JPH0373557B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアミド安息香酸誘導体に関する
ものである。更に詳しくいえば、本発明は一般式 （式中のR¹及びR⁴はそれぞれ水素原子又は炭
素原子が１〜３の低級アルキル基であり、Ｙは互
いに同じでも異なつていてもよく、炭素数が１〜
４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル基、
水酸基及び炭素数が２〜５のアシルオキシ基の中
から選ばれる基であり、ｎは２又は３である） で表わされる芳香族カルボン酸誘導体の製造中間
体として有用な、一般式 〔式中のR¹は前記と同じ意味をもち、R²は水
素原子又はＺと隣接炭素原子との間で二重結合を
形成するものであり、R³は炭素原子数が１〜３
の低級アルキル基であり、Ｚは式

【式】（X¹）₃Ｐ＝又は

【式】 （ただし、各式中のX¹は炭素原子数が１〜10
の直鎖状又は枝分れ状のアルキル基、フエニル基
又は置換フエニル基、X²は炭素原子数が１〜10
の直鎖状又は枝分れ状のアルコキシル基、Halは
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）で示される
リン含有残基である〕 で表わされるアミド安息香酸誘導体に関するもの
である。 一般式（１）で表わされる芳香族カルボン酸ア
ミド誘導体、特に式 で表わされるＮ−（３，４−ジメトキシシンナモ
イル）アントラニル酸は、人を含む哺乳動物にお
いて顕著な抗アレルギー作用を示し、アレルギー
に起因する種々の疾患、例えば気管支ぜん息、ア
トピー性皮フ炎、アレルギー性鼻炎等の予防及び
治療用医薬品としてきわめて有用な化合物であ
る。 この一般式(1)で表わされる化合物は公知の化合
物であり、その製造方法もいくつか知られてい
る。これまで、この化合物を製造する方法の中で
最も一般的な方法は、一般式 （式中のR¹，Ｙ及びｎは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる核置換ケイ皮酸類の反応性官能
的誘導体と、一般式 （式中のR⁴は前記と同じ意味をもつ） で表わされるアントラニル酸又はそのエステル類
とを反応させる方法である。しかしながら、この
製造方法は反応操作が比較的面倒であり、また加
熱等による副反応生成物が不純物が混入し、精製
にも手間を要する上に、反応性官能的誘導体とし
て酸ハロゲン化物を用いる場合、その製造時にハ
ロゲン化水素ガスなどの有害なガスが発生するな
どの難点があつた。 本発明者らはこのような問題点を解消すべく研
究した結果、ウイテイヒ（Wittig）反応を応用す
ることにより、きわめて簡単に、効率よく一般式
(1)で表わされる化合物を製造できることを見出し
た。本発明はその製造方法において出発原料とし
て用いられる新規なアミド安息香酸誘導体に関す
るものである。 すなわち、本発明の一般式（２）の化合物でＺ
が式（X¹）₃Ｐ＝（式中のX¹は前記と同じ意味をも
つ）である化合物と、あるいは、一般式（２）の
化合物でＺが式

【式】又は

【式】 （式中のX¹，X²及びHalは前記と同じ意味を
もつ）である化合物を塩基性物質で処理して、一
般式 （式中のR¹及びR³は前記と同じ意味をもち、
Z¹は式 （X¹）₃ ⁺ _P− 又は

【式】 但し、各式中のX¹及びX²は前記と同じ意味を
もち、B⁺は塩基性物質から誘導される陽イオン
である）で表わされるリンイリド誘導体を製造し
た後、これらの化合物と、一般式 （式中のＹ及びｎは前記と同じ意味をもつ） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを室温
ないし冷却下に反応させ、必要に応じ加水分解す
ることにより容易に一般式(1)の化合物を得ること
ができる。 この製造方法は従来の方法に比べ反応操作が非
常に簡単であり、また、反応がきわめて緩和な条
件で進行するため副反応が起りにくく最終物の精
製も容易であるという利点がある。更に又、全製
造過程において従来法における酸ハロゲン化物の
製造時に発生するハロゲン化水素ガスのような有
害なガスを発生することもない。したがつて、本
発明の一般式（２）の化合物を出発原料として用
いることにより、従来より容易に、効率よく一般
式（１）の化合物を製造することができる。 このように、本発明の一般式(2)で表わされる化
合物は、医薬品として有用な一般式(1)で表わされ
る芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造中間体と
してきわめて有用である。 本発明の一般式(2)で表わされるアミド安息香酸
誘導体は以下のようにして製造することができ
る。すなわち、一般式 （X¹）₃Ｐ (8) （式中のX¹は前記と同じ意味をもつ） 又は一般式 （X²）₃Ｐ (9) （式中のX²は前記と同じ意味をもつ） で表わされるリン化合物と、一般式 （式中のR¹，R²，R³及びHalは前記と同じ意
味をもつ） で表わされる２−（α−ハロアシルアミノ）安息
香酸エステルとを不活性有機溶媒中、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの中、又は無溶媒
で数時間〜十数時間加熱すれば、一般式(2)の化合
物でＺが式

【式】又は

【式】 （式中のX¹、X²及びHalは前記と同じ意味を
もつ） に相当する化合物を製造することができる。この
ようにして得た化合物の中でＺが式 （式中のX¹及びHalは前記と同じ意味をもつ）
に相当する化合物は、これを不活性溶媒、例えば
水、エチルアルコール、ベンゼン、ジエチルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレンなど及びこれらの混合液中、塩基性物質、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、ポタシウム−ｔ−ブトキシド、ナ
トリウムアミド、リチウムアミドなどで処理する
ことによつてＺが式 （X¹）₃Ｐ＝ （式中のX¹は前記と同じ意味をもつ） で表わされる化合物に変えることができる。 この製造方法において原料として用いられる一
般式(8)及び(9)の化合物はいずれも公知の化合物で
あり、市販品として入手できるか、又は文献記載
の方法によつて容易に製造することができる。こ
のような化合物として、例えば、トリフエニルホ
スフイン、トリス（４−メトキシフエニル）ホス
フイン、トリス（４−メチルフエニル）ホスフイ
ン、トリ−ｎ−ブチルホスフイン、トリ−ｎ−オ
クチルホスフイン、トリメチルホスフアイト、ト
リエチルホスフアイト、トリイソプロピルホスフ
アイト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイト、トリ−
ｎ−デシルホスフアイト、などをあげることがで
きる。 もう一方の原料として用いられる一般式(10)で表
わされる２−（α−ハロアシルアミノ）安息香酸
エステル類も公知の化合物であり、文献記載の方
法により容易に製造することができる。このよう
な化合物として、例えば、２−（クロルアセチル
アミノ）安息香酸、２−（ブロムアセチルアミノ）
安息香酸、２−（ヨードアセチルアミノ）安息香
酸、２−（２−クロルプロピオニルアミノ）安息
香酸、２−（２−クロルプロピオニルアミノ）安
息香酸、２−（２−ヨードプロピオニルアミノ）
安息香酸などの安息香酸類の低級アルキルエステ
ル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プ
ロピルエステルなどをあげることができる。 本発明の一般式(2)で表わされるアミド安息香酸
誘導体は新規な化合物であり、抗アレルギー剤と
して有用な一般式(1)で表わされる芳香族カルボン
酸アミド誘導体の製造中間体としてきわめて有用
な化合物である。本発明の一般式(2)の化合物を製
造原料として用いることにより、きわめて単純な
操作で容易に効率よく一般式(1)の芳香族カルボン
酸アミド誘導体を得ることができる。 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。なお各実施例中の化合物における融点はす
べて未補正である。 実施例 １ トリフエニルホスフイン20.0ｇとＮ−クロルア
セチルアントラニル酸メチル12.0ｇとをベンゼン
130mlに溶解し、17時間加熱還流した。冷後析出
した結晶をろ取、乾燥して、〔（２−メトキシカル
ボニルフエニル）カルバモイルメチル〕トリフエ
ニルホスホニウムクロリド9.0ｇを得た。 融点 163〜165°C（分解） 赤外線吸収スペクトル（KBr） νC＝Ｏ：1705，1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：3.70（3H，Ｓ），5.49（2H，ｄ，Ｊ＝
15Hz） 7.0〜8.0（19H，ｍ），11.62（1H，Ｓ） 元素分析値（C₂₈H₂₅ClNO₃Ｐとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 68.64 5.14 2.86 実測値 68.42 5.11 2.68 実施例 ２ 〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバ
モイルメチル〕トリフエニルホスホニウムクロリ
ド5.16ｇに水150mlとベンゼン100mlを加え、氷
冷下かきまぜながら0.48ｇの水酸化ナトリウムを
水20mlに溶かした液を滴下した。滴下後、さら
に15分間かきまぜた後ベンゼン層を分取し、水洗
後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残留物をベンゼン−ジエチルエーテ
ルで再結晶して、〔（２−メトキシカルボニルフエ
ニル）カルバモイルメチレン〕トリフエニルホス
ホラン4.7ｇを得た。 融点 160〜163°C 赤外線吸収スペクトル（KBr） νC＝Ｏ：1670cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：3.82（3H，Ｓ），6.6〜8.8（20H，ｍ），
10.43（1H，Ｓ） 元素分析値（C₂₈H₂₄NO₃Ｐとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.16 5.33 3.09 実測値 74.19 5.14 2.86 実施例 ３ トリエチルホスフアイト16.0ｇとＮ−クロルア
セチルアントラニル酸メチル9.0ｇと140〜150°C
で３時間反応させた。反応終了後過剰のトリエチ
ルホスフアイトを減圧下に留去して、油状物の
〔（２−メトキシカルボニルフエニル）カルバモイ
ルメチル〕ホスホン酸ジエチル13.0ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1685cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：1.33（6H，ｔ，Ｊ＝7Hz），3.03（2H，
ｄ，Ｊ＝20Hz），3.89（3H，ｓ），4.13（2H，
ｑ，Ｊ＝7Hz），4.22（2H，ｑ，Ｊ＝7Hz），
6.9〜8.8（4H，ｍ），11.22（1H，ｓ） 実施例 ４ トリイソプロピルホスフアイト8.32ｇとＮ−ク
ロルアセチルアントラニル酸メチル9.1ｇとを130
〜140°Cで１時間、さらに150°Cで30分加熱して、
油状物の〔（２−メトキシカルボニルフエニル）
カルバモイルメチル〕ホスホン酸ジイソプロピル
14.2ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1680cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：1.30（12H，ｄ，Ｊ＝6Hz），2.96（2H，
ｄ，Ｊ＝22Hz），3.86（3H，ｓ），4.5〜5.0
（2H，ｍ），6.9〜8.8（4H，ｍ），11.12（1H，
ｓ） 実施例 ５ トリエチルホスフアイト7.0ｇとＮ−（２−クロ
ルプロピオニル）アントラニル酸メチル5.0ｇと
をアルゴン気流下200°Cで７時間加熱した。反応
終了後過剰のトリエチルホスフアイトを減圧下に
留去して、油状物の｛１−〔（２−メトキシカルボ
ニルフエニル）カルバモイル〕エチル｝ホスホン
酸ジエチル6.5ｇを得た。 赤外線吸収スペクトル（液膜） νCO：1685cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（90MHz，CDCl₃） δ：1.31（6H，ｔ，Ｊ＝7Hz），1.54（3H，
dd，Ｊ＝23Hz，Ｊ＝7Hz），3.05（1H，dq，
Ｊ＝23Hz，Ｊ＝7Hz），3.9（3H，ｓ），4.13
（4H，ｑ，Ｊ＝7Hz），6.1〜8.9（4H，ｍ），
11.22（1H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中のR¹は水素原子又は炭素数が１〜３の
   低級アルキル基であり、R²は水素原子又はＺと
   隣接炭素原子との間で二重結合を形成するもので
   あり、R³は炭素原子数が１〜３の低級アルキル
   基であり、Ｚは式【式】（X¹）₃Ｐ＝ 又は【式】 （ただし、X¹は炭素数が１〜10の直鎖状又は
   枝分れ状のアルキル基、フエニル基又は置換フエ
   ニル基、X²は炭素原子数が１〜10の直鎖状又は
   枝分れ状のアルコキシル基、Halは塩素原子、臭
   素原子又はヨウ素原子）で示されるリン含有残基
   である〕 で表わされるアミド安息香酸誘導体。 ２ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド
   安息香酸誘導体。 ３ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド
   安息香酸誘導体。 ４ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド
   安息香酸誘導体。 ５ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のアミド
   安息香酸誘導体。 ６ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載のアミ
   ド安息香酸誘導体。