JPH0334922A - 経口脂質医薬組成物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は経口投与においてバイオアベイラビリティが充
分でない有効成分の吸収を改善する経口脂質医薬組成物
およびその製造法に関する。

［従来の技術・発明が解決しようとする課題］これまで
に利用されている経口薬物の投与において多数の薬物が
充分に吸収されえないことはよく知られている。その中
でも、そのような薬物としては種々の抗生物質およびと
くにペプチドまたはタンパク構造を有する薬物があげら
れる。経口投与後吸収部位に到着する前には胃腸管てす
でに生化学的に不活性になるので、今まで後者は、非経
口でのみ効果的に適用されえている。最もよく知られて
いる例としては、血糖降下タンパク質ホルモンであるイ
ンシュリンかあげられる。

とくに、直腸および皮膚で適用するばあい、数あるうち
で、異なる脂質混合物を含む担体拙質は薬物の吸収にお
いて有意な相異を導くことがよく知られている。この種
の脂質混合物は、加えられた脂質すなわち順にモノアシ
ルグリセリドおよび一酸または混合酸のジおよびトリア
シルグリセリドとしても存在しうるグリセリンと短、中
または長鎖状の飽和または不飽和脂肪酸とのエステルの
種類と割合の作用として、対応する異なった溶解度特性
を示し、また有効成分について異なった溶解度特性を示
す。その結果として、脂質混合物の定量的および定性的
に異なる関係は薬物吸収に有意な影響を与えうる。

親水性／親油性の割合の結果にしたがって、その有効成
分はまた特有の製薬形態 （ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｆｏｒｍａｔ）で脂
質化合物に加えられるべきである。

しかしながら、直腸および皮膚での適用はそれらの特有
の薬物力学的側面と解剖学的特性のために、すみやかな
バイオアベイラビリティの必要条件をいくつかの薬物に
望まれるまたは必要とされるようにすべてのばあいにお
いて満たすわけではない。拡散または酵素的侵食によっ
て遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ）を成し
とげるために高融点の脂肪顆粒またはもっと小さい脂肪
粒（脂肪ペレット）を圧縮した、もっばら脂肪に基づく
とくにトリアシルグリセリドを用いた錠剤として経口の
製剤形態を適用する試験はすでに長い間知られてきてい
る。しかしながらこれらの製剤形態は特有の製剤技術を
必要とし、主に親油性薬物についてのみ適し、また通常
の経口薬物製剤形態たとえば親水性錠剤に関してバイオ
アベイラビリティにおける利点は示さない。したがって
広範な治療用途は少しもない。

いわゆるリポソームの使用、いいかえれば好ましくはリ
ン脂質、たとえば数あるうちでホスファチジルコリン、
製造された最小球状脂質粒子（ナノ粒子）　（ｎｌａｎ
ｕｆａｃｔｕｒｅｄ　ｓｍａｌｌｅｓｔｓｐｈｅｒｉｃ
ａｌ　１ｉｐｉｄ　ｐａｒｔｉｃｌｅｓ（ｎａｎｏ　ｐ
ａｒｔｉｃｌｅｓ））を薬物含有ビヒクルとして用いる
試みもまた知られている。これらの粒子の製造は技術的
に複雑で、とくにリポソームには重要な安定性の問題が
ある。

商業上の選択としては、主にたとえば粉末としても存在
するトリアシルグリセリド粒子（ミクロペレッｌ−）を
含む高分散粒子の方面における試みがある。

異なった脂肪混合物に関する別の問題点は、これらが不
安定に変換し、したがって保管に不安定なことである。

このことはとりわけ、たとえばカカオバターに基づく脂
肪混合物にあてはまる。脂肪混合物におけるオレイン酸
（Ｃ１，８：　］−）、リノール酸（０１８：２）　、
リルン酸（０１８：３）のような不飽和脂肪酸の使用は
また、酸敗の危険をともなう酸化が誘発される保管の問
題の原因となりうる。長鎖トリアシルグリセリドはまた
、比較約２しい溶酸および溶解度特性を有し、したがっ
てより親油性の薬物に本来適している。

加えて、明らかに吸収に続き、それらはまたグリセリン
と短鎖脂肪酸とのエステルの運搬経路とは異なる、胃腸
管内のリンパ経路上に主として運搬される。リンパ経路
における独特に低い流動率により、これは概してよりゆ
っくりとした吸収という結果になる。加えて、長鎖トリ
アシルグリセリドは胃腸リパーゼによって中鎖のものよ
りももっと加水分解される。

このように経口投与後のバイオアベイラビリティが充分
でない有効成分の吸収を改善する必要性か残っている。

［課題をＡ’（決するための手段］ 本発明は、半固体の親柚性成分および固体の水溶性成分
からなる経口脂質医薬組成物であって、 前記半固体成分は、熱可逆的に固体／液体の融解特性を
伴なう硬質脂肪として存在し、体温３７℃以下では少な
くとも９５％が液体集合体状であり、鎖長が炭素数６〜
１８の飽和植物性脂肪酸のモノアシル、ジアシルおよび
トリアシルグリセリドからなる均質脂質混合物であり、
ここに有効成分が溶解しているか、懸濁化されているか
または乳化されており、 前記固体成分は、脂質化合物全体を包み、脂質化合物に
化学的な制限を受けず、硬質または軟質のゼラチンまた
はデンプンでできている拡散しない水溶性の殻からなる
ことを特徴とする経口脂質医薬組成物に関する。

また、本発明は（１）有効成分を含有する脂質化合物を
加熱して７夜体をうることおよび（ｔｉ）該肢体を直接
、硬質または軟質のゼラチンまたはデンプンで前もって
作られたカプセルに注ぎ込むこと からなる経口脂質医薬組成物の製造法であって、前記脂
質化合物は、熱可逆的に固体／液体の融解特性を伴なう
硬質脂肪として存在し、体温３７℃では少なくとも９５
％が液体集合体状であり、鎖長が炭素数６〜１８の飽和
植物性脂肪酸のモノアシル、ジアシルおよびトリアシル
グリセリドからなる均質脂質混合物であり、ここに前記
有効成分が溶解しているか、懸濁化されているかまたは
乳化されていることを特徴とする経口脂質組成物の製造
法に関する。

したがって、本発明の１つの目的は経用投与においてバ
イオアベイラビリティが充分てない有効成分の効果的な
吸収をもたらす医業組成物を提供することである。

本発明の別の目的は経■投与においてバイオアベイラビ
リティが充分でない有効成分の効果的な吸収をもたらす
医薬組成物の製造法を提供することである。

以下の詳細な記述中で明らかになるであろうこれらの目
的およびその他の目的は、経口脂質医薬組成物およびそ
の製造法によって成しとげられた。その経口脂質医薬組
成物は、半固体の親油性成分と固体の水溶性成分を組み
合わせることによって形成される。ここで半固体成分は
、熱可逆的な固体／液体の融解特性を伴なう硬質脂肪と
して存在し、体温の３７℃以下では少なくとも９５％が
液体集合体状で（ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｉｑｕｉｄａｇｇｒ
ｅｇａ、ｔｃ　５ｉａｔｅ）あり、鎖長が炭素数６〜１
８の飽和植物性脂肪酸のモノアシル、ジアシルお杏びト
リアシルグリセリド、好ましくはモノアシルおよびジア
シルグリセリドを４０〜６０％およびトリアシルグリセ
リドを４０〜６０％含む均質脂質混合物であり、ここに
有効成分が溶解しているか懸濁化されているかまたは乳
化されている。

またここで、医薬形態の固体成分は、脂質化合物全体を
包み、脂質化合物に化学的な制限を受１ けず、硬質または軟質のゼラチンまたはデンプンででき
ている拡散しない水溶性の殻を含んでいて、また胃液に
対する保護層も含みつる。またそれらの組成物の製造法
においては、加熱された液体の有効成分を含有する脂質
は前もって作られた殻に注ぎ込まれる。

［実施例］ したかって、生理学的ヒトの体温３７℃て、脂質化合物
の少なくとも９５重量％が液体集合体状で存在する。

発明の１つの実施態様において、脂質混合物中の脂肪酸
の割合をさらに好適に利用するために脂質混合物全体で
用いられる脂肪酸の割合は、カプリル酸１０〜１８％、
カプリン酸５〜１５％、ラウリン酸４５〜５５％、ミリ
スチン酸９〜１５％、パルミチン酸３〜ＬＯ％、ステア
リン酸３〜１０％であり、これらの脂肪酸はモノアシル
、ジアシルおよびトリアシルグリセリドの成分として存
在している。

本発明の詳細な説明として脂質製剤形態に　２ ついての氾合物の１つの例を示すが、本発明はこれに限
定されるものではない。

加えられた脂肪酸の割合がカプリル酸１６％、カプリン
酸１３％、ラウリン酸５０％、ミリスチン酸１１％、バ
ルミチン酸５％、ステアリン酸５％の組成物である。そ
の脂質混合物はモノアシルグリセリド３４％、ジアシル
グリセリド１４％、トリアシルグリセリド５２％を含ん
でいる。脂質混合物中の脂肪酸は脂肪酸メチルエステル
によるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって決定さ
れる。脂質化合物のアセチル化により直接ガスクロマト
グラフに導入できるグリセリドになる。

ガスクロマトグラフィーのピークの評価で、えられたモ
ノアシル、ジアシルおよびトリアシルグリセリドの定量
的な図を生じる。この図中で、部分的なグリセリドはア
セチル址を示す。

この脂質化合物が適した融解性を示す証明は上昇融点（
ｔｈｅ　ｒｉｓｉｎｇ　ｍｅｌｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ　
、両端の開いたキャピラリー中に配置され、水浴中に浮
遊させたサンプルかガラスキャピラリー中で上昇しはじ
める温度）、滴下点（ｔｈｅ　ｄｒｏｐｐｉｎｇｐｏｉ
ｎｔ　、温度計と接触しているサンプルかそれ自身の重
量で滴下する温度）の測定かまたは熱分析かどちらかに
よって決定されつる。このばあい、熱分析は熱吸収の間
の全融解パターンを再生する。熱分析により、前記の種
類の脂質組成物についてほぼ２４℃で脂質化合物のただ
ほんのわずかの部分が融解し、融解過程の大部分が３０
℃で、ただ少しの部分が３７℃で融解するということが
解明されうる。対照的にただ上昇融点の比較による測定
でほぼは３６℃の値を示す。そのような方法で化合され
た脂質化合物についての適した固体脂肪指数（固体脂肪
内容量、５ＰＣ（ｓｏｌｉｄ　ｆ’ａｔ　ｃｏｎｔｅｎ
ｔ））は、核磁気共鳴測定によって決定されつる。この
ような方法で、特定の温度において固体のままの粒子か
測定される。

たとえば、正確な前処理で脂質は次のように処理される
。被験物３ｇを７０℃で３０分間融解し、０℃で６０分
間置き、７１＋１１定温度で３５分間置く。３つの測定
かられかる固体内容物の平均値の特有パターンはたとえ
ば、前記の模範的な脂質製剤形態に関しては、０℃で８
３％、１０℃で７９％、２０’ＣテＧ３％、２５℃テ４
５％、３０℃で１３％、３２．５℃で６％、３５℃で４
％、３７．５℃で２％、４０℃で０％である。

したかって、３５℃で脂質混合物の９６％かほとんど完
全に波状になり、３７．５℃で９８％かはとんと完全に
液状になるが、普通の外部保管温度では前記脂質混合物
は物理的に流動特性を示さない。

とくにペプチドまたはタンパク構造をもつ物質の吸収を
改善するために、本発明の別の実施態様にしたがって、
プロテアーゼ阻害物質、とりわけアプロチニンがもうひ
とつの保護物質として脂質化合物に加えられる。

本発明の別の実施態様において、脂質組成物中に懸濁さ
れた有効成分を安定させるために、親水性または疎水性
形態で１〜５％の高分散二酸化ケイ素を加える。

本発明の別の実施態様にしたがって、商業的製造過程を
簡素化するために、加熱した液体の５ 有効成分を含有する脂質化合物は直接、硬質または軟質
ゼラチンで前もって作られたカプセルに注ぎ込まれ、そ
こで固められる。

本発明の別の実施態様において今まで主に非経口でのみ
投与されてきている薬物による治療を改善するために、
とくにインシュリン、カルシトニン、心房性ナトリウム
υ１泄増加ペプチド（ＡＮＰ）、インターフェロン、ソ
マトスタチンおよびエンセファリンのようなペプチドま
たはタンパク構造をもつ薬物が加えられる。

本発明の別の実施態様にしたがって、今まで非経口で投
与されるかまたは、経口投与では充分に吸収されなかっ
た薬物の治療を改善するために、抗生物質、とりわけセ
ファロスポリンか加えられる。

本発明の別の実施態様にしたがって、必要とされる投与
量を減らす、したがって副作用の可能性を減らすことに
よる薬物の治療を改善するために、ベータブロッカー、
カルシウム祉抗剤、利尿剤のような心臓血管に効果的な
物質および　６ エストラジオール、プロゲステロン、テストステロン、
コルチゾールのようなステロイドホルモンが加えられる
。

本発明の利点は、脂質混合物は自然な透過促進特性のあ
る熱可逆的な固体−肢体系であるという事実に起因し、
ここで特定の脂質の組成物は親水性および親油性の有効
成分どちらにも、高い吸収能力がある。このように追加
の透過促進剤、いわゆる化学的強化剤（ｃｈｅｍｊｃａ
ｌｅｎｈａｎｃｅｒｓ）は必要とされない。これは、ま
た強化剤使用に伴って起こりつる不適合性および粘膜に
対する局所的ダメージの危険性を取り除（。

親木性−親油性の適切な割合はまた、追加のイオン発生
性または非イオン発生性乳化剤、界面活性剤またはポリ
エチレングリコール化合物（ＰＥＧ）のような溶解促進
剤の使用を避ける。胃腸管内で放出された脂質の生理学
的乳化は内因性胆汁酸によって起こる。

脂質製剤形態は特別な適合性を示し、出発物質は、ココ
ナツツおよびヤシの種の脂肪のような自然源に由来する
ものである。脂質混合物はまた、す・ニーエスピーＸＸ
Ｉ　／ナショナル・フォーミニラリ−・エヌエフｘ■１
、フォース・サブリメント・オブ・ザ・モノグラフ・フ
オ「ハード・ファツトＪ　　（ｔｈｅ　ＵＳＰ　ＸＸＩ
／ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ　ＮＰ　ＸＶＩ
、４ｔｈ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ　ｏｆｔｌ＋ｅｍｏｎ
ｏｇｒａｐｈ　ｌ’ｏｒ　　Ｉｔ　ａ　ｒ　ｄ　Ｆａ　
ｔ　”　）に触れられている。

前記方法で化合された脂質製剤形態のラットにおける急
性経口毒性試験（ＬＤｉ値、ＯＥＣＩ）（Ｏｒｇａｎｉ
ｚａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｅｃｏｎｏｍｉｃ　Ｃｏｏｐｅ
ｒａｔｉｏｎ　ａｎｄＤｅＶｅｌＯｐｍｅｎｔ％以下同
様）４０１号による）において、平均急性経口時ＬＤｓ
ｏ値は２０００ｍｇ／ｋｇラット体重以上であった（限
界試験）。マグニソンおよびクリグマン（Ｍａｇｎｕｓ
ｓｏｎ＆　Ｋｌｉｇｍａｎ）による（ＯＥＣＤ　４０６
号による）試験モデルの接触感作試験において、感作試
験は同じ脂質化合物では０％（０／２０）を示し、モル
モットの皮膚に非刺激性および非感作のものとして分類
した。ラットにおける急性皮膚毒性試験（ＯＥＣＤ　４
０２号による）において、平均皮膚ＬＤｓｏ値は２００
０ｍｇ／ｋｇ体重以」二であった（限界試験）。

脂質製剤形態はもっばら飽和脂肪酸を含んでいるので、
それらはまた保管中、大気酸素に対して良好な安定性を
示し、したがって腐敗の危険を受けやすくない。固体の
殻は、酸化に対する別の保護対策を意味する。

熱分析、上昇融点および固体脂肪指数による前記分析に
よって確認されたように、有効成分含有脂質混合物が体
温で胃腸管内で液体集合体状で存在するので、担体の殻
（ｃａｒｒｉｅｒ　５ｈｅｌｌ）からの急速な流出に続
いて、直接粘膜へ広がる。

また脂質はただ部分的に水溶性であり、はとんど希釈さ
れえないので、結果として良好な濃度勾配をもたらす。

またこれは急速な吸収を高め、胃腸リパーゼとプロテア
ーゼによる不活性化についての暴露期間が短くなる。

他方では、保管中の脂質混合物の固体状態が有効成分の
安定性を改善し、懸濁剤や乳剤のような製薬加工形態（
ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ
ｆ’ｏｒｍａｔ）は、固体化を通じて機械的に安定化さ
１　つ れる。

脂質化合物の技術的加工と、固体の殻への脂質化合物の
導入は、どちらも通フ；（の製薬方法により威しとげら
れ、経済的大量生産を促進する。

経口脂質医薬製剤で使用される脂質混合物はまた、今ま
でただ非経口、注目形式でのみ適用されえたペプチドお
よびタンパク構造をもつ有効成分の効力を増大させる。

注射形式のかわりに経口形式で、患者に対応する有効物
質の投ｉｊによる治療上の用途が、本発明によって与え
られる。概して、たとえば血糖減少タンパクホルモン、
インシュリンに対して脂質製剤形態によって経口投与ル
ートを経ても生物学的効果を生み出すことか可能である
という事実は、以下の実施例によって示されるが、本発
明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１ インシュリンを健康な無条件の（ｎｏｎｃｏｎｄｉｔｉ
ｏｎｅｄ）白マウスに経ロ投フｊした。このために、イ
ンシュリン濃度１．００１Ｕ／ｍ＋のインシュ０ リン水溶ｉｌ＆を、前記のように化合された種類の、３
％の高分散二酸化ケイ素を加え、超音波で数分間乳化し
、硬化された脂質混合物中に３８℃で分散した。脂質化
合物中のスミア標本と、２度染色された水性懸濁液標本
における顕微鏡再チエツクで、水と油との球状小胞複合
体または水と浦の複合体および水性標本中の水か示され
た。

続いて３８℃に再加熱し、９．５１Ｕ〜０．７　ＩＩイ
ンシュリン／ｋｇ体重の様々なインシュリン濃度の脂質
混合物０．４ｍｌを、経ロブラスチックカテーテルで３
匹の絶食マウスの群の冑に注入した。

別の脂質溶液を同様に追加し、インシュリン出発溶７夜
を希釈して、個々の投与を行なった。各々の活性物質の
群について、同時に独立した、同等の大きさの対照群が
あり、同容量の無インシュリン脂質混合物が投与された
。投与前、および投与後１．２および４時間に尾静脈よ
り採血した。血中グルコース濃度は、全血から反射デン
ントメトソー（ｒｅｒｌｅｃｔ］ｏｎ　ｄｅｎｓｉｔｏ
ｍｅｔｒｙ）によって４１す定した。結果を第１表に示
す。

インシュリンの経口適用は、同じ経過時間の対照群の値
および活性群の初期値両方について、再生可能で投与量
依存性の血中グルコース低下という有意な結果をもたら
した。修飾されていないインシュリン水溶波を経口投与
したばあい、同様の血糖低下効果は認められなかった。

実施例２ ヒトの薬理試験で９人の健康な男性被検者に治療量以下
の量のインシュリン（通常ヒトインシュリン）を平均０
．２または０．４１Ｕ／ｋｇ体重で、またはインシュリ
ンなしの同じ脂質製剤形態（プラシーボ）を経口的に与
えた。このために、実施例１と同様の方法で製造された
硬化されたインシュリン脂質乳剤を、硬質ゼラチンカプ
セル中に入れた。各々３人の被検者には、１．６１０イ
ンシユリン（８１Ｕ／カプセル）または３２　ＩＩおよ
びプラシーボカプセルがうえられた。被検者はすべて一
晩中絶食でカプセル投与１時間経過後、標準炭水化物２
０ｇを１時間のあいだをとって与えられた。血清インシ
ュリン濃度はラジ第３ イムノアッセイにより測定された。

結果を箇２ 表に示す。

［以下余白］ 　４ 平均血清インシュリン濃度の経時的パターンの群比較か
らインシュリン製剤形態の群は、ブラシーボ群よりも高
いインシュリン濃度を示し、また２つのインシュリン投
与量は互いに相異を示すことが明らかである。インシュ
リンは、これらの健康て正’ｘ；Ｉ；な変化に対応しう
る（ｃｏｕ１１ｔｃ＋・ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ）被検者
の腸管で吸収されることが推量できる。

２つの前記実施例から、本発明の主題、つまり胃腸管で
通常生化学的に不活性化されるペプチド特性をもつ分子
について、生物学的効果が経口適用で生じうろことが明
らかである。

明らかに、前記の教えを考慮すると、本発明の多数の修
飾および変性が可能である。したかって、本発明は請求
項の範囲内でここで詳細に述べられたものと異なる方法
で実行されうる。

［発明の効果］ 本発明によれば、経口投与においてバイオアベイラビリ
ティが充分でない有効成分の効果的な吸収かもたらされ
うる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　半固体の親油性成分および固体の水溶性成分からな
   る経口脂質医薬組成物であって、 前記半固体成分が、熱可逆的な固体／液体の融解特性を
   伴なう硬質脂肪として存在し、体温３７℃以下では少な
   くとも９５％が液体集合体状であり、鎖長が炭素数６〜
   １８の飽和植物性脂肪酸のモノアシル、ジアシルおよび
   トリアシルグリセリドからなる均質脂質混合物であり、
   ここに有効成分が溶解しているか、懸濁化されているか
   または乳化されており、 前記固体成分が、脂質化合物全体を包み、脂質化合物に
   化学的な制限を受けず、硬質または軟質のゼラチンまた
   はデンプンでできている拡散しない水溶性の殻からなる
   ことを特徴とする経口脂質医薬組成物。 ２　半固体成分がモノアシルグリセリドおよびジアシル
   グリセリド４０〜６０％ならびにトリアシルグリセリド
   ４０〜６０％からなる請求項１記載の組成物。 ３　水溶性の殻がさらに胃液に対する保護層も含む請求
   項１記載の組成物。 ４　脂質混合物全体に含まれる脂肪酸の割合がカプリル
   酸１０〜１８％、カプリン酸５〜１５％、ラウリン酸４
   ５〜５５％、ミリスチン酸９〜１５％、パルミチン酸３
   〜１０％、ステアリン酸３〜１０％であり、該脂肪酸は
   モノアシル、ジアシルまたはトリアシルグリセリドの成
   分として存在する請求項１記載の組成物。 ５　プロテアーゼ阻害物質が脂質化合物に加えられる請
   求項１記載の組成物。 ６　プロテアーゼ阻害物質がアプロチニンである請求項
   ５記載の組成物。 ７　親水性または疎水性形態で高分散二酸化ケイ素１〜
   ５％が脂質化合物に加えられる請求項１記載の組成物。 ８　脂質混合物の少なくとも９５重量％が生理学的なヒ
   トの体温３７℃で液体集合体状で存在する請求項１記載
   の組成物。 ９　有効成分がインシュリン、カルシトニン、心房性ナ
   トリウム排泄増加ペプチド（ＡＮＰ）、インターフェロ
   ン、ソマトスタチンおよびエンセファリンからなる群よ
   り選ばれたものである請求項１記載の組成物。 １０　有効成分が経口の抗生物質である請求項１記載の
   組成物。 １１　抗生物質がセファロスポリンである請求項１０記
   載の組成物。 １２　有効成分がエストラジオール、プロゲステロン、
   テストステロンおよびコルチゾールのようなステロイド
   ホルモンならびにベータブロッカー、カルシウム拮抗剤
   および利尿剤のような心臓血管に効果的な薬物からなる
   群より選ばれたものである請求項１記載の組成物。 １３　（ｉ）有効成分を含有する脂質化合物を加熱して
   液体をうることおよび （ｉｉ）該液体を直接、硬質または軟質のゼラチンまた
   はデンプンで前もって作られたカプセルに注ぎ込むこと からなる経口脂質医薬組成物の製造法であって、 前記脂質化合物が熱可逆的な固体／液体の融解特性を伴
   なう硬質脂肪として存在し、体温３７℃では少なくとも
   ９５％が液体集合体状であり、鎖長が炭素数６〜１８の
   飽和植物性脂肪酸のモノアシル、ジアシルおよびトリア
   シルグリセリドからなる均質脂質混合物であり、ここに
   前記有効成分が溶解しているか、懸濁化されているかま
   たは乳化されていることを特徴とする経口脂質組成物の
   製造法。