JPH0347265B2 - - Google Patents
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- JPH0347265B2 JPH0347265B2 JP58012383A JP1238383A JPH0347265B2 JP H0347265 B2 JPH0347265 B2 JP H0347265B2 JP 58012383 A JP58012383 A JP 58012383A JP 1238383 A JP1238383 A JP 1238383A JP H0347265 B2 JPH0347265 B2 JP H0347265B2
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
- C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なフエナジン類化合物に関する。
さらに詳しくは一般式（） （式中Ｒは、水素原子又は置換もしくは非置換
の低級アルカノイル基を表す）で表される新規フ
エナジン類〔以下化合物（）ともいう〕その製
法、該化合物を含有する医薬に関する。 優れた薬理活性を有する化合物は常に求められ
ており、その目的のために土壌から分離された微
生物（以下DO−86株という）の生産する物質に
ついて検討の結果、化合物（）のＲが水素もし
くはヒドロキシアセチルである一般式（−ａ） （式中R′は水素原子（以下化合物をDC−86−
Ｙという）又はCOCH2OH（以下化合物をDC−86
−Ｍという）を示す〕で表される化合物が生産さ
れ、これらが抗菌及び抗腫瘍活性を有することが
見い出された。さらに検討の結果、DC−86−Ｙ
からさらに優れた抗菌及び抗腫瘍活性を有するフ
エナジン類化合物が製造されることが見い出され
た。 本発明の化合物（）におけるＲの置換もしく
は非置換の低級アルカノイル基は、炭素数１〜６
のアルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンチル、ヘキシル等
を表し、置換基としてはヒドロキシル、ハロゲン
等を包含する。 化合物（）の具体例として次の化合物が包含
される。 (1) DC−86−Ｙ 融点 223〜225℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：67.15％，Ｈ：4.51％，Ｎ：10.44％ 実測値 Ｃ：67.03％，Ｈ：4.62％，Ｎ：10.50％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
１図 PMRスペクトル（DMSO−d6中，TMS基
準）：第２図 CMRスペクトル（DMSO−d6中，TMS基
準） 165.5，145.9，141.0，140.4，139.6，138.6，
134.7，133.9，132.8，129.9，126.7，126.1，
126.1，63.4，25.4（ppm） 比旋光度：〔α〕25 D＝＋55.8゜ （Ｃ＝1.0，DMSO） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 253367nm (2) DC−86−Ｍ 融点 185〜187℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：62.57％，Ｈ：4.32％，Ｎ：8.59％ 実測値 Ｃ：62.42％，Ｈ：4.15％，Ｎ：8.60％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
３図 PMRスペクトル（CDCl3中，TMS基
準）：第４図 比旋光度：〔α〕23 D＝−43.8゜ （Ｃ＝0.5，CDCl3） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 251363（nm） (3) DC−86−Ｒ 融点 189〜192℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：65.95％，Ｈ：5.80％，Ｎ：7.33％ 実測値 Ｃ：65.99％，Ｈ：5.71％，Ｎ：7.42％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
５図 PMRスペクトル（CDCl3中，TMS基準）
第６図 比旋光度：〔α〕23 D＝−34.6゜ （Ｃ＝0.5，CHCl3） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 252364（nm） (4) DC−86−Ｃ 融点 154〜156℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：59.27％，Ｈ：3.81％，Ｎ：8.13％ 実測値 Ｃ：59.20％，Ｈ：3.85％，Ｎ：8.32％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
７図 PMRスペクトル（CDCl3中，TMS基
準）：第８図 比旋光度：〔α〕22 D＝−54゜ （Ｃ＝0.6，CHCl3） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 254364（nm） 次にDC−86−Ｙ，Ｍの製造法について説明す
る。 DC−86−Ｙ，Ｍの生産はストレプトマイセス
属に属し、DC−86−Ｙ又はDC−86−Ｍを生産す
る能力を有する微生物を培地に培養し、DC−86
−Ｙ又はDC−86−Ｍを培養物中に蓄積せしめ、
該培養物から生成したDC−86−Ｙ又はDC−86−
Ｍを採取することによつて得ることができる。 本発明において使用する微生物はストレプトマ
イセス属に属し、DC−86−Ｙ又はDC−86−Ｍを
生産する能力を有する微生物であればいずれの微
生物も用いることができる。好適な菌としては
DO−86株があげられる。 次にDO−86株の菌学的性質について記述す
る。 (A) 形態的性質 DO−86株は一般の分離用培地で気菌糸を良好
に着生し、その形態は単純分枝で曲状（フレキシ
ヤス）もくしは、ラセン状（スパイラル）であ
る。胞子は10個以上連鎖し、表面は滑らか（スム
ーズ）である。胞子の形状は、楕円形（0.5〜
0.6μ×1.1〜1.2μ）である。なお胞子のうや菌核の
形成、基菌糸の明瞭な分断は認められない。 DO−86株を各種培地上で生育させたときの生
育状態、コロニーの表面および裏面の色、および
可溶性色素について第１表に示す。
さらに詳しくは一般式（） （式中Ｒは、水素原子又は置換もしくは非置換
の低級アルカノイル基を表す）で表される新規フ
エナジン類〔以下化合物（）ともいう〕その製
法、該化合物を含有する医薬に関する。 優れた薬理活性を有する化合物は常に求められ
ており、その目的のために土壌から分離された微
生物（以下DO−86株という）の生産する物質に
ついて検討の結果、化合物（）のＲが水素もし
くはヒドロキシアセチルである一般式（−ａ） （式中R′は水素原子（以下化合物をDC−86−
Ｙという）又はCOCH2OH（以下化合物をDC−86
−Ｍという）を示す〕で表される化合物が生産さ
れ、これらが抗菌及び抗腫瘍活性を有することが
見い出された。さらに検討の結果、DC−86−Ｙ
からさらに優れた抗菌及び抗腫瘍活性を有するフ
エナジン類化合物が製造されることが見い出され
た。 本発明の化合物（）におけるＲの置換もしく
は非置換の低級アルカノイル基は、炭素数１〜６
のアルカノイル基、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ペンチル、ヘキシル等
を表し、置換基としてはヒドロキシル、ハロゲン
等を包含する。 化合物（）の具体例として次の化合物が包含
される。 (1) DC−86−Ｙ 融点 223〜225℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：67.15％，Ｈ：4.51％，Ｎ：10.44％ 実測値 Ｃ：67.03％，Ｈ：4.62％，Ｎ：10.50％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
１図 PMRスペクトル（DMSO−d6中，TMS基
準）：第２図 CMRスペクトル（DMSO−d6中，TMS基
準） 165.5，145.9，141.0，140.4，139.6，138.6，
134.7，133.9，132.8，129.9，126.7，126.1，
126.1，63.4，25.4（ppm） 比旋光度：〔α〕25 D＝＋55.8゜ （Ｃ＝1.0，DMSO） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 253367nm (2) DC−86−Ｍ 融点 185〜187℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：62.57％，Ｈ：4.32％，Ｎ：8.59％ 実測値 Ｃ：62.42％，Ｈ：4.15％，Ｎ：8.60％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
３図 PMRスペクトル（CDCl3中，TMS基
準）：第４図 比旋光度：〔α〕23 D＝−43.8゜ （Ｃ＝0.5，CDCl3） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 251363（nm） (3) DC−86−Ｒ 融点 189〜192℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：65.95％，Ｈ：5.80％，Ｎ：7.33％ 実測値 Ｃ：65.99％，Ｈ：5.71％，Ｎ：7.42％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
５図 PMRスペクトル（CDCl3中，TMS基準）
第６図 比旋光度：〔α〕23 D＝−34.6゜ （Ｃ＝0.5，CHCl3） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 252364（nm） (4) DC−86−Ｃ 融点 154〜156℃ 元素分析値 計算値 Ｃ：59.27％，Ｈ：3.81％，Ｎ：8.13％ 実測値 Ｃ：59.20％，Ｈ：3.85％，Ｎ：8.32％ 赤外部吸収スペクトル（KBr錠剤法）：第
７図 PMRスペクトル（CDCl3中，TMS基
準）：第８図 比旋光度：〔α〕22 D＝−54゜ （Ｃ＝0.6，CHCl3） 紫外部吸収スペクトル（MeOH中） 254364（nm） 次にDC−86−Ｙ，Ｍの製造法について説明す
る。 DC−86−Ｙ，Ｍの生産はストレプトマイセス
属に属し、DC−86−Ｙ又はDC−86−Ｍを生産す
る能力を有する微生物を培地に培養し、DC−86
−Ｙ又はDC−86−Ｍを培養物中に蓄積せしめ、
該培養物から生成したDC−86−Ｙ又はDC−86−
Ｍを採取することによつて得ることができる。 本発明において使用する微生物はストレプトマ
イセス属に属し、DC−86−Ｙ又はDC−86−Ｍを
生産する能力を有する微生物であればいずれの微
生物も用いることができる。好適な菌としては
DO−86株があげられる。 次にDO−86株の菌学的性質について記述す
る。 (A) 形態的性質 DO−86株は一般の分離用培地で気菌糸を良好
に着生し、その形態は単純分枝で曲状（フレキシ
ヤス）もくしは、ラセン状（スパイラル）であ
る。胞子は10個以上連鎖し、表面は滑らか（スム
ーズ）である。胞子の形状は、楕円形（0.5〜
0.6μ×1.1〜1.2μ）である。なお胞子のうや菌核の
形成、基菌糸の明瞭な分断は認められない。 DO−86株を各種培地上で生育させたときの生
育状態、コロニーの表面および裏面の色、および
可溶性色素について第１表に示す。
【表】
【表】
色の表示はColor Harmony Manual
（Container Corporation of America）による
色の分類に従つたものである。 (B) 生理的性質 DO−86株の生理的性質について以下に示す。 温度、ミルクおよび繊維素に対する作用以外の
ものについては27℃で２週間後の観察結果を示
し、温度は５日後、ミルクおよび繊維素に対する
作用については１カ月後の結果を示す。 １ 炭素源の資化性 炭素源 資化性 Ｌ−アラビノース Ｄ−キシロース Ｄ−グルコース Ｄ−フラクトース シユクロース イノシトール Ｌ−ラムノース ラフイノース Ｄ−マンニツト ２ ゼラチンの液化 − ３ ミルクに対する作用 ペプトン化 ＋ ４ 繊維素の分解 わずかにある ５ 殿粉の加水分解 ある ６ 至適生育PH 6.8〜7.5 ７ 至適生育温度 28〜38℃ ８ チロシナーゼの生成 ＋ ９ メラノイド色素の生成 ＋ 更に本菌株の細胞壁中にはmeso−ジアミノピ
メリン酸が検出された。 以上の性状からDO−86株はストレプトマイセ
ス属に属する放線菌に分類することができるの
で、ストレプトマイセス・エスピー
（Streptmyces sp.）DO−86と命名した。 この菌は茨城県筑波群谷田部町東１−１−３に
所在する工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
され、微工研条寄第192号（FERM−BP−192）
が与えられている。 ここに示した菌株はストレプトマイセス属に属
する既知菌種の場合にみられるように、その性状
が例えば紫外線、Ｘ線、薬品等の人工的変異手段
で変異することもあるが、このような変異株であ
つてもDC−86−Ｙ又はDC−86−Ｍの生産能を有
すればいずれも使用できる。 次に培養法についてのべる。 本発明の培養においては通常の放線菌の培養法
が一般に用いられる。培養のための栄養源として
炭素源、窒素源、無機物、その他の栄養源を程よ
く含有すれば天然もしくは人工いずれの培地も用
いられる。炭素源としてはブドウ糖、殿粉、デキ
ストリン、マンノース、フラクトース、シユクロ
ース、ラクトース、キシロース、アラビノース、
マンニトール、糖蜜などが単独または組み合わせ
て用いられる。さらに、菌の資化能によつては炭
化水素、アルコール類、有機酸なども用いられ
る。無機および有機の窒素源としては塩化アンモ
ン、硫酸アンモン、硝酸アンモン、硝酸ソーダ、
尿素など、また天然窒素含有物例えばペプトン、
肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチ
ープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸などが単独ま
たは組み合わせて用いられる。そのほか、必要に
応じて食塩、塩化カリ、硫酸マグネシウム、炭酸
カルシウム、燐酸二水素カリウム、燐酸水素二カ
リウム、硫酸第一鉄、塩化カルシウム、硫酸マン
ガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などの無機塩類を加え
る。さらに使用菌の生育やDC−86−Ｙ，Ｍの生
産を促進する微量成分例えばビタミンB1、ビオ
チンなどを適当に添加することができる。 培養法としては、液体培養法、とくに深部撹拌
培養法がもつとも適している。培養は25〜40℃、
好ましくは28〜38℃の温度で、アンモニア水や炭
酸アンモン溶液などを添加して、PH４〜10、好ま
しくは６〜８で行われる。液体培養で通常１〜７
日培養を行うと、目的物質が培養液中および菌体
中に生成蓄積される。 培養物の目的物は通常の培養物から抗生物質を
回収する方法と同様に行うことによつて回収され
る。濾液を溶媒例えば酢酸エチルで抽出、濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ処理して
得られる。 さらに抽出、種々のクロマトグラフイー、再結
等を繰返すことによつて純度の高いものを得るこ
とができる。 一般式（）においてＲがアシルである化合物
中一般式（−ｂ） （式中R″は置換又は非置換のアルキル、置換
又は非置換のアリールを示す）で表される化合物
はDC−86−Ｙと一般式（） （Ｚはヒドロキシル、ハロゲン原子例えば、塩
素原子、臭素原子、弗素原子等である）で表され
る化合物もしくはその反応性誘導体と反応させる
ことによつて得られる。 R″の定義におけるアルキルは炭素数１−５の
アルキルを包含し、具体例はメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル等である。 アリールはフエニル、置換フエニル等が包含さ
れる。 置換アルキル及び置換アリールの置換基はヒド
ロキシル、クロル、ブロム等が包含される。 反応は適当な溶媒例えばクロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン等の中で
０〜50℃の温度で原料は通常等モルを0.01〜
1mol／の濃度で用いられ、又縮合剤例えば
DCC等が0.01〜0.5mol／で用いられる。 さらにDC−86−Ｒをトリフルオロ酢酸を溶
媒として０〜20℃で撹拌する、25％臭化水素酢
酸を溶媒として20〜30分撹拌する、濃塩酸−ジ
オキサン（１：2V／Ｖ）混液を溶媒として加熱
還流する、クロロホルム又は四塩化炭素を溶媒
としてトリメチルシリルアイオダイド
〔（CH3）3SiI〕を加え25℃で10分間反応させる等
によつてDC−86−Ｍを得ることができる。 次にDC−86−Ｙ，−Ｍ，−Ｒ，−Ｃの各種細菌に
対する抗菌活性（寒天希釈法、PH7.0）が第２表
に示される。
（Container Corporation of America）による
色の分類に従つたものである。 (B) 生理的性質 DO−86株の生理的性質について以下に示す。 温度、ミルクおよび繊維素に対する作用以外の
ものについては27℃で２週間後の観察結果を示
し、温度は５日後、ミルクおよび繊維素に対する
作用については１カ月後の結果を示す。 １ 炭素源の資化性 炭素源 資化性 Ｌ−アラビノース Ｄ−キシロース Ｄ−グルコース Ｄ−フラクトース シユクロース イノシトール Ｌ−ラムノース ラフイノース Ｄ−マンニツト ２ ゼラチンの液化 − ３ ミルクに対する作用 ペプトン化 ＋ ４ 繊維素の分解 わずかにある ５ 殿粉の加水分解 ある ６ 至適生育PH 6.8〜7.5 ７ 至適生育温度 28〜38℃ ８ チロシナーゼの生成 ＋ ９ メラノイド色素の生成 ＋ 更に本菌株の細胞壁中にはmeso−ジアミノピ
メリン酸が検出された。 以上の性状からDO−86株はストレプトマイセ
ス属に属する放線菌に分類することができるの
で、ストレプトマイセス・エスピー
（Streptmyces sp.）DO−86と命名した。 この菌は茨城県筑波群谷田部町東１−１−３に
所在する工業技術院微生物工業技術研究所に寄託
され、微工研条寄第192号（FERM−BP−192）
が与えられている。 ここに示した菌株はストレプトマイセス属に属
する既知菌種の場合にみられるように、その性状
が例えば紫外線、Ｘ線、薬品等の人工的変異手段
で変異することもあるが、このような変異株であ
つてもDC−86−Ｙ又はDC−86−Ｍの生産能を有
すればいずれも使用できる。 次に培養法についてのべる。 本発明の培養においては通常の放線菌の培養法
が一般に用いられる。培養のための栄養源として
炭素源、窒素源、無機物、その他の栄養源を程よ
く含有すれば天然もしくは人工いずれの培地も用
いられる。炭素源としてはブドウ糖、殿粉、デキ
ストリン、マンノース、フラクトース、シユクロ
ース、ラクトース、キシロース、アラビノース、
マンニトール、糖蜜などが単独または組み合わせ
て用いられる。さらに、菌の資化能によつては炭
化水素、アルコール類、有機酸なども用いられ
る。無機および有機の窒素源としては塩化アンモ
ン、硫酸アンモン、硝酸アンモン、硝酸ソーダ、
尿素など、また天然窒素含有物例えばペプトン、
肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コーン・スチ
ープ・リカー、大豆粉、カザミノ酸などが単独ま
たは組み合わせて用いられる。そのほか、必要に
応じて食塩、塩化カリ、硫酸マグネシウム、炭酸
カルシウム、燐酸二水素カリウム、燐酸水素二カ
リウム、硫酸第一鉄、塩化カルシウム、硫酸マン
ガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などの無機塩類を加え
る。さらに使用菌の生育やDC−86−Ｙ，Ｍの生
産を促進する微量成分例えばビタミンB1、ビオ
チンなどを適当に添加することができる。 培養法としては、液体培養法、とくに深部撹拌
培養法がもつとも適している。培養は25〜40℃、
好ましくは28〜38℃の温度で、アンモニア水や炭
酸アンモン溶液などを添加して、PH４〜10、好ま
しくは６〜８で行われる。液体培養で通常１〜７
日培養を行うと、目的物質が培養液中および菌体
中に生成蓄積される。 培養物の目的物は通常の培養物から抗生物質を
回収する方法と同様に行うことによつて回収され
る。濾液を溶媒例えば酢酸エチルで抽出、濃縮
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイ処理して
得られる。 さらに抽出、種々のクロマトグラフイー、再結
等を繰返すことによつて純度の高いものを得るこ
とができる。 一般式（）においてＲがアシルである化合物
中一般式（−ｂ） （式中R″は置換又は非置換のアルキル、置換
又は非置換のアリールを示す）で表される化合物
はDC−86−Ｙと一般式（） （Ｚはヒドロキシル、ハロゲン原子例えば、塩
素原子、臭素原子、弗素原子等である）で表され
る化合物もしくはその反応性誘導体と反応させる
ことによつて得られる。 R″の定義におけるアルキルは炭素数１−５の
アルキルを包含し、具体例はメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル等である。 アリールはフエニル、置換フエニル等が包含さ
れる。 置換アルキル及び置換アリールの置換基はヒド
ロキシル、クロル、ブロム等が包含される。 反応は適当な溶媒例えばクロロホルム、テトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、塩化メチレン等の中で
０〜50℃の温度で原料は通常等モルを0.01〜
1mol／の濃度で用いられ、又縮合剤例えば
DCC等が0.01〜0.5mol／で用いられる。 さらにDC−86−Ｒをトリフルオロ酢酸を溶
媒として０〜20℃で撹拌する、25％臭化水素酢
酸を溶媒として20〜30分撹拌する、濃塩酸−ジ
オキサン（１：2V／Ｖ）混液を溶媒として加熱
還流する、クロロホルム又は四塩化炭素を溶媒
としてトリメチルシリルアイオダイド
〔（CH3）3SiI〕を加え25℃で10分間反応させる等
によつてDC−86−Ｍを得ることができる。 次にDC−86−Ｙ，−Ｍ，−Ｒ，−Ｃの各種細菌に
対する抗菌活性（寒天希釈法、PH7.0）が第２表
に示される。
【表】
次にDC−86−Ｙ，−Ｍ，−Ｒ，Ｃの急性毒性
（LD50）はマウスへの腹腔内投与でそれぞれ300
mg，20mg，250mg，40mgである。 これらの化合物についての抗腫瘍活性が次に示
される。 実験方法 体重約20ｇのddy雄マウス１群６匹にサルコー
マ180腹水型腫瘍細胞５×106個を腋窩部皮下に移
植した。移植後24時間目に各種濃度のテスト化合
物の燐酸緩衝液生理食塩水（PBS）溶液0.2mlを
１回腹腔内に投与した。PBSの組成はNaCl0.8
ｇ／dl，KCl0.02ｇ／dl，Na2HPO41.15ｇ／dl，
KH2PO40.02ｇ／dl，PH7.2のものである。比較と
して腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシンＣ
を含むPBS0.2mlを腹腔に投与した。移植10日後
の平均腫瘍体積（mm3）およびＴ／Ｃ（Ｔ：試験
例の平均腫瘍体積、Ｃ：PBS0.2mlを腹腔内投与
したものの平均腫瘍体験を測定し、第３表に示す
結果を得た。
（LD50）はマウスへの腹腔内投与でそれぞれ300
mg，20mg，250mg，40mgである。 これらの化合物についての抗腫瘍活性が次に示
される。 実験方法 体重約20ｇのddy雄マウス１群６匹にサルコー
マ180腹水型腫瘍細胞５×106個を腋窩部皮下に移
植した。移植後24時間目に各種濃度のテスト化合
物の燐酸緩衝液生理食塩水（PBS）溶液0.2mlを
１回腹腔内に投与した。PBSの組成はNaCl0.8
ｇ／dl，KCl0.02ｇ／dl，Na2HPO41.15ｇ／dl，
KH2PO40.02ｇ／dl，PH7.2のものである。比較と
して腫瘍細胞移植後24時間目にマイトマイシンＣ
を含むPBS0.2mlを腹腔に投与した。移植10日後
の平均腫瘍体積（mm3）およびＴ／Ｃ（Ｔ：試験
例の平均腫瘍体積、Ｃ：PBS0.2mlを腹腔内投与
したものの平均腫瘍体験を測定し、第３表に示す
結果を得た。
【表】
【表】
本発明の化合物は抗菌もしくは抗腫瘍活性にも
とづいて医薬として用いられる。この医薬は本発
明化合物自体もしくはこれと医薬的に許容される
担体とから経口もしくは非経口、例えば注射剤の
形の組成物として用いられる。 担体としては公知の賦形剤、界面活性剤、崩壊
剤、液剤等が用いられる。 投与は、化合物によるが0.1〜20mg／１週間で
与えられる。 本発明の態様が実施例によつて以下に示され
る。実施例中、物質の動向はバチルス・ズブチリ
スNo.10707を用いるバイオアツセイまたはTLCプ
レート（Merck.Art5715）を用いて2536ÅのUV
下に追跡された。 実施例 １ 種菌としてストレプトマイセス・エスピーDO
−86を用いる。該菌株を２容量の三角フラスコ
中の種培地〔グルコース10ｇ／，可溶性殿粉10
ｇ／，牛肉エキス３ｇ／，酵母エキス５ｇ／
，バクトトリプトン２ｇ／，CaCO32ｇ／
PH7.2〕300mlに植菌し、30℃で48時間振盪
（220rpm）培養する。得られた種培養液を30容
量のジヤーフアーメンター中の下記組成の発酵培
地に５％（容量）の割合で移し培地で15とし、
30℃で通気撹拌方式（回転数250rpm，通気量15
／min）により培養する。 発酵培地組成：ラクトース20ｇ／，グルコース
10ｇ／，フアーマメデイア15ｇ／，肉エキ
ス10ｇ／，酵母エキス５ｇ／，CaCO32
ｇ／，PH7.2（殺菌前）にNaOHで調製。 培養中培地のPHは制御しないで、72時間培養す
る。培養液より菌体および沈殿物を濾別し、濾液
を13得る。 濾液を濃塩酸にてPH2.0に調整し、酢酸エチル
10にて抽出、溶媒層を取りもう一度酢酸エチル
10にて抽出する。溶媒層を合わせて水10にて
洗い乾燥（Na2SO4）後、濃縮乾固する。これを
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルムで溶出する。DC−86−ＹおよびDC−86−Ｍ
を含む画分を集め、溶媒を留去した後酢酸エチル
より再結晶するとDC−86−Ｙの黄色針状晶が870
mg得られる。再結晶母液を濃縮後再びシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出
する。最初の画分よりDC−86−Ｙが得られる。
これを濃縮後酢酸エチルより再結晶するとDC−
86−Ｙの黄色針状晶が30mg得られる。次の画分よ
りDC−86−Ｍが得られる。これを濃縮後、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると、黄色粒
状晶のDC−86−Ｍが30mg得られる。 実施例 ２ DC−86−Y536mgおよびｔ−ブトキシ酢酸396
mgを無水ピリジン15mlに溶解し、室温で撹拌下に
ジシクロヘキシルカルボジイミド618mgを加え３
時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ2N−塩酸に
てPH5.0にし、酢酸エチルで100mlずつ３回抽出す
る。酢酸エチル層を水洗、Na2SO4で乾燥後、減
圧濃縮する。これに酢酸エチル20mlを加え不溶物
を除去後、濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルムで溶出する。 DC−86−Ｒを含む画分を減圧濃縮し、ベンゼ
ン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、淡黄色針状晶の
DC−86−Ｒが500mg得られる。 実施例 ３ DC−86−R80mgをトリフルオロ酢酸５mlに溶
解し室温にて20分撹拌。トリフルオロ酢酸を減圧
濃縮後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て黄色粒状品のDC−86−Ｍが45mg得られる。 実施例 ４ DC−86−Y200mgおよびモノクロル酢酸140mg
を無水ピリジン５mlに溶解し、室温撹拌下にジシ
クロヘキシルカルボジイミド260mgを加え、室温
で35分撹拌。反応液を氷水中に注ぎ6N−塩酸に
てPH５にし、クロロホルム抽出を行う。クロロホ
ルム層を水洗、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮し、
これに15mlの酢酸エチルを加え、不溶物を除去後
濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶解する。DC−86−Ｃを含
む画分を減圧濃縮後、ベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶し、黄色粒状晶のDC−86−C190mgを得
る。
とづいて医薬として用いられる。この医薬は本発
明化合物自体もしくはこれと医薬的に許容される
担体とから経口もしくは非経口、例えば注射剤の
形の組成物として用いられる。 担体としては公知の賦形剤、界面活性剤、崩壊
剤、液剤等が用いられる。 投与は、化合物によるが0.1〜20mg／１週間で
与えられる。 本発明の態様が実施例によつて以下に示され
る。実施例中、物質の動向はバチルス・ズブチリ
スNo.10707を用いるバイオアツセイまたはTLCプ
レート（Merck.Art5715）を用いて2536ÅのUV
下に追跡された。 実施例 １ 種菌としてストレプトマイセス・エスピーDO
−86を用いる。該菌株を２容量の三角フラスコ
中の種培地〔グルコース10ｇ／，可溶性殿粉10
ｇ／，牛肉エキス３ｇ／，酵母エキス５ｇ／
，バクトトリプトン２ｇ／，CaCO32ｇ／
PH7.2〕300mlに植菌し、30℃で48時間振盪
（220rpm）培養する。得られた種培養液を30容
量のジヤーフアーメンター中の下記組成の発酵培
地に５％（容量）の割合で移し培地で15とし、
30℃で通気撹拌方式（回転数250rpm，通気量15
／min）により培養する。 発酵培地組成：ラクトース20ｇ／，グルコース
10ｇ／，フアーマメデイア15ｇ／，肉エキ
ス10ｇ／，酵母エキス５ｇ／，CaCO32
ｇ／，PH7.2（殺菌前）にNaOHで調製。 培養中培地のPHは制御しないで、72時間培養す
る。培養液より菌体および沈殿物を濾別し、濾液
を13得る。 濾液を濃塩酸にてPH2.0に調整し、酢酸エチル
10にて抽出、溶媒層を取りもう一度酢酸エチル
10にて抽出する。溶媒層を合わせて水10にて
洗い乾燥（Na2SO4）後、濃縮乾固する。これを
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルムで溶出する。DC−86−ＹおよびDC−86−Ｍ
を含む画分を集め、溶媒を留去した後酢酸エチル
より再結晶するとDC−86−Ｙの黄色針状晶が870
mg得られる。再結晶母液を濃縮後再びシリカゲル
クロマトグラフイーに付し、クロロホルムで溶出
する。最初の画分よりDC−86−Ｙが得られる。
これを濃縮後酢酸エチルより再結晶するとDC−
86−Ｙの黄色針状晶が30mg得られる。次の画分よ
りDC−86−Ｍが得られる。これを濃縮後、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶すると、黄色粒
状晶のDC−86−Ｍが30mg得られる。 実施例 ２ DC−86−Y536mgおよびｔ−ブトキシ酢酸396
mgを無水ピリジン15mlに溶解し、室温で撹拌下に
ジシクロヘキシルカルボジイミド618mgを加え３
時間撹拌する。反応液を氷水に注ぎ2N−塩酸に
てPH5.0にし、酢酸エチルで100mlずつ３回抽出す
る。酢酸エチル層を水洗、Na2SO4で乾燥後、減
圧濃縮する。これに酢酸エチル20mlを加え不溶物
を除去後、濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルムで溶出する。 DC−86−Ｒを含む画分を減圧濃縮し、ベンゼ
ン−ｎ−ヘキサンより再結晶し、淡黄色針状晶の
DC−86−Ｒが500mg得られる。 実施例 ３ DC−86−R80mgをトリフルオロ酢酸５mlに溶
解し室温にて20分撹拌。トリフルオロ酢酸を減圧
濃縮後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し
て黄色粒状品のDC−86−Ｍが45mg得られる。 実施例 ４ DC−86−Y200mgおよびモノクロル酢酸140mg
を無水ピリジン５mlに溶解し、室温撹拌下にジシ
クロヘキシルカルボジイミド260mgを加え、室温
で35分撹拌。反応液を氷水中に注ぎ6N−塩酸に
てPH５にし、クロロホルム抽出を行う。クロロホ
ルム層を水洗、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮し、
これに15mlの酢酸エチルを加え、不溶物を除去後
濾液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶解する。DC−86−Ｃを含
む画分を減圧濃縮後、ベンゼン−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶し、黄色粒状晶のDC−86−C190mgを得
る。
第１図はDC−86−Ｙの赤外部吸収スペクトル
を示す。第２図はDC−86−のPMRスペクトルを
示す。第３図はDC−86−Ｍの赤外部吸収スペク
トルを示す。第４図はDC−86−ＭのPMRスペク
トルを示す。第５図はDC−86−Ｒの赤外部吸収
スペクトルを示す。第６図はDC−86−ＲのPMR
スペクトルを示す。第７図はDC−86−Ｃの赤外
部吸収スペクトルを示す。第８図はDC−86−Ｃ
のPMRスペクトルを示す。
を示す。第２図はDC−86−のPMRスペクトルを
示す。第３図はDC−86−Ｍの赤外部吸収スペク
トルを示す。第４図はDC−86−ＭのPMRスペク
トルを示す。第５図はDC−86−Ｒの赤外部吸収
スペクトルを示す。第６図はDC−86−ＲのPMR
スペクトルを示す。第７図はDC−86−Ｃの赤外
部吸収スペクトルを示す。第８図はDC−86−Ｃ
のPMRスペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）で表されるフエナジン類化合物 （式中Ｒは、水素原子又は置換もしくは非置換
の低級アルカノイル基を表す）。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58012383A JPS59139369A (ja) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | 新規フェナジン類 |
| US06/575,294 US4593097A (en) | 1983-01-28 | 1984-01-30 | Phenazine carboxylic acid derivatives and a process for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58012383A JPS59139369A (ja) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | 新規フェナジン類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59139369A JPS59139369A (ja) | 1984-08-10 |
| JPH0347265B2 true JPH0347265B2 (ja) | 1991-07-18 |
Family
ID=11803740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58012383A Granted JPS59139369A (ja) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | 新規フェナジン類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4593097A (ja) |
| JP (1) | JPS59139369A (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4738929A (en) * | 1985-06-10 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Purified culture of streptomyces galanosa |
| TW226369B (ja) * | 1991-07-03 | 1994-07-11 | Hoechst Ag | |
| US5809704A (en) * | 1996-09-17 | 1998-09-22 | Stewart; Jerry W. | Hillside multistory residential dwelling structure |
| EP0945444A4 (en) * | 1996-12-03 | 2002-02-06 | Nippon Chemiphar Co | DIHYDROPHENAZINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES |
| FR2779725B1 (fr) * | 1998-06-12 | 2000-07-13 | Adir | Nouveaux derives de 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:2,3-e] pyrazine et 5,10-dihydrodipyrido[2,3-b:3,2-e]pyrazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6231894B1 (en) | 1999-10-21 | 2001-05-15 | Duke University | Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4400510A (en) * | 1980-04-28 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | A-32256 Phenazine antibiotic |
| JPS5782376A (en) * | 1980-11-12 | 1982-05-22 | Microbial Chem Res Found | Novel antibiotic substance saphenamycin and its preparation |
-
1983
- 1983-01-28 JP JP58012383A patent/JPS59139369A/ja active Granted
-
1984
- 1984-01-30 US US06/575,294 patent/US4593097A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4593097A (en) | 1986-06-03 |
| JPS59139369A (ja) | 1984-08-10 |
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