JPH0339065B2 - - Google Patents
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- JPH0339065B2 JPH0339065B2 JP5467683A JP5467683A JPH0339065B2 JP H0339065 B2 JPH0339065 B2 JP H0339065B2 JP 5467683 A JP5467683 A JP 5467683A JP 5467683 A JP5467683 A JP 5467683A JP H0339065 B2 JPH0339065 B2 JP H0339065B2
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- Japan
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- acid
- reaction
- ethyl ester
- compound
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４−ケト酪酸誘導体に関し、更に詳し
くは一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基を表わし、環Ａは
フエニル基又はハロゲノフエニル基を表わす。） で示される３−ベンズアミド−４−フリル−４−
ケト酪酸誘導体に関する。
くは一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基を表わし、環Ａは
フエニル基又はハロゲノフエニル基を表わす。） で示される３−ベンズアミド−４−フリル−４−
ケト酪酸誘導体に関する。
本発明の化合物（）は新規化合物であり、抗
脂血剤として有用な一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物の合成中間体として有用
な化合物である。
脂血剤として有用な一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物の合成中間体として有用
な化合物である。
本発明の化合物（）の例としては、一般式
（）においてＲがメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基の如き低級アルキル基であり、環
Ａがフエニル基又は４−クロロフエニル基、４−
フルオロフエニル基の如きハロゲノフエニル基で
ある化合物が好適にあげられる。
（）においてＲがメチル基、エチル基、プロピ
ル基、ブチル基の如き低級アルキル基であり、環
Ａがフエニル基又は４−クロロフエニル基、４−
フルオロフエニル基の如きハロゲノフエニル基で
ある化合物が好適にあげられる。
本発明によれば目的化合物（）は
(a) 一般式
（但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示されるアズラクトン誘導体と式 で示されるフランカルボン酸のカルボキシル基に
おける反応性誘導体とを反応させて一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、ついで該化合物
（）を塩基で処理し、必要により更に反応生
成物を酸で処理するか、或いは (b) アズラクトン誘導体（）とフランカルボン
酸（）のカルボキシル基における反応性誘導
体とを塩基の存在下に反応させ、必要により反
応生成物を酸で処理することにより製造するこ
とができる。
る。）で示されるアズラクトン誘導体と式 で示されるフランカルボン酸のカルボキシル基に
おける反応性誘導体とを反応させて一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし、ついで該化合物
（）を塩基で処理し、必要により更に反応生
成物を酸で処理するか、或いは (b) アズラクトン誘導体（）とフランカルボン
酸（）のカルボキシル基における反応性誘導
体とを塩基の存在下に反応させ、必要により反
応生成物を酸で処理することにより製造するこ
とができる。
本発明方法に用いられる一般式（）で示さ
れるフランカルボン酸のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体としてはフランカルボン酸
（）の対応する酸ハライド（例えば、２−フ
ロイルクロリド、３−フロイルクロリド）や酸
無水物（例えば、２−フランカルボン酸無水
物、３−フランカルボン酸無水物）などがあげ
られる。
れるフランカルボン酸のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体としてはフランカルボン酸
（）の対応する酸ハライド（例えば、２−フ
ロイルクロリド、３−フロイルクロリド）や酸
無水物（例えば、２−フランカルボン酸無水
物、３−フランカルボン酸無水物）などがあげ
られる。
以下、本発明の反応を具体的に説明する。
(a) 法
化合物（）と化合物（）の反応性誘導体と
の反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下に容易に実
施することができる。反応溶媒としては、例えば
酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等が好適に挙げられる。又、脱酸剤と
しては、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム
等の無機塩基もしくはナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデンセン−７等の有機塩基が挙げられ、これら
脱酸剤の使用量はフランカルボン酸の反応性誘導
体に対して0.5〜２モル当量程度が好ましい。本
反応は−30〜50℃、とりわけ−５〜20℃で実施す
るのが好ましい。かくして反応液中に化合物
（）が生成する。該化合物は単離することもで
きるが、単離することなく反応液のまま次工程の
反応に供することもできる。
の反応は適当な溶媒中脱酸剤の存在下に容易に実
施することができる。反応溶媒としては、例えば
酢酸メチル、酢酸エチル、トルエン、キシレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等が好適に挙げられる。又、脱酸剤と
しては、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム
等の無機塩基もしくはナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート、トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデンセン−７等の有機塩基が挙げられ、これら
脱酸剤の使用量はフランカルボン酸の反応性誘導
体に対して0.5〜２モル当量程度が好ましい。本
反応は−30〜50℃、とりわけ−５〜20℃で実施す
るのが好ましい。かくして反応液中に化合物
（）が生成する。該化合物は単離することもで
きるが、単離することなく反応液のまま次工程の
反応に供することもできる。
続く化合物（）の塩基処理は、化合物（）
を適当な溶媒中塩基と接触させることにより実施
することができ、例えば前記工程で得られた反応
液に塩基を添加することにより好適に実施するこ
とができる。塩基としては、例えば、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、１，８−ビスジメチルアミ
ノナフタリン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−７等が挙げられ、これら塩
基は単独で使用してよく、或いは２種以上を併用
してもよい。又、これら塩基の使用量は化合物
（）に対して0.5モル当量以上程度が好ましい。
本反応は−10〜150℃、とりわけ20〜100℃で実施
するのが好ましい。尚、上記塩基処理において、
例えば４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビ
スジメチルアミノナフタリン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７等の強塩基
を使用する場合は一挙に目的化合物（）が生成
するが、その他の塩基を使用する場合には化合物
（）の転移反応が生じた段階、すなわち一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物が生成した段階で反応が
停止する場合がある。従つて、反応液中に化合物
（）が存在している場合には反応生成物を酸処
理することにより化合物（）を化合物（）と
することができる。この酸処理は塩基処理後の反
応液に酸を加えることによつて容易に実施するこ
とができる。ここに使用される酸としては酢酸、
プロピオン酸などの低級脂肪酸が好適に挙げられ
る。本酸処理は０〜150℃、とりわけ60〜100℃で
実施するのが好ましい。
を適当な溶媒中塩基と接触させることにより実施
することができ、例えば前記工程で得られた反応
液に塩基を添加することにより好適に実施するこ
とができる。塩基としては、例えば、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジン、１，８−ビスジメチルアミ
ノナフタリン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−７等が挙げられ、これら塩
基は単独で使用してよく、或いは２種以上を併用
してもよい。又、これら塩基の使用量は化合物
（）に対して0.5モル当量以上程度が好ましい。
本反応は−10〜150℃、とりわけ20〜100℃で実施
するのが好ましい。尚、上記塩基処理において、
例えば４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビ
スジメチルアミノナフタリン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７等の強塩基
を使用する場合は一挙に目的化合物（）が生成
するが、その他の塩基を使用する場合には化合物
（）の転移反応が生じた段階、すなわち一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物が生成した段階で反応が
停止する場合がある。従つて、反応液中に化合物
（）が存在している場合には反応生成物を酸処
理することにより化合物（）を化合物（）と
することができる。この酸処理は塩基処理後の反
応液に酸を加えることによつて容易に実施するこ
とができる。ここに使用される酸としては酢酸、
プロピオン酸などの低級脂肪酸が好適に挙げられ
る。本酸処理は０〜150℃、とりわけ60〜100℃で
実施するのが好ましい。
(b) 法
化合物（）と化合物（）のカルボキシル基
における反応性誘導体との反応は適当な溶媒中塩
基の存在下に実施することができる。反応溶媒と
しては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレレン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げ
られる。又、塩基としては、例えば炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基もしくはナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビスジメチ
ルアミノナフタリン、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセン−７等の有機塩基が挙
げられ、単独或いは２種以上を併用してもよい。
塩基の使用量はフランカルボン酸（）の反応性
誘導体に１モル当量以上使用するのが好ましい。
本反応は−10〜150℃、とりわけ０〜100℃で実施
するのが好ましい。尚、上記塩基処理において、
例えば４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビ
スジメチルアミノナフタリン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７等の強塩基
を使用する場合は一挙に目的化合物（）が生成
するが、その他の塩基を使用する場合には化合物
（）の転位反応が生じた段階、すなわち前記一
般式（）で示される化合物が生成した段階で反
応が停止する場合がある。従つて、反応液中に化
合物（）が存在している場合には反応生成物を
酸処理することにより化合物（）を化合物
（）とすることができる。この酸処理は塩基処
理後の反応液に酸を加えることによつて容易に実
施することができる。ここに使用される酸として
は酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸が好適に
挙げられる。本酸処理は０〜100℃、とりわけ60
〜70℃で実施するのが好ましい。
における反応性誘導体との反応は適当な溶媒中塩
基の存在下に実施することができる。反応溶媒と
しては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、塩化メチレレン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミド、ピリジン等が挙げ
られる。又、塩基としては、例えば炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基もしくはナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビスジメチ
ルアミノナフタリン、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセン−７等の有機塩基が挙
げられ、単独或いは２種以上を併用してもよい。
塩基の使用量はフランカルボン酸（）の反応性
誘導体に１モル当量以上使用するのが好ましい。
本反応は−10〜150℃、とりわけ０〜100℃で実施
するのが好ましい。尚、上記塩基処理において、
例えば４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ビ
スジメチルアミノナフタリン、１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７等の強塩基
を使用する場合は一挙に目的化合物（）が生成
するが、その他の塩基を使用する場合には化合物
（）の転位反応が生じた段階、すなわち前記一
般式（）で示される化合物が生成した段階で反
応が停止する場合がある。従つて、反応液中に化
合物（）が存在している場合には反応生成物を
酸処理することにより化合物（）を化合物
（）とすることができる。この酸処理は塩基処
理後の反応液に酸を加えることによつて容易に実
施することができる。ここに使用される酸として
は酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸が好適に
挙げられる。本酸処理は０〜100℃、とりわけ60
〜70℃で実施するのが好ましい。
上記の如くして得られる本発明の目的化合物
（）は、これを脱水閉環反応させることにより
優れた抗脂血作用を有する一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体
に導くことができる。
（）は、これを脱水閉環反応させることにより
優れた抗脂血作用を有する一般式 （但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体
に導くことができる。
上記脱水閉環反応は適当な溶媒（例えば、クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド等）中化合物（）に脱水
剤（例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩
化リン、チオニルクロリドオキザリルクロリド、
ホスゲン、五酸化リン等）を作用させることによ
り実施することができる。
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、
ジメチルホルムアミド等）中化合物（）に脱水
剤（例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩
化リン、チオニルクロリドオキザリルクロリド、
ホスゲン、五酸化リン等）を作用させることによ
り実施することができる。
尚、本発明の原料化合物（）は、例えば下記
反応式で示される如く、アスパラギン酸（）を
エステル化してアスパラギン酸β−エステル
（）とし、これをアシル化してＮ−アシル−ア
スパラギン酸β−エステル（）とし、ついでこ
れを無水酢酸と加熱して脱水閉環反応させること
により製造することができる。
反応式で示される如く、アスパラギン酸（）を
エステル化してアスパラギン酸β−エステル
（）とし、これをアシル化してＮ−アシル−ア
スパラギン酸β−エステル（）とし、ついでこ
れを無水酢酸と加熱して脱水閉環反応させること
により製造することができる。
（但し、Ｒ及び環Ａは前記と同一意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を表わす。） 以下、実施例及び参考例により本発明を詳細に
説明する。
Ｘはハロゲン原子を表わす。） 以下、実施例及び参考例により本発明を詳細に
説明する。
実施例 １
２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル9.85ｇ及び２−フロイルクロリド
5.22ｇを酢酸エチル100mlに溶解し、激しくかく
拌しながら−５℃でトリエチルアミン5.46ｇを10
分間かけて滴加する。10℃にて30分かく拌した
後、生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ別し、
母液を減圧濃縮して30mlにした後、ピリジン16ｇ
を加えて20℃にて30分間、更に60℃にて２時間か
く拌する。かく拌後、氷酢酸６mlを添加し、60〜
70℃にてかく拌下５時間加熱する。反応終了後、
反応混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで希
釈し、水、飽和重ソウ水及び食塩水で順に洗浄
し、濃縮後、エタノールより結晶化させることに
より、３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２
−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル7.60
ｇを得る。 収率：62％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ２ 実施例１におけるピリジン16ｇをピリジン16ｇ
及び４−ジメチルアミノピリジン0.12ｇに代える
以外は実施例１と全く同様に反応、処理すること
により３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２
−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル7.8ｇ
を得る。 収率：63％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ３ 実施例１における酢酸エチル100mlをテトラヒ
ドロフラン100mlに、ピリジン16ｇをピリジン16
ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン0.12ｇに代え
る以外は、実施例１と全く同様に反応、処理する
ことにより、３−（４−クロロベンズアミド）−４
−（２−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
7.36ｇを得る。 収率：60％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ４ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル14.1ｇ及び炭酸カリウム14ｇをテト
ラヒドロフラン300mlに０℃にてけん濁し、２−
フロイルクロリド8.5ｇを同温にて加え、除々に
昇温し、室温にて４時間かく拌する。かく拌後、
ピリジン20ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン
1.0ｇを加え、室温にて２時間、次いで60℃にて
２時間反応させた後、氷酢酸30ｇを加えて60℃に
て６時間かく拌する。反応終了後、反応混合物を
減圧濃縮し、残査を実施例１と同様に処理するこ
とにより３−（４−クロロベンズアミド）−４−
（２−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
7.2ｇを得る。 収率：41％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ５ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.63ｇ及び２−フロイルクロリド
3.0ｇをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、つい
でピリジン20ｇを10℃以下にて徐々に滴加した
後、室温にて４時間、ついで60℃にて２時間かく
拌し、更に氷酢酸10ｇを加えて60〜70℃で５時間
かく拌する。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮
し、残査を実施例１と同様に処理することにより
３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２−フリ
ル）−４−オキソ酪酸エチルエステル3.51ｇを得
る。 収率：50％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ６ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.63ｇ及び２−フロイルクロリド
3.0ｇを酢酸エチル100mlに溶解し、４−ジメチル
アミノピリジン12.2ｇを５℃にて少量づつ徐々に
20分間かけて添加する。添加後、室温にて５時
間、ついで60℃にて１時間かく拌し、更に酢酸６
mlを加えて60℃にて２時間かく拌する。反応終了
後、反応混合物を減圧濃縮し、残査を実施例１と
同様に処理することにより３−（４−クロロベン
ズアミド）−４−（２−フリル）−４−オキソ酪酸
エチルエステル4.6ｇを得る。収率：65％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ７ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.63ｇ及び２−フロイルクロリド
3.0ｇをジメチルホルムアミド56mlに溶解し、炭
酸カリウム7.0ｇを５℃にて少量づつ徐々に加え
20分間かけて添加する。添加後、室温にて５時
間、ついで60℃で１時間かく拌し、更に酢酸６ml
を加えて60℃にて２時間かく拌する。反応終了
後、反応混合物を減圧濃縮し、残査を実施例１と
同様に処理することより３−（４−クロロベンズ
アミド）−４−（２−フリル）−４−オキソ酪酸エ
チルエステル3.9ｇを得る。 収率：56％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ８ (1) ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフ
エニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢
酸エチルエステル28.2ｇ及び２−フロイルクロ
リド15.7ｇを酢酸エチル250mlに溶解した後、
かく拌下に０℃でトリエチルアミン15.4mlを滴
加する。滴加後、混合液を室温まで徐々に昇温
しながら１時間かく拌し、析出晶をろ去する。
母液を濃縮し、残査をイソプロピルエーテル、
ｎ−ヘキサン混液で結晶化させることにより２
−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フロ
イルオキシ）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル
エステル26ｇを得る。 収率：67％ m.p. 59.5〜60.5℃ IR（Nujol）：1770，1735，166 (2) (1)で得た２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（２−フロイルオキシ）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチルエステル3.76ｇを氷冷したピリ
ジン20mlに加え、室温にて１時間、ついで60℃
にて１時間かく拌後、酢酸８mlを加えて、更に
60〜70℃にて５時間かく拌する。反応終了後、
ピリジン及び酢酸を減圧下に留去したのち実施
例１と同様に処理することにより３−（４−ク
ロロベンズアミド）−４−（２−フリル）−４−
オキソ酪酸エチルエステル2.20ｇを得る。収
率：64％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ９ 実施例８−(1)で得た２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（２−フロイルオキシ）−４−オキサ
ゾリル〕酢酸エチルエステル3.76ｇをテトラヒド
ロフラン50mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリ
ジン2.44ｇを加え、室温にて２日間かく拌する。
反応終了後、減圧下に濃縮し、そのままシリカゲ
ルカラムにクロロホルムを用いて展開・溶離して
３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２−フリ
ル）−４−オキソ酪酸エチルエステル留分を取り、
ついでエタノールで結晶化させることにより３−
（４−クロロベンズアミド）−４−（２−フリル）−
４−オキソ酪酸エチルエステル0.50ｇを得る。収
率：14％ m.p. 103〜105℃ 実施例 10 ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−フルオロフ
エニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸
エチルエステル9.3ｇを用い、実施例１と同様に
反応、処理することにより３−（４−フルオロベ
ンズアミド）−４−（２−フリル）−４−オキソ酪
酸エチルエステル6.4ｇを得る。収率：55％ m.p. 95.5〜97.8℃ 実施例 11 ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕−酢酸メ
チルエステル9.37ｇを実施例１と同様に反応、処
理することにより３−（４−クロロベンズアミド）
−４−（２−フリル）−４−オキソ酪酸メチルエス
テル6.1ｇを得る。収率：51％ m.p. 130〜131℃ 実施例 12 ２−（４，５−ジヒドロ−２−フエニル−５−
オキソ−４−オキサゾリル）酢酸エチルエステル
8.65ｇを実施例１と同様に処理することにより３
−ベンズアミド−４−（２−フリル）−４−オキソ
酪酸エチルエステル6.8ｇを得る。収率：62％ m.p. 75〜76℃ IR（Nujol）：3300，1715，1680，1640cm-1 参考例 １ (1) チオニルクロリド180mlを−20〜−10℃でエ
タノール２に滴加し、アスパラギン酸270ｇ
を−10℃にて加え、一夜、10℃にてかく拌す
る。反応終了後、析出晶をろ取し、エーテルで
洗浄し、アスパラギン酸−β−エチルエステ
ル、塩酸塩288ｇを得る。収率：72％ m.p.＞220℃ IR（Nujol）：1740，1720，1600cm-1 (2) (1)得たアスパラギン酸−β−エチルエステル
50ｇを水500mlに溶解し、ついでアセトン40ml
を加え、氷水で冷却下炭酸水素ナトリウム64.5
ｇを少量づつ徐々に加える。該混合液に４−ク
ロロベンゾイルクロリド54ｇを５℃にて激しく
かく拌しながら２時間かけて滴加した後、徐々
に室温まで昇温してゆき、反応混合物をエーテ
ルで洗浄する。水層分を取り、これに濃塩酸を
加えて液性をPH３〜４にし、遊離酸を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水洗・乾燥後、濃縮す
る。残査をイソプロピルエーテルより結晶化し
てＮ−（４−クロロベンゾイル）アスパラギン
酸−β−エチルエステル54.2ｇを得る。収率：
71％ m.p. 101℃ IR（Nujol）：1735，1635，1595，1570cm-1 (3) (2)で得たＮ−（４−クロロベンゾイル）アス
パラギン酸−β−エチルエステル6.0ｇ及び無
水酢酸20ｇを85℃にて40分加熱後、無水酢酸を
減圧下に留去し、ｎ−ヘキサンで結晶化し２−
〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエニ
ル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.24ｇを得る。収率：93％ m.p. 100℃ IR（Nujol）：1820，1725，1650，1600，1570cm
-1 参考例 ２ (1) 参考例１−(1)で得たアスパラギン酸−β−エ
チルエステル15ｇを水150mlに溶解し、ついで
アセトン15mlを加えた後、氷水で冷却下炭酸水
素ナトリウム19.1ｇを徐々に少量づつ添加す
る。該混合液にＰ−フルオロベンゾイルクロリ
ド14.4ｇを５℃にて激しくかく拌しながら２時
間かけて滴加した後、徐々に室温にまで昇温し
てゆき、室温にて１時間かく拌する。かく拌
後、反応混合物をエーテルで洗浄後、水層分を
濃塩酸で液性をPH２にする。遊離酸を酢酸エチ
ルで抽出し、水洗・乾燥することによりＮ−
（４−フルオロベンゾイル）アスパラギン酸−
β−エチルエステル18.1ｇをシロツプ状として
得る。収率：84％ IR（KBr）：3420，1730，1640，1600cm-1 MSm／ｅ：283（M+） (2) (1)で得たＮ−（４−フルオロベンゾイル）ア
スパラギン酸−β−エチルエステル18.1ｇ及び
無水酢酸64.9ｇを混合し、85℃にて20分間加熱
かく拌する。反応後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、ついでトルエンを加えて再度濃縮した
後、ｎ−ヘキサンを加えることにより、析出晶
として２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−フル
オロフエニル）−５−オキソ−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチルエステル14.0ｇを得る。収率：
83％ m.p. 73〜74℃ IR（Nujol）：1820，1730，1655cm-1 参考例 ３ (1) アスパラギン酸−β−メチルエステル5.0ｇ、
ｐ−クロロベンゾイルクロリド5.72ｇ及び炭酸
水素ナトリウム6.86ｇを用いて参考例２−(1)と
同様に処理することにより、Ｎ−（４−クロロ
ベンゾイル）アスパラギン酸−β−メチルエス
テル5.4ｇを得る。収率：70％ m.p. 99.5〜100℃ IR（Nujol）：3320，1760，1740，1700cm-1 (2) (1)で得たＮ−（４−クロロベンゾイル）アス
パラギン酸−β−メチルエステル5.0ｇ及び無
水酢酸17.9ｇを参考例２−(2)と同様に処理する
ことにより２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−
フルオロフエニル）−５−オキソ−４−オキサ
ゾリル〕酢酸メチルエステル4.6ｇを得る。収
率：98％ m.p. 95〜96℃ IR（Nujol）：1830，1730，1650cm-1
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル9.85ｇ及び２−フロイルクロリド
5.22ｇを酢酸エチル100mlに溶解し、激しくかく
拌しながら−５℃でトリエチルアミン5.46ｇを10
分間かけて滴加する。10℃にて30分かく拌した
後、生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ別し、
母液を減圧濃縮して30mlにした後、ピリジン16ｇ
を加えて20℃にて30分間、更に60℃にて２時間か
く拌する。かく拌後、氷酢酸６mlを添加し、60〜
70℃にてかく拌下５時間加熱する。反応終了後、
反応混合物を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで希
釈し、水、飽和重ソウ水及び食塩水で順に洗浄
し、濃縮後、エタノールより結晶化させることに
より、３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２
−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル7.60
ｇを得る。 収率：62％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ２ 実施例１におけるピリジン16ｇをピリジン16ｇ
及び４−ジメチルアミノピリジン0.12ｇに代える
以外は実施例１と全く同様に反応、処理すること
により３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２
−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル7.8ｇ
を得る。 収率：63％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ３ 実施例１における酢酸エチル100mlをテトラヒ
ドロフラン100mlに、ピリジン16ｇをピリジン16
ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン0.12ｇに代え
る以外は、実施例１と全く同様に反応、処理する
ことにより、３−（４−クロロベンズアミド）−４
−（２−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
7.36ｇを得る。 収率：60％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ４ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル14.1ｇ及び炭酸カリウム14ｇをテト
ラヒドロフラン300mlに０℃にてけん濁し、２−
フロイルクロリド8.5ｇを同温にて加え、除々に
昇温し、室温にて４時間かく拌する。かく拌後、
ピリジン20ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン
1.0ｇを加え、室温にて２時間、次いで60℃にて
２時間反応させた後、氷酢酸30ｇを加えて60℃に
て６時間かく拌する。反応終了後、反応混合物を
減圧濃縮し、残査を実施例１と同様に処理するこ
とにより３−（４−クロロベンズアミド）−４−
（２−フリル）−４−オキソ酪酸エチルエステル
7.2ｇを得る。 収率：41％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ５ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.63ｇ及び２−フロイルクロリド
3.0ｇをテトラヒドロフラン40mlに溶解し、つい
でピリジン20ｇを10℃以下にて徐々に滴加した
後、室温にて４時間、ついで60℃にて２時間かく
拌し、更に氷酢酸10ｇを加えて60〜70℃で５時間
かく拌する。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮
し、残査を実施例１と同様に処理することにより
３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２−フリ
ル）−４−オキソ酪酸エチルエステル3.51ｇを得
る。 収率：50％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ６ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.63ｇ及び２−フロイルクロリド
3.0ｇを酢酸エチル100mlに溶解し、４−ジメチル
アミノピリジン12.2ｇを５℃にて少量づつ徐々に
20分間かけて添加する。添加後、室温にて５時
間、ついで60℃にて１時間かく拌し、更に酢酸６
mlを加えて60℃にて２時間かく拌する。反応終了
後、反応混合物を減圧濃縮し、残査を実施例１と
同様に処理することにより３−（４−クロロベン
ズアミド）−４−（２−フリル）−４−オキソ酪酸
エチルエステル4.6ｇを得る。収率：65％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ７ ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.63ｇ及び２−フロイルクロリド
3.0ｇをジメチルホルムアミド56mlに溶解し、炭
酸カリウム7.0ｇを５℃にて少量づつ徐々に加え
20分間かけて添加する。添加後、室温にて５時
間、ついで60℃で１時間かく拌し、更に酢酸６ml
を加えて60℃にて２時間かく拌する。反応終了
後、反応混合物を減圧濃縮し、残査を実施例１と
同様に処理することより３−（４−クロロベンズ
アミド）−４−（２−フリル）−４−オキソ酪酸エ
チルエステル3.9ｇを得る。 収率：56％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ８ (1) ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフ
エニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢
酸エチルエステル28.2ｇ及び２−フロイルクロ
リド15.7ｇを酢酸エチル250mlに溶解した後、
かく拌下に０℃でトリエチルアミン15.4mlを滴
加する。滴加後、混合液を室温まで徐々に昇温
しながら１時間かく拌し、析出晶をろ去する。
母液を濃縮し、残査をイソプロピルエーテル、
ｎ−ヘキサン混液で結晶化させることにより２
−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（２−フロ
イルオキシ）−４−オキサゾリル〕酢酸エチル
エステル26ｇを得る。 収率：67％ m.p. 59.5〜60.5℃ IR（Nujol）：1770，1735，166 (2) (1)で得た２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（２−フロイルオキシ）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチルエステル3.76ｇを氷冷したピリ
ジン20mlに加え、室温にて１時間、ついで60℃
にて１時間かく拌後、酢酸８mlを加えて、更に
60〜70℃にて５時間かく拌する。反応終了後、
ピリジン及び酢酸を減圧下に留去したのち実施
例１と同様に処理することにより３−（４−ク
ロロベンズアミド）−４−（２−フリル）−４−
オキソ酪酸エチルエステル2.20ｇを得る。収
率：64％ m.p. 103〜105℃ 実施例 ９ 実施例８−(1)で得た２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（２−フロイルオキシ）−４−オキサ
ゾリル〕酢酸エチルエステル3.76ｇをテトラヒド
ロフラン50mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリ
ジン2.44ｇを加え、室温にて２日間かく拌する。
反応終了後、減圧下に濃縮し、そのままシリカゲ
ルカラムにクロロホルムを用いて展開・溶離して
３−（４−クロロベンズアミド）−４−（２−フリ
ル）−４−オキソ酪酸エチルエステル留分を取り、
ついでエタノールで結晶化させることにより３−
（４−クロロベンズアミド）−４−（２−フリル）−
４−オキソ酪酸エチルエステル0.50ｇを得る。収
率：14％ m.p. 103〜105℃ 実施例 10 ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−フルオロフ
エニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸
エチルエステル9.3ｇを用い、実施例１と同様に
反応、処理することにより３−（４−フルオロベ
ンズアミド）−４−（２−フリル）−４−オキソ酪
酸エチルエステル6.4ｇを得る。収率：55％ m.p. 95.5〜97.8℃ 実施例 11 ２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエ
ニル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕−酢酸メ
チルエステル9.37ｇを実施例１と同様に反応、処
理することにより３−（４−クロロベンズアミド）
−４−（２−フリル）−４−オキソ酪酸メチルエス
テル6.1ｇを得る。収率：51％ m.p. 130〜131℃ 実施例 12 ２−（４，５−ジヒドロ−２−フエニル−５−
オキソ−４−オキサゾリル）酢酸エチルエステル
8.65ｇを実施例１と同様に処理することにより３
−ベンズアミド−４−（２−フリル）−４−オキソ
酪酸エチルエステル6.8ｇを得る。収率：62％ m.p. 75〜76℃ IR（Nujol）：3300，1715，1680，1640cm-1 参考例 １ (1) チオニルクロリド180mlを−20〜−10℃でエ
タノール２に滴加し、アスパラギン酸270ｇ
を−10℃にて加え、一夜、10℃にてかく拌す
る。反応終了後、析出晶をろ取し、エーテルで
洗浄し、アスパラギン酸−β−エチルエステ
ル、塩酸塩288ｇを得る。収率：72％ m.p.＞220℃ IR（Nujol）：1740，1720，1600cm-1 (2) (1)得たアスパラギン酸−β−エチルエステル
50ｇを水500mlに溶解し、ついでアセトン40ml
を加え、氷水で冷却下炭酸水素ナトリウム64.5
ｇを少量づつ徐々に加える。該混合液に４−ク
ロロベンゾイルクロリド54ｇを５℃にて激しく
かく拌しながら２時間かけて滴加した後、徐々
に室温まで昇温してゆき、反応混合物をエーテ
ルで洗浄する。水層分を取り、これに濃塩酸を
加えて液性をPH３〜４にし、遊離酸を酢酸エチ
ルで抽出し、抽出液を水洗・乾燥後、濃縮す
る。残査をイソプロピルエーテルより結晶化し
てＮ−（４−クロロベンゾイル）アスパラギン
酸−β−エチルエステル54.2ｇを得る。収率：
71％ m.p. 101℃ IR（Nujol）：1735，1635，1595，1570cm-1 (3) (2)で得たＮ−（４−クロロベンゾイル）アス
パラギン酸−β−エチルエステル6.0ｇ及び無
水酢酸20ｇを85℃にて40分加熱後、無水酢酸を
減圧下に留去し、ｎ−ヘキサンで結晶化し２−
〔４，５−ジヒドロ−２−（４−クロロフエニ
ル）−５−オキソ−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル5.24ｇを得る。収率：93％ m.p. 100℃ IR（Nujol）：1820，1725，1650，1600，1570cm
-1 参考例 ２ (1) 参考例１−(1)で得たアスパラギン酸−β−エ
チルエステル15ｇを水150mlに溶解し、ついで
アセトン15mlを加えた後、氷水で冷却下炭酸水
素ナトリウム19.1ｇを徐々に少量づつ添加す
る。該混合液にＰ−フルオロベンゾイルクロリ
ド14.4ｇを５℃にて激しくかく拌しながら２時
間かけて滴加した後、徐々に室温にまで昇温し
てゆき、室温にて１時間かく拌する。かく拌
後、反応混合物をエーテルで洗浄後、水層分を
濃塩酸で液性をPH２にする。遊離酸を酢酸エチ
ルで抽出し、水洗・乾燥することによりＮ−
（４−フルオロベンゾイル）アスパラギン酸−
β−エチルエステル18.1ｇをシロツプ状として
得る。収率：84％ IR（KBr）：3420，1730，1640，1600cm-1 MSm／ｅ：283（M+） (2) (1)で得たＮ−（４−フルオロベンゾイル）ア
スパラギン酸−β−エチルエステル18.1ｇ及び
無水酢酸64.9ｇを混合し、85℃にて20分間加熱
かく拌する。反応後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、ついでトルエンを加えて再度濃縮した
後、ｎ−ヘキサンを加えることにより、析出晶
として２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−フル
オロフエニル）−５−オキソ−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチルエステル14.0ｇを得る。収率：
83％ m.p. 73〜74℃ IR（Nujol）：1820，1730，1655cm-1 参考例 ３ (1) アスパラギン酸−β−メチルエステル5.0ｇ、
ｐ−クロロベンゾイルクロリド5.72ｇ及び炭酸
水素ナトリウム6.86ｇを用いて参考例２−(1)と
同様に処理することにより、Ｎ−（４−クロロ
ベンゾイル）アスパラギン酸−β−メチルエス
テル5.4ｇを得る。収率：70％ m.p. 99.5〜100℃ IR（Nujol）：3320，1760，1740，1700cm-1 (2) (1)で得たＮ−（４−クロロベンゾイル）アス
パラギン酸−β−メチルエステル5.0ｇ及び無
水酢酸17.9ｇを参考例２−(2)と同様に処理する
ことにより２−〔４，５−ジヒドロ−２−（４−
フルオロフエニル）−５−オキソ−４−オキサ
ゾリル〕酢酸メチルエステル4.6ｇを得る。収
率：98％ m.p. 95〜96℃ IR（Nujol）：1830，1730，1650cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、Ｒは低級アルキル基を表し、環Ａはフ
エニル基又はハロゲノフエニル基を表す。） で示される４−ケト酪酸誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5467683A JPS59181272A (ja) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | ４―ケト酪酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5467683A JPS59181272A (ja) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | ４―ケト酪酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59181272A JPS59181272A (ja) | 1984-10-15 |
| JPH0339065B2 true JPH0339065B2 (ja) | 1991-06-12 |
Family
ID=12977386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5467683A Granted JPS59181272A (ja) | 1983-03-29 | 1983-03-29 | ４―ケト酪酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59181272A (ja) |
-
1983
- 1983-03-29 JP JP5467683A patent/JPS59181272A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59181272A (ja) | 1984-10-15 |
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