JPS6019754A - 芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法に関
するものである。

更に詳しくいえば、本発明はアレルギーに起因する疾患
の治療薬として有用な、一般式（式中のＲ１は水素原子
又は炭素数が１〜６の低級ア１ルキル基であり、Ｒ３は
水素原子又は炭素数が１〜３の低級アルキル基であり、
Ｙは互いに同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素
数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル基
。

水酸基及び炭素数が２〜５の低級アシルオキシ基の中か
ら選ばれる基であシ、ｎは２又は３である）で表わされ
る芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法に関するも
のである。

本発明の製造力Ｕ、によってｍられる一般式（１）で表
わされる化合物、′１．′ｉに式 で表わされる。Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル
）アントラニル酸及びその薬理学的に許容される塩は、
人を含む咄乳動物において顕著な抗アレルギー作用な示
し、ナレルギーに起因する種々の疾患、例えば気管支ぜ
ん息、アトピー性皮フ炎、アレルギー性彷炎などの予防
及び治療用医薬品としてきわめて有用である。

本発明は、このように医薬品どして有用な一般式（１）
の化合物を効率」：〈製造する方法に関するものである
。

本発明の方法に」：つて得られる一般式（１）の化合物
は公知の化合物であり、その製造方法も既にいくつか提
案されている。従来、この化合物は、一般式 （式中のＦｊｌ、、Ｙ及びｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる核置換ケイ皮酸類の反応性官能的誘導体と
、一般式 （式中のＲ３は前記と同じ意味をもつ）で表わされるア
ミノ安息香酸及びそのエステル類とを反応させる方法（
特公昭５６−４０７１０号、同５６−４０７１１号、同
５７−４７９０６号、同５７−３６９０５号）によって
専ら製造されていた。しかしながら、この製造方法は操
作が面倒な上、反応が加熱条件下で行われるため出発原
料の分解、副反応などによる副生物が生じやすく、精製
にも手間を要するもという欠点があった。その上、出発
原料の核置換−７〜 ケイ皮酸類（２）の反応性官能的誘導体として、例えば
酸・・ロゲン化物を製造する時に、・・ロゲン化水素等
の有害ガスが発生する等いくつかの難点があつｌこ。

本発明者らはこれらの問題点を解決すべく研究した結果
、ウィティヒ（Ｗｉｔ；ｔ：ｉ、ｇ　）反応を応用する
ことにより、きわめて緩和な反応で、簡単かつ安全に、
効率よく目的物が製造できることを見出し本発明をなす
に至った。すなわち本発明によれば、一般式 ］ 〔式中のＲ］は前記と同じ意味をもち　Ｒ２は炭素−１
仁二数が１〜乙の低級アルキル基であり、Ｚは式、（た
だし、各式中のｘｌ　は炭素数が１〜１０のアルキル基
、フェニル基又は置換フェニルＬ　Ｘ２８− は炭素数が１〜１０のアルコキシル基、　Ｈ＋ａｌは塩
素原子、臭素原子又はヨウ素原子）で示される基である
〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理して、一般
式 ］ 〔式中のＲ１及びＲ２は前記と同じ意味をもち、２′は
式 ％式％） （ただし、各式中のＸ″及びＸ２は前記と同じ意味をも
ち、Ｂ＋は塩基性物質から誘導される陽イオンである）
で示される基である〕で表わされるリンイリド誘導体を
製造し、これと一般式、（式中のＹ及びｎは前記と同じ
意味をもつ）で表わされる核置換ベンズアルデヒド類と
を反応さぜることにＪ：つて、一般式、 （式中のＲ１，Ｒ２，Ｙ及びｎは前記と同じ意味をもつ
） で表わさ才する芳香族カルボン酸アミド誘導体を製造す
る。次いでこれを常法によりエステル基を加水分解し、
さらに所望に応じ生成物を塩に変えることによって、一
般式 （式中のＲ］およびＴ〕は前記と同じ意味をもち、Ｙ′
は互いに同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素数
が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル基又
は水酸基である） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体及びその薬
理学的に許容される塩を製造することができる。

本発明の製造力υモは反応操作がきわめて簡単であり、
反応も室温ないしは冷却下という緩和な条件下で進行す
るため副生成物が少なく精製も容易である。更に、例え
ば酸・・ロゲン化物の製造時に発生するハロゲン化水素
ガスのような有害なガスの発生も皆無である。このよう
に、本製造方法は従来の製造方法に比べ、きわめて容易
に、効率よく目的物を製造することができる。

本発明の製造方法において原料として用いられる一般式
（６）の核置換ベンズアルデヒド類は公知の化合物であ
シ、市販品として入手しうるか、あるいは文献記載の方
法により容易に製造しうるものである。このような化合
物の例としては、２．３−．２．４−．２．５−又は３
，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、２．３−．２．
．４−．２，５−又は６，４−ジアセトキシベンズアル
デヒド、２．３−．２．１−．２．５−．３゜１１− ４−又はろ、５−ジメトキシベンズアルデヒド。

２　、、Ｓ−，２，４−，２，５−又は３，４−ジェト
キシベンズアルデヒド、２．３−．２．４−。

２．５−又は３，４−ジェトキシベンズアルデヒド、２
．３−．２．４−．２．５−又は６．４−ジブトキシベ
ンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズ
アルデヒド、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−
アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−アセ
トキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。

２−アセトキシ−５−メトキシベンズアルデヒド。

６−アセトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。

４−アセトキシ−６−メトキシベンズアルデヒド。

２−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。

２−工Ｉ・キシ−４−メトキシベンズアルデヒド。

２−工トキシ−５−メトキシベンズアルデヒド。

６−エトキシー４−メトキシベンズアルデヒド。

１２− ４−エトキシ−６−メトキシベンズアルデヒド。

２−プロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。

２−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。

２−グロボキシー５−メトキシベンズアルデヒド。

６−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。

４−プロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。

２−ブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。

２−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。

２−ブトキシ−５−メトキシベンズアルデヒド。

６−プトギシー４−メトキシベンズアルデヒド。

４−ブトキシ−６−メトキシベンズアルデヒド。

２−インプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−インプロポキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、
３−インプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−イソプロポキシ−６−メトキシベンズアルデヒド、
２−第二プトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２
−第二ブトキシ−４−メトキシベ／ズアルデヒド、２−
第二プトキン−５−メトキシベンズアルデヒド、６−第
二ブトギシー４−メトキシベンズアルデヒド。

４−第二ブトキシ−６−メトキシペンズアルデヒド、２
．３．４−．２．４．５−．２．４．６−又ハｓ　、　
４　、　ｓ　−）　＋）メトキシベンズアルデヒドなど
をあげることができる。

本発明の製造方法においてもう一方の原料として用いら
れる一般式（４）のリン化合物は新規な化合物であるが
、常法によりトリアルキルホスフィン、トリフェニルホ
スフィン、１・り置換フェールホスフィン、トリアルキ
ルポスファイト、などのリン化合物と（１−）・ロアシ
ルアミノ安息香酸アルキルエステルとの反応により容易
に製造することができる。この反応に用いられるホスフ
ィン類及びホスファイト類はいずれも公知の化合物であ
り、市販品どして入手しつるか、文献記載の方法により
製造することができる。このような化合物として、トリ
エチルホスフィン、トリーｎ−ブチルホスフィン、トリ
ーローオクチルボスフィン、トリフェニルボスフィン、
１−ＩＪス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ
ス（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリメチルボス
ファイト、トリエチルボスファイト、トリイソプロピル
ホスファイト、ト１７　ｎ−ブチルホスファイト、トリ
ーｎ−デシルポスファイトなどをあげることができる。

本発明の製造方法はいわゆるウィティヒ反応の一種であ
り、一般式（４）のリン化合物を塩基性物質で処狸して
得られるリンイリド誘導体（５）と核置換ベンズアルデ
ヒド類（６）との反応によりオレフィン結合を製造１７
、目的物を得るものである。この場合、リンイリド誘導
体（５）は通常反応系の中で製造し、単離することなく
次の反応に供せられるが、安定なイリドの場合はいった
ん単離、ｆｌ　７１４した後、次の反応を行うこともで
きる。

一般式（４）のリン化合物からリンイリド誘導体（５）
への変換及び一般式（６）の核置換ベンズアルデヒド類
とのオレフィン生成反応は通常のウイテイヒ反応及び類
似反応の方法に従って行うことができる。

すなわち、一般式（４）のリン化合物を不活性有機溶媒
に溶解し、これに塩基性物質を加えて一定時間反応させ
、次いで一般式（６）の核置換ペンズアルデ１５− ヒト類を加え、室温ないし冷却下に反応させる。

この１易合塩基性物質としては、ナトリウムアミド、水
素化すトリウム、ナトリウムメト午シト、ナトリウムメ
トキシド、ポタシウムーｔ−ブトキシド、リチウムアミ
ドなどのような化合物が用いられる。

又、溶媒としてはメタノール、エタノール、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ルなどを用いることができも一般式（５）のリンイリド
誘導体が安定なイリドの場合、一般式（４）のリン化合
物を水又はアルコールに溶解又は懸濁し、水酸化す）　
ＩＪウム、水酸化カリウム、炭酸すトリウム、炭酸カリ
ウムなどと反応させてリンイリド誘導体（５）を製造１
〜、単離精製した後、これと核置換ベンズアルデヒド類
（６）とを不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチルなどに溶解し、
室温ないし冷却下に反応させること１６− によって目的物を製造することができる。

また、一般式（４）のリン化合物がトリアルキルホスフ
ァイトがら誘導される、（（２−，５−又は４−アルコ
キシカルボニルフェニル）カルバモイルメチル〕ホスホ
ン酸ジアルキルエステルの場合、不活性有機溶媒、例え
ばベンゼン、トルエン、エタノール、ピリジンなどの溶
媒中、ピペリジンなどの有機塩基又はそれらの酢酸塩な
どの塩の存在下に、核置換ベンズアルデヒド類（６）と
反応し、次いでアルコール中水酸化ナトリウムなどで加
水分解することによっても目的物を製造することができ
る。

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（４）
で表わされるリン化合物を２０〜４０倍川のメタ用−ル
に溶解し、これに必要用ないしやや過剰１ｉＩのナトリ
ウムメトキシドを加え、室温ないし冷却下で暫時かきま
ぜる。次いでこれに一般式（６）で表わされる核置換ベ
ンズアルデヒド類を加え、室温ないし冷却下で２時間〜
１０数時間かき１ぜる。溶媒を減圧下に留去し、残留物
を小計のアルコールに溶解して氷水に注ぎ、頃酸酸性ど
して析出する結晶をろ堰、水洗し、適当な溶媒で再結晶
することにより一般１ｓ（１’）で表わされる化合物を
得る。さらに、得ら（１，た生成物を精製後又は和結晶
のまま水又はアルコールに溶解又は懸濁し、必要計ない
しやセ過１ｊ＋ｌ　ｆｊｌの水酸化ナトリウムを加え、
室温ないし加温下に卜数分〜数時間かきまぜる。

溶媒を減圧下に濃縮した後塩酸酸性とし、析出する結晶
をろ取、水洗し、適当な溶媒で再結晶することにより一
般式（１つで表わされる化合物を得る。

本発明方法において核置換基に水酸基をもつようなベン
ズアルデヒド類（６）を用いる場合は、水酸基をあらか
じめアセチル基などによって保護した後、一般式（５）
のイリド誘導体と反応させる方が好ましい。この保護基
は常法により除去することができる。

本製造方法によって得１′）れる一般式（１）の化合物
でＲ３が水素原ｒであるカルボン酸類（１″）は、常法
によりカルボキシル基を医薬品として許容される塩、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム。

マグネシウムなどのような金属塩とすることができる。

例えば、一般式（１″）の化合物のアルコール溶液に、
これと当モルの水酸化ナトリウムの水溶液を加え、適当
な時間加温することにより容易にナトリウム塩どするこ
とができる。あるいは一般式（１′）の化合物のアルコ
ール溶液に、これと当モルの水酸化すトリウム水溶液を
加え、適当な時間加温することにより、エステルの加水
分解と同時にナトリウム塩とすることもできる。

本発明の製造方法は従来の製造方法に比べ反応操作が単
純かつ容易であり、また反応条件が緩和で副反応が起り
にくく、精製も簡単である。更に原ｆ」を含め、全製造
過程において有害ガス等の発生は皆無であるという利点
がある。

本発明によって製造される芳香族カルボン酸アミド誘導
体は、気管支ぜん息、アトピー性成フ炎、アレルギー性
貴炎などアレルギーに起因する種々の疾患の予防及び治
療に広く使用することができる。

以下実施例及び参考例によって本発明をさらに１９− 詳細に説明する。な１６各参考例及び実施例中における
生成物の融点はいずれも未補正である。

参考例１ トリフェニルボスフィン２０．０　ｇとＮ−クロルアセ
チルアントラニル酸メチル１２．Ｏｊｉとをベンゼン１
５０ｍ１に溶解し、１７時間還流した。今後析出した結
晶をろ取し、ベンゼンで洗浄後乾燥して、（（２−メト
キシカルボニルフェニル）カルバモイルメチル〕トリフ
ェニルホスホニウムクロリド９．０ｇを得た。

融点　１６６〜１６５°Ｃ（分解） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） −ｙｃｏ　：　１７０５　、１６７０ｃｍ−”核磁気共
鳴スペクトル（ｑｏ　ＭＨｚ　、ｃＤｃ４３）δ：　３
．７０　（５Ｈ、ｅ　）　、　５．４９　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ”’　１５　Ｈｚ　）、 ７．０〜８．０　（１９Ｈ、ｍ　）　、　１１．６２　
（ＩＨ。

Ｓ） 元素分析値（Ｃ２８Ｈ２５ＣｅＮＯ３トシテ）２０− ０％　Ｈチ　Ｎ％ 計η＠６Ｂ、６４　５，１４　２．８６〜　実測値　６
Ｂ、４２　５．１１　２．６８参考例２ 対応する原料を用い、参考例１と実質的に同様の操作を
行なって以下の化合物を得た。

参考例ろ トリエチルポスファイ）　１６．０　、！７とＮ−クロ
ルアセチルアントラニル酸メチル９．０５’とを１４０
〜１５０°Ｃで３時間反応さぜた。反応終了後過剰のト
リエチルホスファイトを減圧下に留去して、油状物の（
（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメチ
ル〕ホスホン酸ジエチル１３．０９を得た。

赤外線吸収スペクトル（液膜） −ｄｃｏ　：　１６８５　ｃｎｒ−１ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　ＣＤ０１３）
δ：　１．３３　（６Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ２）　、　
３．０３（２Ｈ、ｄ、、Ｊ＝２０Ｈ２）　、３．８９　
（３Ｈ。

［１）、４．１３　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

４．２２　（２Ｈ、ｑ、　、　Ｊ＝７Ｈ２）　、　６．
９〜８．８　（４Ｈ、ｍ）　、　１１．２２　（ＩＨ，
ｓ　）参考例４ 対応する原料を用い、参考例６と実質的に同様の操作を
行なって以下の化合物を得た。

実施例１ １（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕トリンエ：ルホスホニウムクロリド５，１６．９
に水１５０ｔｔｌとベンゼン１００ｍ１を加え、水冷下
かきまぜながら０．４８．９の水酸化ナトリウムを水２
０Ｈ１に溶かした液を滴下した。滴下後さらに１５分間
かきまぜた後ベンゼン層を分取し、水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
ベンゼン−ジエチルエーテルで再結晶して、〔（２−メ
トキシカルボニルフェニル）カルバモイルメチレンシト
リフェニルホスホラン４．７ｇを得た。

融点　１６０〜１６３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） １）ｃＱ　：　１６７０　ｔｌｎ−” 核磁気共鳴スペクト、ｎ、　（９０ＭＨｚ　、　０ＤＯ
７３）δ：　３．８２　（３Ｈ、ｓ　）　、　６．６〜
８．８　（２０Ｔ（。

ｍ　）　、　１０．４３　（ＩＨ、ｓ　）元素分析値（
Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ３Ｆとして）０％　■（％　Ｎ％ 計算値　７４，１６　５．３３　３．０９実測値　７４
．１９　５，１４　２゜８６（（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）カルバモイルメチレン〕トリフェニルホス
ホラン５００　ｍ９と３．４−ジメトギシベンズアルデ
ヒド１Ｂ’＋ｍ９ヲメタノール２０＠ｌに溶解し、室温
で２．５時間かきまぜた。反応終了後溶媒を減圧下に留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−５：１）により精製
し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（３，
４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル２
６５　ｍ９を得た。

融点　１４１〜１４３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｋ１３ｒ　） νＣｏ　：　１７００　、１６８０　ｃｍ　’核磁気共
鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　ａＤａｙ３）δ：３．
８３（３Ｈ，ｓ）　、５．８６（６Ｈ，ｅ）。

６．４０　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝１５Ｈｚ　）　。

６．７〜８．９　（８Ｈ、ｍ　）　、　１１．２７（Ｉ
Ｈ，８） 元素分析値　Ｃ１，ＱＨｌ、　９ＮＯ５として０％　Ｈ
係　Ｎ％ 計算値　６６．８５　５．６１　４．１［］実測値　６
７．００　５．５８　３．８５実施例２ （（２−メトギシ力ルポニルフェニル）カルバモイルメ
チル）　ｌ−ＩＪフェニルホスホニウムクロリドｉ、ｏ
ｇをメタノール４０ｍ１に加え、水冷下かきまぜながら
ナトリウムメトキシド０．１１　．９を加えた。暫時か
きまぜた後３．４−ジメトキシベンズアルデヒド０．３
４．９を加え、室温で１７時間かきまぜた。反応終了後
溶媒を減圧下に留去し、残留物に塩酸水溶液を加えて酸
性とした後塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ベンゼン；酢酸エチル＝５：１）によ、！ｌ）　
ｌｎＪ　’Ｍ　Ｌ、、、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再
結晶してＮ−（３゜４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸メ２７− チル０．５ｇを得た。このものの物性は実施例１で得た
化合物と同一であることを示した。

実施例３ （（２−１トギシカルポニルフエニル）カルバモイルメ
チレン）　ｌ−リフェニルボスホラン４５３ｍ９とバニ
リン１５２１ｎ９とをメタノール２０．ｌに加え、室温
で２時間かきまぜた。反応終了後溶媒を減圧下に留去し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−５，１）により精製１〜
だ後、塩化メチレン−ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
よシ再結晶してＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸メチル２６”ｃｍ９を得た
。

融点　１２７〜１２８°Ｃ 赤外線吸収スベクｉ・ル（ＫＢｒ　） すＯＨ：　３４７ＯｔＭ刊 ｄｃｏ　：　１６７０　、１６２０　ｃｎｒ−１核磁気
共鳴スヘクト／ｌ、　（９０ＭＨ２，ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．８２　（？［、ｓ　）　、　３．８６　（３
Ｈ、ｓ）。

６．６〜８．６　（９Ｈ、ｍ　）　、　９．４２２８− （ＩＨ、８）　１０．７１　（ＩＨ、Ｂ　）元素分析値
　（０１，８Ｈ１，７ＮＯ５として）０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値　６６．０４　５．２４　４．２８実測値　６６
．１６　５．０３　４．１２Ｎ−（４−ヒドロキシル３
−メトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル２００
ｍ９をエタノール５ｒｓｌと水５ｍｌの混液に加え、こ
れに水酸化ナトリウ’ｂ１ｏｏｍｙを加えて５０℃で１
時間かきまぜた。

反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物に希塩酸を加
えて酸性とし、析出結晶をろ取した後アセトンより再結
晶してＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸１５０ｍ９ヲ得た。

融点　２６１〜２６５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　） １）ｏＨ：　３５００　ｃｍ　’ ν００　：　１６７０　、１６５０α−１核磁気共鳴ス
ペクトル（９０ＭＨｚ　、　ｄ６　ＤＭＳＯ）δ：　３
．８２　（３Ｈ、ｓ　）　、　６．５〜８．ａ　（９Ｈ
。

ｍ）、９．２−９．７　（１Ｈ、ｂｒ　）。

１Ｌ２２　（ＩＨ、ｅ　） 元素分析値　（０，７Ｈ１，Ｎｏ５として）０％　Ｉ（
％　Ｎ％ 言１算（直　６５．１７　／１．８２　４．４７実測値
　６５．２Ｂ　４．７９　４．４５実施例４ （（３−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル）ポスホン酸ジエチル５００ｍｇをメタノール２０
ｖｔｔに溶解１．、氷冷下かきまぜながら５０係水素化
ナトリウムＩ　Ａ　６　ｍ９を加え、さらに１時間かき
まぜた。これに３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２
５２ｍｇを加え、室温で６時間かきまぜた。

反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物を小計のエタ
ノールに溶解して氷水に注ぎ希塩酸を加え酸性とした。

析出結晶をろ取、水洗し含水アルコールで再結晶して６
〜（３，４−ジメトキシシンナモイルアミン）安息香酸
メチル５６０ｍ９を得た。

融点　１２８〜１３００Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ジＯＱ　：　１７０’５　、　１６５０　Ｃ１ｎ　’核
磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　０ＤＯ１３）δ
：　３．７８　（３Ｈ、ｓ　）　、　３．８５　（６Ｈ
、ｓ）。

６．３〜８．３　（１０Ｈ、ｍ　） 元素分析値　（Ｃ］、９Ｈ］、りＮ○５どして）Ｃチ　
Ｎ％　Ｎ％ 割算１直　６６、Ｂ５　５．６１　４．１０実測値　６
７．０９　５，７９　３．８９実施例５ （（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕ホスホン酸ジエチル５００７＋１９を乾燥ジオキ
サン２０ｍ１に溶解し、水冷下かきまぜながらリチウム
アミド７０ｍ９を徐々に加え、室温で１時間かきまぜた
。これに３．４−ジメトキシベンズアルデヒド２５２Ｔ
ＩＱを加え、室温で１８時間かきまぜた。反応終了後反
応液に希塩酸を加えて酸性　゛とし、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を富去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−７：１）で精製した後
ペン３１− ゼンー〇−ヘキサンＪ：り再結晶してＮ−（３，４−ジ
メＩ・キシシンナモイル）アントラニル酸メチル５５０
ｍ９をイＵだ。このものの物性は実施例１で得た化合物
と同一であることを示した。

実施例６ （（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕ホスボン酸ジイソプロピル５０１１　ｍ９を乾燥
アセトニトリル５Ｄｔｔｔｌに溶解し、水冷下かきまぜ
ながらリチウノ・アミド６４ｍｇを加え、室温で１時間
かきまぜた。こＪｌに３．４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド２３２７１１！１７を加え、室温で１７時間。

反応さぜた。反応終了後実施例５と同様の操作を行い、
Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル
酸メチル３２０　ｍ９を得た。このものの物性は実施例
１で得た化合物と同一であることを示しプこ。

実施例７ （１−（（２−／’ｌ・キシカルボニルフェニル）カル
バモイルメチル）ホスホン酸ジエチル５００ｍノをメタ
ノール２Ｄｐｔに溶解し、水冷下かきまぜ−６２〜 なから５０％水素化ナトリウム１４０ｍ９を加え、さら
に室温で１時間かぎまぜた。これに３．４−ヅメ１キシ
ベンズ゛アルデヒド２３２　ｍ９を加え、室温で１８時
間反応させた。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留
物に希塩酸を加えて酸性とし、塩化メチレンで抽出した
。抽出液を水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残
留結晶を塩化メチレン−ジエチルエーテル−ｎ−ヘギサ
ンで再結晶してＮ−（３，４−ジメトキシ−α−メチル
シンナモイル）アントラニル酸メチル３４４ｍｇヲ得り
。

融点　１５３〜１５５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ＩＪＣＯ：１６９０，１６６５α−１ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　ｄ、、、−Ｄ
ＭＳＯ）δ：２．１７（３）１．Ｓ）　、３．７７（６
Ｈ，Ｓ）。

３．８６（３Ｈ、８）　、　７．０〜８．７　（９Ｈ。

ｍ　）　、　１１．２０　（ＩＨ、８）元素分析値　（
Ｃ２ＯＨ２］Ｎ０５として）０％　Ｈ係　Ｎ％ 計Ｗ１直　６７．５９　５．９６　’５．９４実測値　
６７．７８　６，１３　３．８６実施例８ （（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕ホスホン酸ジエチル１．０　、！９と３゜４−ジ
メトギシベンズアルデヒド５７０ｍ９トヲベンゼン３１
］ｙ／に溶解し、これにピペリジンｉｏｎｍ２と酢酸５
ｏｍｇを加え、脱水装置を付して５０時間加熱還流した
。今後溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノール６０
Ｗ１１に溶解し、水酸化カリウム１１を加えて６０℃で
４時間加温した。反応終了後溶媒を減圧下に留去１〜、
残留物に氷水と希塩酸を加え析出する結晶をろ取、水洗
し、乾燥後クロロホルムより再結晶してＮ−（３，４−
ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸６３４ｍ９を
得た。

融点　２０８〜２０８．５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） １７００　：　１６９０　、１６５５　ｔ）ｍ−”核磁
気共鳴スヘクｌ−／Ｉ、　（９０ＭＨ２，ａ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ　：　３．７７　（３Ｈ、１３）　、３．７９　
（３Ｈ、ｓ）。

６．７３（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

６．９〜８．７　（８Ｈ、ｍ　）、１１．３３（ＩＨ、
Ｓ　） 元素分析値　（Ｃｌ８Ｈ１，７”０５として）０％　Ｎ
％　Ｎ％ 計算値　６６．０４　５，２４　４．２８実測値　６６
．１２　５．２２　４．２６実施例９ Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル
酸メチル１．７ｇに１０％水酸化ナトリウム水溶液４０
ｙ＋／を加え１時間加温した。今後析出した結晶をろ取
してＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸のナトリウム塩１．４Ｊを得た。

これを適酷の水に加温、溶解し、希塩酸を加えて酸性と
した。析出した結晶をろ取、水洗し、乾燥後クロロホル
ムより再結晶してＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル〕アントラニル酸１．ＤＩを得た。このものの物性は
実施例８で得たものと６５− 同一であることを示した。

実施例１０ 対応する原料ケ用（八、前記各実施例と実質的に同様の
操作を行うことにより、以下の化合物を得ることができ
た。

３６一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中のＲ］は水素原子又は炭素数が１〜３の低級アル
   キル基であり、Ｒ２は炭素数が１〜３の低級アルギル基
   であり、Ｚは式 （ただし、各式中のＸｌ　は炭素数が１〜１０のアルキ
   ル基、フェニル基又は置換フェニル基　Ｘ２は炭素数が
   １〜１０のアルコキシル基、Ｈａｌは塩素原子、臭素原
   子又はヨウ素原子）で示される基である〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理して、一般
   式 〔式中のＲ１及びＲ２は前記と同じ意味をもち、Ｚ′は
   式 ％式％） （ただし、各式中のｘｌおよびｘ２は前記と同じ意味を
   もち、Ｂ＋は塩基性物質から誘導される陽イオンである
   ）で示される基である〕 で表わされるリンイリド誘導体を製造し、次いでこれと
   、一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコ
   キシル基、水酸基及び炭素数が２〜５の低級アシルオキ
   シ基の中から選ばれる基であり、ｎは２又は３である） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを反応させる
   ことを特徴とする、一般式 （式中のＲ１，、Ｒ２、ｙ及びｎは前記と同じ意味をも
   つ）で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造
   方法。 ２一般式 〔式中のＲ１は水素原子又は炭素数が１〜３の低級アル
   キル基であり、Ｒ２は炭素数が１〜３の低級アルギル基
   であり、２は式 （ただし、各式中のＸｌ　は炭素数が１〜１０のア／ｌ
   ／　キ／ｌ／　基ｓ　フェニル基又は置換フェニル：Ｌ
   　Ｘ”は炭素数が１〜１０のアルコキシル基、Ｈａｄは
   塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である）で示される
   基である〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理して、一般
   式 ］ （式中のＲ１及びＲ２は前記と同じ意味をもち、Ｚ′は
   式 ％式％） ） （ただし、各式中のＸ］及びＸ２は前記と同じ意味をも
   ち、Ｂ＋は塩基性物質から誘導される陽イオンである）
   で示される基である〕 で表わされるリンイリド誘導体を製造し、これと、一般
   式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
   ぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコ
   キシル基、水酸基及び炭素数が２〜５の低級アシルオキ
   シ基の中から選ばれる基であり、ｎは２又は３である） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを反応させ、
   次いで常法によりエステル基を加水分解しさらに所望に
   よりその生成物を塩に変えることを特徴とする、一般式 （式中のＲ１及びｎは前記と同じ意味をもち、Ｙ′は互
   いに同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素数が１
   〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル基又は水
   酸基である） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体及び薬理学
   的に許容される塩の製造方法。