセトン：石油エーテル＝１　：１の溶媒から
４回再結晶した。生成した固体を実施例１と同様な方法
で加水分解した後、蒸留した。沸点１００〜１０５°Ｃ
／２ｍｍＨｇ。

収量５．１３ｇ（０，０２９１ｍｏ１．１１．０％）、
（α）　Ｄ　＝−８，７４゜（ＣＨＣｂ、Ｃ＝４．９９
）　、光学純度を求めるため実施例１と同様な方法で液
体クロマトグラフで分析した結果、光学純度は８６％ｅ
、ｅ、であった。

第１図に（−）−α−フルオロノナン酸のまた第２図に
原料α−フルオロノナン酸（ｄｉ体）のクロマトグラフ
分析図を示す。

比較例　１ 〔キニンによる分割例〕 α−フルオロカプロン酸５．８９ｇ（０，０４４ｍｏｌ
）　と呻ニン１４．２４ｇ（０，０４４ｍｏｌ）を２０
０ｍ　ｌ　のアセトンに溶かし放置したが、結晶は析出
しなかった。この溶液に３００ｍ１の石油エーテルを加
えても析出しなかったため、更に５００ｍ　ｌの石油エ
ーテルを加えたが、結晶は析出せず、オイル状に分離す
るのみであった。結晶の融点が高い可能性もあったので
、この溶液を乾固し、再度２００ｍ１のアセトンに溶か
した後−７８℃で３日間放置したが殆ど結晶は析出せず
、分割は不可能であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例２で得られた光学活性なα−フルオロノ
ナン酸（（−）体、フェネチルエステル〕の液体クロマ
トグラフ分析図である。 第２図は実施例２で得られた原料α−フルオロノナン酸
（ｄｉ体、フェネチルエステル）の液体クロマトグラフ
分析図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （ここで、Ｒは炭素数３〜１２の直鎖状アルキル基であ
   り、Ｃ＾＊は不斉炭素原子を示す）で表される光学活性
   なα−フルオロカルボン酸の製造方法において、一般式
   （２）で表される光学的に不活▲数式、化学式、表等が
   あります▼（２） （ここで、Ｒは炭素数３〜１２の直鎖状アルキル基を表
   す。） 性あるいは光学純度の低いα−フルオロカルボン酸をブ
   ルシン塩として光学分割することを特徴とする一般式（
   １）で表される光学活性なα−フルオロカルボン酸の製
   造方法。