JPH0338249B2

JPH0338249B2 -

Info

Publication number: JPH0338249B2
Application number: JP54042111A
Authority: JP
Inventors: Yoonsen Andoreasu
Original assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Current assignee: Roehm GmbH Darmstadt
Priority date: 1978-04-10
Filing date: 1979-04-09
Publication date: 1991-06-10
Also published as: FR2422403A1; IT1121452B; FR2422403B1; JPH04210983A; AT365452B; CH638980A5; ATA216079A; DE2815442A1; DE2815442C2; GB2018133A; ES479122A1; US4335119A; JPS54135795A; SE7903200L; IT7967612A0; GB2018133B

Description

【発明の詳細な説明】

浮腫の際の迅速脱水のために、有効物質フロセ
ミド（Furosemid：４−クロル−Ｎ−フルフリー
ル−５−スルフアモイルアントラニル酸）が医薬
的に非常に効を奏している。フロセミドは、特に心不全、肝硬変及び腎臓性
症候群の結果としての液体湿潤の際に使用され
る。これは、静脈内適用時に肺−及び脳浮腫の治
療の際にも効を奏する。フロセミドは、非常に迅
速な脱水が望ましいか又は、経口適用が不可能で
ある際に静脈内に適用される。フロセミド使用時
にカリウム排泄は増大する。フロセミド使用の際
には、屡々、カリウム損失を経口供給の増加によ
り補充する必要がある。カリウム損失の観点か
ら、フロセミドとカリウム保留作用を有するアル
ドステロン拮抗剤又はトリアムテレン
（Triamteren）との組み合わせは、容易に推考さ
れる（O.Schu¨ck及びJ.Str^ibrna′による
Taschenbuch der Diuretika−Therapie87〜92
頁、Urban＆Schwarzenberg，Mu¨nchen，
Berlin，Wien1971年参照）。フロセミドと水銀−、チアジド、ヒドロチアジ
ド−及びジスルホンアミド−利尿剤との組合せに
関する実験では、利尿及び塩利尿作用に関して付
加的作用が得られた。エタクリン酸［２，３−ジクロル−４−（２−
メチレン−ブチリル）−フエノキシ］−酢酸と組合
せる際にも、双方の利尿剤を最大有効適用量以下
で使用される際に効果を高める。実際の治療において、強力な利尿を迅速に達成
するのに有効な薬剤が必要とされている。従来
は、この目的のために、主としてフロセミドが高
価利尿剤として使用されている。低価利尿剤に属
するチアジド利尿剤は、強力な利尿を達成するた
めの単一治療成分又は組合せ成分としても不適当
である。フロセミドとトリアムテレンとの組合せは、
（フロセミドの使用の結果として）カリウム損失
に抵抗するが、静脈適用には水溶性の点で不満足
であつた。フロセミド（４−クロル−Ｎ−フリフリール−
５−スルフアモイルアントラニル酸）及び式：〔式中Ｒは基：−SO₃M（ここでＭは水素又は薬
物学的に認容性の陽イオンである）又は基：

【式】

【式】−（CH₂）₄−COOH、

【式】

【式】を表わす］のプテリジン化合物１種以上を有効成
分として含有する製剤は、殊に静脈内適用時に、
利尿の迅速な導入もしくは実施のために極めて好
適であることが判明した。フロセミドと２，４，
７−トリアミノ−６−ｐ−ヒドロキシフエニルプ
テリジンの硫酸半エステル及びその生理学的に認
容性の塩（式で、式中のＲが−SO₃Mであり、
Ｍは水素又は薬物学的に認容性の陽イオンである
化合物、以後これをIA式の化合物と称する）例
えば無害な金属塩例えばアルカリ金属塩及びアル
カリ土類金属塩殊にナトリウム−及びカリウム塩
更にアンモニウム塩殊に置換されたアンモニウム
塩例えば低級トリアルキルアミン殊にトリエチル
アミン及びトリメチルアミンの塩、低級アルキル
ピペリジン例えばＮ−エチルピペリジンの塩、プ
ロカイル、アルカノールアミン例えばジエチルア
ミノエタノール、ジメチルアミノエタノール、コ
リンの塩等との組合せが特に優れている。低級アルキル基とは、水溶性を明らかに低下さ
せない１級の基、従つて、まず炭素原子数１〜４
の特に炭素原子数２個までのアルキル基である。これらの化合物の１部分は西ドイツ特許出願公
開第2614738号公報に公知である。一般式（
Ｂ）：［式中ＲはR′を表わし、R′は、基：

【式】（ここでR₁は水素、メチル基又はエチル基であり、R₂はOH基、
水素又は炭素原子数１〜４のアルキル基であり、
Ｑは酸素、硫黄又は基−NR₃であり、R₃はR₁と
同じものであるか又はＱは基R₁と一緒になつて
アンモニウムイオン

【式】を形成するか又はＱはR₁と一緒になつてヘテロ環殊にピロ
リジニル環、ピペリジニル環、モリホリニル環又
はピペラジニル環を形成し、Ｚは薬物学的に認容
性の陰イオンであり、ｍは０、１、２又は３であ
り、ｐは０又は１である）又は基：

【式】（ここでｎは０、１、２、３又は４であり、Ｙは−OH基である）又はその薬物
学的認容性の塩又は基：−NR₄R₅（ここでR₄とR₅
は相互に無関係に水素又は炭素原子数１〜４の分
枝又は非分枝のアルキル基である）又は基：−
（Ｏ）ｒ−R₆（ここでR₆は炭素原子数１〜６のア
ルキル基であり、ｒは０又は１である）又は基：
−（CH₂）ｑ−R₇（ここでｑは０、１又は２であ
り、R₇はヘテロ環式基殊にモリホリニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル又はピペラジニル基であ
り、これらは、ｑが同時に０でない場合は炭素原
子又は窒素原子を介して結合していてよい）、及
びそれらの形式的に化合物R′₁Z′（ここでR′₁及び
Z′はそれぞれR₁及びＺと同じものである）の付
加により生じたアンモニウム化合物又は基：

【式】又は基：

【式】（ここでR″₁はR₁と同じものである）又は基

【式】（ここでY′はＹと同じものであり、R₈は水素又
はOH基であり、ｖ、ｗ及びｚは０、１又は２で
ある）又は基：

【式】（ここでｓは０、１、２又は３であり、R′₈及びY″は
それぞれR₈もしくはＹと同じものである）又は
基：

【式】（ここでＭは生理学的に認容性の陽イオンである）を表わす］の化合物は西ドイ
ツ特許出願P2700073号の目的物である。フロセ
ミドと一般式（Ｂ）のプテリジン化合物との組
合せも特に重要である。本発明による組合せは、公知の製剤よりもその
作用効果が優れており、殊に、カリウム排泄の増
大に基づく治療上の危険性（これは、従来非常に
重大であると認められていた）を伴うことなし
に、利尿を迅速に開始させ、かつ行う。本発明の組成物の作用は、個々の有効成分のそ
れよりも優れている。本発明の製剤は、有利な実施形式で、フロセミ
ド及び一般式（）プテリジン化合物を１：２〜
３：１の重量比で含有する。本発明の製剤における投与は、疾病の種類及び
重症度、患者の年令及び性向並びに通例考慮され
るべき個々のフアクターに応じて決まる。投与量
は、本発明による組成の製剤の適用後に、そのも
のの適用単位（アンプル）毎のナトリウム利尿作
用が、フロセミドを用いる単一治療の際と同様に
調節し、かつ同時にカリウム中立の利尿を達成す
るように、決めるのが有利である。この治療効果
を起こさせる常用量は、例えばフロセミド20mgま
で一般に約15mg及び一般式の化合物特に２，
４，７−トリアミノ−６−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルプテリジンの硫酸半エステル（Ａ式の化合
物）及びそれから誘導された生理学的に認容性の
塩10〜30mgを含有する。新規製剤は常法で製造でき、慣用の担持剤及び
助剤を含有していてよい。有利な適用形は、腸管
外であるが、経口投与も本発明の範囲から排除さ
れない。特に好適な静脈内適用形は、次のようにして得
ることができる：静脈内適用に好適な２，４，７−トリアミノ−６
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−プテリジンの硫酸
半エステルとフロセミドとの本発明による組成物
の適用形の製造２，４，７−トリアミノ−６−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）−プテリジン−硫酸半エステル20mg
に２−メチルアミノ−エタノールの0.1モル溶液
の0.6ml（0.00006モル）を加え、５％のポリエチ
レングリコール400水溶液を４mlの量になるまで
充填する。生じる澄明溶液に、フロセミド15mgを
加えるとこれは完全に溶解する。使用溶液が無菌
であり、無菌で取扱えば、仕上げられた溶液は、
直接、静脈内適用形にするのに好適である。一般式Ａの化合物の製造は公知であるか又は
公知方法で行うことができる。一般式Ｂの化合
物の製造は、公知方法で例えば次のようにして行
うことができる： (a) ２，４，６−トリアミノ−５−ニトロソピリ
ミジン（式の化合物）と一般式：［式中R′は前記のものを表わす］の置換フエ
ニルアセトニトリル化合物とを反応させるか又
は (b) 一般式（） XR′ （）［式中R′は前記のものを表わし、Ｘはアシル
化／アルキル化の際に作用する基特に塩素、臭
素を表わすか又はXR′は基R′に変り得る酸無水
物である］の化合物を２，４，７−トリアミノ
−６−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−プテリジン
の好適な塩例えばナトリウム塩、カリウム塩又
は適当な不活性アンモニウム塩（一般式の化
合物）とを場合により酸結合剤の存在で、又は
２，４，７−トリアミノ−６−（ｐ−ヒドロキ
シフエニル）−プテリジンから出発し、縮合剤
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）を用いて公知方法で、−COOH基を有
する化合物と縮合させる。一般式Ｂの化合物の製造に使用する方法及
び反応条件の選択は、特に、及び式のそ
れぞれの出発物質の相対的入手容易性並びに副
産物形成性（例えばアミノ官能基による）に関
する考慮及び分離容易性及び精製の実施容易性
に依り決まる。例えば、(a)法の合成条件下で置
換分R′は充分安定であるように注意すべきで
ある。 (a)法による一般式の化合物の製造は、次のよ
うにして行うことができる：式の化合物を反応
条件下に不活性の反応媒体例えばジメチルホルム
アミド又はＮ，Ｎ−ジメチル−アセタミド中で、
特にアルカリ金属ヒドロキシ又は−アミド又は低
級アルコールのアルカリアルコレートの存在で、
例えばアルコキシアルカノール例えば２−エトキ
シエタノール中で、又はメタノール中で、かつ高
めた温度で場合により懸濁液中で一般式の化合
物と反応させる。反応時間は、一般に、例えば還流温度で操作す
る際にできるだけ短くする。後処理は常法で行う
ことができる。粗生成物及び／又は最終生成物の分解は、例え
ば、可能な反応温度の下限での操作により、低い
親核性を有するアルカリ金属アルコレート例えば
カリウム−ｔ−ブトキシドの使用により予防する
ことができる。この場合、(b)法による一般式Ｂ
の化合物の製造は、次のように行うことができ
る。適当な溶剤例えばニトリル類例えばアセトニト
リル、アミド類例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アルコール
類例えばｔ−ブタノール、アミン類例えばピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、場合によつては
溶剤混合物中もしくは懸濁液中の一般式の化合
物に、有利に撹拌下に室温〜120℃もしくは溶剤
の沸点で、場合により適当な前記のような溶剤中
の一般式の化合物を３級アミン例えばトリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリンの添加下に加える。反応完結のために、なお一定時間例えば２〜24
時間撹拌し、更にバツチを常法で後処理すること
ができる。一般式、、及びの出発物質は公知であ
るか又は公知方法で又は公知方法に類似方法で製
造することができる。一般式の化合物は、一般に結晶で、比較的高
融点（部分的には分解下に融解）の化合物であ
る。これは、例えば水性溶液から、場合によつて
はホルムアミド、アセトニトリル、場合によつて
は酸例えばギ酸、酢酸又は燐酸の添加のもとに再
結晶させることができる。次に本発明の利尿剤の薬物学的作用効果を示す
実験結果を記載する：ここで、OH−TA−エステルとはｐ−ヒドロ
キシ−トリアムテレン−硫酸エステルである。実験準備 OH−TA−エステル溶液の製造 OH−TA−エステル10mgに0.1モルジエチルア
ミン溶液0.2865mlを加え、激しい撹拌下に生理食
塩水を充填して５ml溶液にした。PH９を有する蛋
白光を発する溶液が得られ、これは安定ではない
ので各実験のために新しく製造すべきである。こ
の溶液は溶液0.3ml／ラツテ150ｇの使用量で４
mg／体重（Kg）の投与量に相当する。残余投与量
を得るために、一定の使用量で留まるように溶液
を相応して濃縮した。硫酸ジエチルアンモニウム溶液の製造 1N硫酸と1Nジエチルアミン溶液の注意深い混
合注入により0.5モルの硫酸ジエチルアンモニウ
ム溶液を製造し、これを蒸留水で0.1モル溶液に
変じた。１当量溶液を得るために、OH−TA−
エステル４mg／体重Kgの投与量に応じて0.1モル
硫酸ジエチルアンモニウム0.2865mlに生理食塩水
を充填して５mlにした。他の投与量にも相当して
適用する。 0.3％NaCl溶液の製造 NaCl3ｇを蒸留水で１溶液にした。動物実験の一般的実施実験動物として平均体重137.9Kgの雌ラツテ
（ウイスターラツテ）を使用した（Ｍ＝780、ｓ＝
11.13、Ｓ＝123.73）。動物を温湿度検査飼育室
中、22℃の室温で、かつ48％相対的湿気に保持
し、アルトロミンスタンダードダイエツト
（Altromin−Standarddia¨t）及び飲料水を任意量
で与えた。実験開始前18時間に飼料及び飲料水を
取り去つた。実験毎に、ラツテ10匹で２実験群を
構成した。１群に被検薬剤を与え、他を対照群と
して使用した。各動物を体重測定し、それらの体
重を実験記録書に記載した。引続き、弱いエーテ
ル麻酔下に0.3％塩化ナトリウム溶液15ml／体重
（Kg）を胃ゾンデで導入し、各問題に応じて同時
に経口適用すべき試験物質を適用し、又は静脈適
用の場合には試験製剤を尾血管に注入した。すべ
ての使用量を各動物に関して体重と関連させて測
定し記録した。次いで、ラツテを対にして尿と糞
とを別々に集めることのできる利尿檻に入れた。
この檻の中に入れる前と収集時間の終わりに、動
物の尿糞に圧力をかけると同時に尾も根本付近で
引つ張つて、尿糞を空にした。５時間の収集時間
の間に、動物は更に飼料も水も与えなかつた。そ
の後、ラツテを、場合による有害作用を観察する
ことができるように前記の通常条件下に、更に24
時間檻内に保持した。尿の収集及び尿量の測定の
ために、目盛付き25mlメスシリンダーを用いた。
尿量を記録した後、収集容器に蒸留水を入れ25ml
とした。こうして得た試料を濾過し、ソビレルグ
ラス（Sovirelglas）17×100中、冷凍庫中−40℃
で凍結させた。個々の実施すべての動物に0.3ml／体重（150ｇ）の一定注
射量を与えた。即ち試験群にはOH−TA−エス
テル−ジエチルアミン−溶液を、対照動物には硫
酸ジエチルアンモニウム溶液を、選択投与量に応
じて与えた。適用法は尾血管へ静注した。次の投与量が使用
された：OH−TA−エステル１、２、４、８、
10、12、16、32mg／体重（Kg）。再現性を試験し、
結果を確実にするために、１〜８mgの投与量での
実験を繰返した。10mg／体重（Kg）の投与量で、
塩素イオン濃度測定のために、この系の引続く実
験を行つた。

【表】

【表】この結果、第２表から、フロセミドにより惹起
されるカリウム利尿は、OH−TA−エステル４
mg／体重（Kg）以上の添加により顕著に低下され
ることが明らかである。第３表から、本発明による組成物のナトリウム
−カリウム−商は、OH−TA−エステル４mg／
体重（Kg）以上で、対照フロセミドの場合よりも
顕著に大きいことが明らかである。第５表から、OH−TA−エステル４〜16mg／
体重（Kg）を有する本発明による組成物適用の際
のカルシウム排泄は対照フロセミドの場合におけ
るよりも顕著に低いことが明らかである。第６表から、本発明による組成物OH−TA−
８〜16mg／体重（Kg）を有する本発明による組成
物により惹起されるマグネシウム排泄は対照フロ
セミドよりも顕著に低いことが明らかである。次に示す化合物の作用効果を比較する

【表】第１図はTA、OH−TA−エステル及びVal−
Ｏ−TA適用後のラツテ尿中のNa⁺−排泄と時間
の関係を示す図である。第２図はTA、OH−TA−エステル及びVal−
Ｏ−TAを適用後のラツテ尿中のK⁺−排泄と時間
の関係を示す図である。第１図から、トリアムテレンは比較的迅速なナ
トリウム排泄性であり著しい反跳現象は起こらな
い。OH−TA−エステルでは、作用開始がゆつ
くりであり、著しい反跳現象を認めることができ
る。Val−Ｏ−TAはTAより迅速に作用する。ナ
トリウム排泄は、トリアムテレン適用の後よりも
高く、OH−TA−エステルにおけるように一定
の僅かな程度の反跳現象をもたらす。第２図におけるカリウムでは、TAの適用後
に、当初カリウム保留が認められ、零線のまわり
で移動する相が生じる。OH−TA−エステルで
は、カリウム中性が生じる。カリウムは保留され
ないが、排泄も増大しない（相対的カリウム節約
作用）。Val−Ｏ−TAの適用後には、明白なカリ
ウム−保留が認められる。第３図は、ラツテにおけるW4 10mg／Kg（i.v.）
の適用後のNa⁺及びK⁺に及ぼす影響を示す図で
ある。この図面からこのW4の強力なナトリウム利尿
作用及び優れたカリウム保留作用も認められる。第４図はラツテにフロセミドと共にW4を適用
する際のカリウム排泄作用と適用量の関係を示す
図である。この図中に測定値と計算値を示す。曲
線の左方部分では測定値は理論的曲線のまわりに
著しく分散しており、右方部分では測定値と計算
値が殆んど一致している。この図面から、フロセ
ミド10mg／Kgにより開始されるカリウム損失に拮
抗するためには、W4 10mg／Kgが必要であること
が明白である。更に、次の化合物の作用効果を示す：４−ヒドロキシトリアムテレンのエーテル１酸性側鎖を有するエーテル

【表】

【表】２４−（４−カルボキシブトキシ）トリアムテ
レンの誘導体

【表】３ヒドロキシ塩基

【表】第５図は、雄ウイスターラツテにS3 30μモ
ル／Kgの静脈適用する際の収集時間（SP）1.0時
間及び2.5時間における尿量(a)、ナトリウム−排
泄(b)及びカリウム排泄(c)の結果を示す。収集時間
1.0時間でも2.5時間でも尿量(a)及びNa−排泄(b)
は、対照に比べて明白に高めるがカリウム排泄(e)
は低下された。第６図は、S3 25μモル／Kgの静脈適用後の尿
量(a)及びNa−排泄(b)及びＫ−排泄(c)の結果を示
す。これは、尿量もNa−排泄も対照に比べて上昇
させるが、カリウム排泄作用は相対的に低い。第７図はフロセミド（Furo）50μモル／Kg、
Furo50μモル／Kg＋Si4 50μモル／Kg及び
Furo50μモル／Kg＋Si4 100μモル／Kgの静脈適用
後、1.0時間及び4.0時間後の尿量(a)、Na⁺−排泄
(b)、K⁺−排泄(c)及びMg⁺⁺−排泄(d)の結果を示
す。FuroとSi4の組み合せ適用により尿量及びナ
トリウム排泄はFuro単独適用の場合に比べて僅
かに高められるがカリウム利尿は適用量に無関係
に著しく低下される。第８図は、Furo25μモル／Kg、Furo25μモル／
Kg＋Si4 25μモル／Kg及びFuro25μモル／Kg＋S3
25μモル／Kgの静脈適用1.5時間後の尿量(a)、Na⁺
−排泄(b)、K⁺−排泄(c)及びMg²⁺−排泄(d)の結果
を示す。尿量もNa⁺−排泄もこの組み合せによつ
てはフロセミドに比べてあまり上昇しなかつた
が、カリウム排泄は明らかに減少され、ここで
S3はSi4の２倍の作用を示した。第９図はフロセミド（Furo）25μモル／Kg、
Furo25μモル／Kg＋Si5 25μモル／Kg、Furo 25μ
モル／Kg＋S3 25μモル／Kgの静脈適用1.5時間後
の尿量(a)、Na⁺−排泄(b)、K⁺−排泄(c)、Mg⁺⁺−
排泄(d)の結果を示す。双方の組み合せは、フロセ
ミド単独の適用に比べて尿量を高めず、Furo＋
S3の組み合せではNa⁺−排泄を高め、Furo＋Si5
の組み合せはNa−利尿を高めないが、S3もSi5も
フロセミドによるカリウム利尿作用を著しく低下
させた。第１０図はトリアムテレン（TA）、４−ヒド
ロキシトリアムテレン（TA−OH）、４−ヒドロ
キシトリアムテレン硫酸半エステル（TA−
OSO₃H）の25μモル／Kg静脈適用1.5時間後の尿
量(a)、Na⁺−排泄(b)、K⁺−排泄(c)の結果を示す。
これら全ての物質は尿量もNa⁺−排泄も対照に比
べて高めた。カリウム利尿は低下されている。第１１図は、トリアムテレン（TA）、S3、及
びA2 25μモル／Kgの静脈適用1.5時間後の尿量
(a)、Na⁺−排泄(b)、K⁺−排泄(c)及びMg²⁺−排泄
(d)の結果を示している。これらすべての使用化合
物は尿量及びNa⁺−排泄を高めた。TA、A2は
S3よりカリウム排泄を著しく低下した。第１２図は、フロセミド25μモル／Kg、フロセ
ミド25μモル／Kg＋A2 5μモル／Kg又は25μモル／
Kgの静脈適用1.5時間後の尿量(a)、Na⁺−排泄(b)、
K⁺−排泄(c)及びMg²⁺−排泄(d)の結果を示す。尿
量は同様であるが、Na⁺−排泄は組み合せにより
適用量に応じて高められ、カリウム利尿及びマグ
ネシウム利尿は著しく低下された。第１３図は、H3 6μモル／Kg、30μモル／Kgの
静脈適用後1.0時間及び3.0時間後の尿量(a)、Na⁺
−排泄(b)、K⁺−排泄(c)及びMg²⁺−排泄(d)の結果
を示す。双方の収集時間で、尿量及びNa⁺−排泄
は対照に比べて適用量に応じて増大し、カリウム
利尿は、6μモル／Kg適用の際に30μモル／Kgの適
用の際よりも著しく低下された。第１４図は、フロセミド（Furo）25μモル／
Kg、Furo 25μモル／Kg＋H3 2.5μモル／Kg又は
5μモル／Kgの静脈適用後の尿量(a)、ナトリウム
−排泄(b)、カリウム−排泄(c)及びマグネシウム−
排泄(d)の結果を示している。尿量は変わらない
が、ナトリウム排泄はフロセミド単独の適用の場
合に比べて組み合せの場合に化合物の適用量に応
じて著しく高められ、カリウム排泄はヒドロキシ
塩基の適用量に応じて著しく低減された。毒性試験次表に雄白色NMRI−マウスにおけるSi4及び
H3の静脈適用によるLD₅₀の測定結果を示す： LD₅₀（μモル／Kg）４−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ）ト
リアムテレン（Si4） 1745 ４−（３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロ
ポキシ）トリアムテレン（H3） 58.8 次に本発明のヒドロキシトリアムテレンエーテ
ル誘導体の３群即ち、酸性エーテル、塩基性エー
テル及び中性エーテルの代表的なものの水溶性を
トリアムテレンと比較して示す：ヒドロキシトリアムテレンの誘導体（酸性エーテ
ル型）水中の溶解性Ｒ＝−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−COOH（S₃）
456mg／そのナトリウム塩 14656mg／トリアムテレン 55mg／ヒドロキシトリアムテレンの誘導体（塩基性エー
テル型）水中の溶解性

【式】 130mg／（溶解限度になお達しない）

【図面の簡単な説明】

第１図は、TA、OH−TA−エステル及びVal
−Ｏ−TA適用後のラツテ尿中のNa⁺−排泄と時
間の関係を示す図であり、第２図は、TA、OH
−TA−エステル及びVal−Ｏ−TA適用後のラツ
テ尿中のK⁺−排泄と時間の関係を示す図であり、
第３図は、ラツテにおけるW4 10mg／Kg（i.v.）
適用後のNa⁺及びK⁺に及ぼす影響を示す図であ
り、第４図は、ラツテにフロセミドとW4を適用
する際のカリウム排泄作用とW4の適用量との関
係を示す図であり、第５図は、ラツテにおける
S3の静脈適用後の尿量、Na⁺−排泄、K⁺−排泄
と収集時間の関係を示す図表、第６図は、S3の
静脈適用後の尿量、Na⁺−排泄及びK⁺−排泄の
結果を示す図表、第７図は、フロセミド、フロセ
ミド＋Si4の静脈適用後の尿量、Na⁺−排泄、K⁺
−排泄及びMg²⁺−排泄の結果を示す図表、第８
図は、フロセミド、フロセミド＋Si4、フロセミ
ド＋S3の静脈適用後の尿量、Na⁺−排泄、K⁺−
排泄及びMg²⁺−排泄の結果を示す図表、第９図
は、フロセミド、フロセミド＋Si5、フロセミド
＋S3の静脈適用後の尿量、Na⁺−排泄、K⁺−排
泄及びMg²⁺−排泄の結果を示す図表、第１０図
はトリアムテレン（TA）、ヒドロキシトリアム
テレン（TA−OH）、４−ヒドロキシトリアムテ
レン硫酸半エステル（TA−OSO₃H）の静脈適
用後の尿量、Na⁺−排泄及びK⁺−排泄の結果を
示す図表、第１１図はTA、S3及びA2の静脈適
用後の尿量、Na⁺−排泄、K⁺−排泄及びMg²⁺−
排泄の結果を示す図表、第１２図は、フロセミ
ド、フロセミド＋A2の静脈適用後の尿量、Na⁺
−排泄、K⁺−排泄及びMg²⁺−排泄の結果を示す
図表、第１３図は、H3の静脈適用後の尿量、
Na⁺−排泄、K⁺−排泄及びMg²⁺−排泄の結果を
示す図表、第１４図はフロセミド、フロセミド＋
H3の静脈適用後の尿量、Na⁺−排泄、K⁺−排泄
及びMg²⁺−排泄の結果を示す図表である。

Claims

【特許請求の範囲】１有効成分としての４−クロル−Ｎ−フルフリ
ール−５−スルフアモイルアントラニル酸と一般
式：〔式中Ｒは基：−SO₃M（ここでＭは水素又は薬
物学的に認容性の陽イオンである）又は基：【式】【式】【式】−（CH₂）₄−COOH、【式】【式】を表わす〕の化合物少なくとも１種とを慣用の担
持剤及び／又は助剤と共に含有することを特徴と
する、腸管外適用利尿剤。２４−クロル−Ｎ−フルフリール−５−スルフ
アモイルアントラニル酸（フロセミド）を２，
４，７−トリアミノ−６−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルプテリジンの硫酸半エステル及び／又はその薬
物学的認容性塩と共に含有する、特許請求の範囲
第１項記載の利尿剤。３フロセミドと一般式の化合物とを１：２〜
３：１の重量割合で含有する、特許請求の範囲第
１項又は第２項に記載の利尿剤。