JPH03501385A - デオキシリボ核酸のポリアニオンと白金（２）との誘導体，該誘導体の製造方法及びこれに基づく抗腫瘍性医薬 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 デオキシリボ核酸のポリアニオンと白金（ＩＩ）との誘導体、該誘導体の製造方 法及びこれに基づく抗腫瘍性医薬 技術分野 本発明は一般に生物無機化学に関し、そしてさらに詳しくはそれは新規な物質、 すなわち白金（Ｉｔ）とデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）のポリアニオンとの誘導体 、該誘導体の製造方法、及び該誘導体を基礎とする抗腫瘍性医薬製剤に関する。

従来の技術 種々の部位の悪性腫瘍に基づく死亡率はあらゆるところで、若年者及び中年者の 間で従来から増加してきている。このため、抗腫瘍性医薬の探索及び研究に大き な注意がはられれている。

医療の実際において使用されている最も強力で且つ一般的に適用可能な抗−新生 物化学療法剤の１つは、ＣＤＤＰ又はシスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）とも 称される無機性合成調製物ｓｉｓ　−ジクロロジアンミン−白金（Ｉ［）（Ｈａ ｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｏｍｂｉ−ｎａｔｉｏｎ　ｃｈｅｍｏｔ ｈｅｒａｐｙ＋　８５＋　プレオマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン；日 本化薬、１９８６年、６−７頁、２６−２７頁、４６−４７頁、６１−６３頁を 参照のこと）である。ＣＤＤＰは、抗腫瘍剤として、尿性器の癌の単−化学療法 剤及び多化学療法割として、肺、頭、首及びＣＮＳの腫療において、並びにリン パ腫に対して及び腫瘍全生学において使用される。ビンブラスチン、プレオマイ シン、アクチノマイシン及びプレジノソロンと組合わせて卵巣癌の治療に使用さ れる場合、ＣＤＤＰは１００％の効率を与える。

しかしながら、ＣＤＤＰは実際には腎臓に対して有害な高毒性剤であり、嘔気、 嘔吐、髄造血の抑制、難聴、アレルギー反応、電解質障害、及び神経症状の原因 とする。

ＣＤＤＰを用いる治療により生ずる最も危険な副作用はその腎毒性であり、これ が調製物の療法投与量を制限する。腎不全は腎糸球体及び腎小管の傷害と関連し 、そして生化学的血液分析において検出される尿素、タレアチニン及び尿酸の異 状に高い血中レベルにより生ずる。

髄造血の阻害がこの薬剤の投与量及び治療の持続により生ずるであろう。ＣＤＤ Ｐ剤は３つの造血源のすべてに影響を与える。ロイコペニアの発生は０〜５２％ と多様であり、貧血のそれは９〜４０％である。溶血貧血の幾つかのケースもま た遭遇される。

ＣＤＤＰの高い腎毒性及び刺青性（ｈｅｎ＋ａｔｏ−ｔｏｘｉｃｉｔｙ）のため 、生化学的指標及び血液像の規則正しいチェックを前記調製物による治療の過程 で行わなければならない。

今日、活性成分として合成又は天然の幾つかの有機物質、例えばアルキル化剤、 抗代謝剤、抗生物質、アルカロイド、酵素、ホルモン等を含む抗腫瘍剤も広範に 使用されている。

上記の医薬はそれらの抗腫瘍効果のレベルに関してＣＤＤＰに劣る。他方、該薬 剤は心筋、造血系及び胃腸管に対して病的な副作用を生じさせる能力を有する。

今まで知られている抗新生物剤のすべてが大なり小なり生物体の免疫応答に対し て本発明の本質 本発明の化合物、ここに提案される化合物の製造方法及びそれを基礎とする医薬 は新規であり、そして今まで文献に記載されていない。

本発明の１つの目的は、免疫調節活性（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｎｇａｃ ｔｉｖｉ　ｔｙ）及び低い毒性と共に高い抗腫瘍能力を有し、抗腫瘍作用を有す る医薬として使用される新規な化学物質、及びここに提案される化化合物の製造 方法を提供することである。

この目的は、新規な化学物質が提案されることにより達成され、この化学物質は 、次の一般式： ％式％ 〔式中、 ＤＮＡ−”＝　＋Ｃ５ｂＨｓｓ−−０３ｚＮｌｓＰａで、ココＴ：ｎ＝２０００ ±２００； ｘ＝ｏ　、　ｙ＝１２．　ｍ＝６　ｎ　、　ｒ＝６　；χ＝２　、　ｙ＝１０． 　ｍ　＝４　ｎ　、　ｒ＝４　；又はｘ＝ｏ　、ｙ＝６　、ｍ＝６ｎ　、ｒ＝６ 　；である〕 で表わされる、デオキシリボ核酸のポリアニオンと白金（ＩＩ）との誘導体であ る。

この提案される化合物は抗腫瘍能力及び免疫調節活性を特徴とし、実際に低毒性 化合物であり、そして抗腫瘍医薬の活性成分して医薬中に使用することができる 。ここに提案される抗腫瘍性医薬は本発明によれば活性成分及び賦形剤を含み、 該活性成分として、次の式： ％式％ 〔式中、 ＤＮＡ−１′＝　＋ＣｚｑＨ＜ｑＯｚｚＮ＋５Ｐａ−＋−１−ここでｎ　＝２１ ００±１００；ｎ＝６ｎである〕 で表わされるポリ　（ヘキサ−シス（クロロアンミンアクア−白金（ｎ）−μｍ ｍデオキシリポ酸〕）を含有する。

提案される医薬は免疫調節活性と組み合わせた抗腫瘍活性を特徴とし、そして卵 巣癌、肺癌、肝癌、及び胆のう癌のために使用することができる。提案される調 製物は好ましくは注射用溶液又は懸濁液として使用される。本発明に従えば、注 射用溶液の形の提案される医薬は好ましくは０．１５重量％の活性成分、並びに 賦形剤としての０．０８５重量％の水性塩化ナトリウム及び０．０５８重量％の 水性クエン酸ナトリウムを含有する。注射用懸濁液の形の本発明の医薬は好まし くは１．５〜３．７重量％の活性成分、並びに賦形剤としての０．８５〜２．１ 重量％の水性塩化ナトリウム及び０．５３〜１．３重量％の水性クエン酸ナトリ ウムを含有する。

本発明に従えば、提案される化合物は、７．０〜７．５のｐＨ及び０．０１〜０ ．０２のイオン強度を有する水性媒体又は緩衝液中ＤＮＡの融点より低い温度に て、８Ｘ１０’Ｄ以上の分子量を有するデオキシリボ核酸とシス−ジクロロジア ンミン−白金（Ｉｆ）又は部分的に加水分解されたシス−ジクロロアンミン−白 金（ＩＩ）との相互作用、及びこれに続く最終生成物の単離により製造される。

発明の好ましい態様 提案される化合物は実際に微細結晶の無臭の黄色粉末であって、耐空気性であり そしてその性質の劣化を伴わないで１年間貯蔵することができる。

提案される化合物、すなわち次の式： ％式％ 〔式中、ｎ＝１９００±９０　；　ｍ　＝　６　ｎ　；　ＤＮＡ−”＝÷Ｃ５ｑ ＨａｑＯｘｚＮＩｓＰａ−＋Ｓである〕で表わされるポリ（ヘキサ−シス〔クロ ロアンミンアクア−白金（ＩＩ）））−μｍデオキシリボヌクレエート（化合物 Ｉ）は、１８０〜２００°Ｃにて１０分間加熱された後そのすべての水分子を失 う。この物質は水、メタノール及びエタノールにわずかに溶けそして非吸湿性で あり、その水溶性は２０°Ｃにて０．００２％に等しい。１０００ｄのクエン酸 塩−食塩溶液（０，０１５Ｍ　ＮａＣｆ＋Ｏ，００１５Ｍクエン酸ナトリウム） 中０．０１５　ｇの提案される物質の溶液は５．４２のｐＨ値（ボテンシゴメー ターにて測定）を示す。

提案される化合物Ｉの０．００１８４％水溶液のＵＶスペクトルは２６８．８± ０．２ｎｍを中心に２３０〜３００ｎｍの領域に１つの最大吸収を示す（Ｉｇε は４．０００１モル・ヌクレオチドに等しい）。

ＩＲスペクトルは３４０ｃｍ−菖（Ｐｔ−Ｃ／！　）　、　１０００〜１３００ ｃｍ−（ＰＯ，）　。

１３２０ｃｍ−’（ＰｔＮｌｈ）　、　１５００〜１７００ｃｍ−’　（Ｃ＝　 Ｃ、Ｃ＝　Ｎ　、　Ｃ＝０）　、　３１００〜３７００ｃｍ−’　（Ｃ−Ｎ　、 　Ｎ−Ｈ、ＯＨ）に吸収バンドを示す。

極点（ｅｘｔｒｅｍｅ　ｐｏｉｎｔ）における化合物１０反射スペクトルは次の スペクトル反射値を有する：Ｒｚｎｓ、ｓ（％）＝４．６０　；Ｒ２！３．１（ ％）　＝１２．３　；　Ｒ，。。、６（％）　＝２２．４　；　ＲＳ、、１．（ ％）＝６１．０゜提案される化合物１の平均粘度分子量（ａｖｅｒａｇｅ−シ１ ｓｃｏｓ−ｉｔｙ　ａ＋ｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍａｓｓ）は６．２Ｘ１０’Ｄに等 しい。

提案される化合物、すなわち次の式： ％式％ 〔式中、ＤＮＡ−”＝　＋Ｃ５Ｊｓ＋ＯｓＪ＋ｓＰａ＋＝ｌ−ｎ　＝２０００± １００゜ｍ＝４ｎである〕 で表わされるポリ（ビス〔ヒドロキソクロロアンミンアクア−白金（■）〕−〕 テトラーシスクロロアンミンジアクアー白金（ＩＩ）ｌ）−μｍデオキシリボヌ クレエート（化合物■）は、１８０〜２００”Ｃにて８時間加熱された後そのす べての水分子を失う。化合物■の２０°Ｃにおける水溶性は０．００７５％に等 しい。

１０００−のクエン酸塩−食塩溶液中０．０１８　ｇの提案される化合物の溶液 は２０°Ｃにて５．３８のｐＨ値を示す。

化合物■の０．００２％水溶液のＵＶスペクトルは２６５．７±０．２ｎｍを中 心に２３０〜３００ｒ＋ｎ＋の範囲に１個の最大吸収を有する（Ｉｇε＝　４． ０００１モル・ヌクレオチド）。ＩＲスペクトルは３４０ｃｍ−’（Ｐｔ　Ｃ１ ）　、１０００〜１３００ＣＩｌ＋−’（ＰＯ４）　、　１３４０ｃｍ−’（Ｐ ｔＮＨ＋）、１５００〜１７００ｃｍ−’　（Ｃ＝　Ｃ、Ｃ＝　Ｎ　、　Ｃ＝　 Ｏ）、３１００〜３７００ｃ１！１（Ｃ−Ｈ、Ｎ−Ｈ、０−Ｈ）　、　３２９５ ｃｍ−’（ＰｔＯＨ）に吸収バンドを有する。

提案される化合物■の平均粘度分子量は６．０Ｘ１０’Ｄに等しい。

提案される化合物、すなわち次の式： ％式％ 〔式中、ＤＮＡ−”＝　＋　Ｃ３ＪａｑＯｓｚＮ＋ｓＰａ　七−ｎ　＝２０００ ±１００゜ｍ＝６ｎである〕 で表わされるポリ（ヘキサ−シス〔クロロアンミンアクア−白金（ＩＩ）））− μｍデオキシリボヌクレエート（化合物■）は１８０〜２００°Ｃにて１２時間 加熱された後その重量を変えない。

この物質は水、メタノール及びエタノールにわずかに溶解し、その水溶解性は２ ０℃にてｏ、ｏｏｏｓ％であり、そして１８ｍ　ｍｏｌｅ／ｌのＮａＣ１及び１ ．８　ｔａ　ｍｏｌｅ／　ｊｉ！のＮａ、Ｃ，Ｈ，０，を含有する溶液中の溶解 度は０．００５％である。１０００Ｊｄのクエン酸塩−食塩溶液中の０．０１５ ％の該化合物の溶液は２０°Ｃにて５．４４のｐＨ値を有する。

クエン酸塩−食塩溶液中化合物■の０．００２％溶液のＵＶスペクトルは２６６ 、２±０．２ｎＩ１１を中心に２３０〜３００ｎＩ１１の範囲に１個の最大吸収 を有する（Ｉｇε＝　４，０００１モル・ヌクレオチド）ＩＲスペクトルは３４ ０ｃｍ−’（ＰｔＣｌ２　）　、　１０００〜１３００ＣＩＩ＋−’（ＰＯ４） 　。

１３４０ｃｍ−’　（ＰｔＮ）Ｉ３）　、　１５００〜１７００ｃｍ−’　（Ｃ ＝　Ｃ、Ｃ＝　Ｎ　、　Ｃ＝０）　、　３０００〜３７００ＣＩ１１−’　（Ｃ Ｈ、ＮＨ、ＯＨ）に吸収バンドを有する。

固体化合物■の反射スペクトルはＲｚｂｒ、　＋　（％）　＝８．９７及びＲ３ ３３，。（％）　＝２６．２８により特徴付けられる。

提案される化合物■の平均粘度分子量は６．２Ｘ１０’Ｄに等しい。

提案される化合物は免疫調節活性と共に抗腫瘍活性を有する。提案される化合物 及び抗腫瘍医薬は試験動物に対して実験的に、及びヒト患者に対して臨床的に、 接種されたシュペッツ（Ｓｈｖｅｔｚ）の赤血球骨髄芽球症（ｅｒｙｔｈｒｏｍ ｙｅｌｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ）に対するそれらの抗腫瘍活性について試験された 。各提案される物質の抗腫瘍活性は１５０〜２００ｇの体重を有し複数の群（群 当り１０動物）に分配されたモングレル・アルピノラットに対して行われた実験 から評価された。実験動物の股にシュペッツの赤血球骨髄芽球症の移植可能採の 細胞を２Ｘ１０”〜２Ｘ１０１０の量で皮下注射で接種した。腫瘍細胞の接種後 ４日又は６日目に、すなわち腫瘍増殖の対数期に、動物に提案される化合物を２ ４時間々隔で水溶液又は懸濁液の形で逐次腹腔内投与した。

投与した提案される化合物の量は次の通りであった。

化合物１　１７．１■／ｋｇ 化合物■　λ７．１〜２７．３■／ｋｇ化合物ＩＩＩ　２７．３■／ｋｇ。

提案される化合物の抗腫瘍作用を対照（すなわちブランクテスト）、並びにそれ ぞれ８．１■／ｋｇ及び１８．０■／ｋｇの投与量で投与された従来知られてい る薬剤ＣＤＤＰ及びＤＮＡと比較して研究した。

提案される物質の抗腫瘍効力を次の生物学的指標、すなわち腫瘍増殖阻害の程度 、腫瘍細胞を接種した後１００日目試験動物の生存率、及び生存した動物の寿命 、に従って評価した。

実験の結果を第１表に示す。

ＣＤＤＰ　７８　８０　１１．５±０．５ＤＮＡ　Ｏ１００１８，５±０．５ 提案される化合物１　８４　１００　２１．５±０．５提案される化合物ｎ　９ ４　１００　１１．５±０．５提案される化合物ＩＩ［９５１００２１，０±１ ．０対　照　０　１００　１４．５±０．５第１表から判るように、提案される 化合物はＣＤＤＰに劣らないのみならず、抗腫瘍効力特性に関してそれに勝る。

腫瘍増殖に対するその阻害効果についてＣＤ叶に勝り、動物の生存率を２０％増 加することができ、そしてその寿命を１０日間延長する、すなわち２倍にするこ とにより区別されるのは化合物■である。

提案される化合物を急性毒性について検討した。

提案される化合物の急性毒性をＣＤＤＰのそれと比較して、１５０〜２００　ｇ の体重のモングレルアルビノラット、及び少なくとも２０日間クアタンティン（ ｑｕａｔａｎｔｉｎｅ）におかれた３０±３ｇの非系統アルピノラットに対して 検討した。水性懸濁液及び溶液の形の提案される化合物Ｉ及び■、並びに７．０ 〜７．５のｐＨ値及び０．０１〜０．０２のイオン強度を有するクエン酸塩−食 塩懸濁液又はクエン酸塩−食塩溶液の形の化合物■及びＣＤＤＰを、２時間の間 隔で逐次３回腹腔内に、試験マウスには０．５　ｘｉ！の量で、そして試験ラッ トについては２．　Ｏｄの量で投与した。

提案される化合物Ｔ、ＩＩ及び■の各々の合計投与量は３４．０　。

６８．０　、８４．０１０２．０及び１３６．０■／ｋｇであり、そしてＣＤ叶 のそれは８．０　、１０．０　、１４．０　、１６．０及び１８．０■／ｋｇで あった。各群の死亡した動物数を２４時間又は４８時間毎に記録した。試験動物 の各群は１２個体（６匹の雄性及び６匹の雌性）を含み、そして実験は２回繰返 えされた。実験の結果を第２表に示す。

員−主一入 ＬＤｓｅ（■／ｋｇ）１１．３　５１．８　５１．８　６６．０　６６．０　１ ０２．０　Ｂ２．５ＬＤ、。。（ｍｇ／ｋｇＨ８，３３４，０Ｂ４．０　１００ ．０　１００．２　１３６．０　１２０．０実験結果が示すところによれば、提 案される物質はＣＤＤＰよりも毒性が低く、その内、提案される化合物■が最も 毒性が低い。後者の化合物は、それが溶液の形で、反応混合物を凍結乾燥にかけ 次にナトリウム塩を除去するという操作にかけないで投与された場合、その毒性 が特に低下する。

死んだ動物を解剖し、そしてそれらの腎臓及び腸を組織学的に試験した。提案さ れる物質を毒性量より低い量で投与された試験動物を１４日で殺し、そしてそれ らの内臓を剖検にかけた。

組織学的知見によれば、毒性量のＣＤＤＰを投与された試験動物及びそのような 投与量の提案される物質を投与された動物は異る原因で死亡した。毒性量のＣＤ ＤＰの投与は内臓の顕著な破壊、急性腎症性腎炎、糸球体の大きな壊死、及び間 質の水腫をもたらした。

毒性量の提案される物質の投与の後、重大でない可逆的変化のみが腎臓で認めら れた。すなわち、間質の水腫、糸球体における散在性穿刺出血、細管の異栄養変 化が認められた。

しかしながら、この場合、腸内皮の異形成及び剥離、その再生機能の障害、並び に有糸分裂量の減少が生じる。

提案される物質を毒性量より少い量で投与した後、腎臓及び腸における上記の変 化は可逆的であり、そしてこの様な変化は投与後１４日で完全に消滅する。

提案される物質を免疫力について研究し、後者を免疫系、すなわち細胞性及び液 性免疫系、の機能に対する提案される物質により惹起される効果に特有の指標に 対して決定した。

細胞性免疫に対する効果を、腫瘍担持動物により示される皮膚同種移植片拒絶時 間により評価した。

液性免疫（抗体生成能力）に対する効果は肺臓中の抗体産生細胞の量により及び 血清中の凝集及び血球溶解の力価に対して評価した。

細胞性免疫に対する提案される物質の効果を、１５０〜２００ｇのビスター（ｖ ｉｓｔｅｒ）育種系の雄性ラットにおいて検討した。

オーガスト（Ａｕｇｕｓｔ）育種系のラットから採取した２　Ｘ　３　ｃｍの皮 膚移植片を試験動物の背面域に移植し、次にシュペッツの赤血球骨髄芽球癌の２ Ｘ１０８細胞を上記の試験動物の股皮下投与した。腫瘍の接種の後４日目及び６ 日目に、試験動物に提案される化合物を１７．１■／ｋｇ（化合物１　）　、１ ７．５■／ｇ（化合物■）、及び３７．３■／ｋｇ　（化合物３）の投与量で２ ４時間の間融で次々と３回膿空内に投与した。化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は水溶 液とも投与され、他方化合物（Ｉ［［）は０．０１５Ｍ塩化ナトリウム及びＯ， ００１５Ｍクエン酸ナトリウムの濃溶として投与される。ＤＮＡ及びＣＤＤＴｉ Ｎ製物を比較するために用い、これらの調製物はそれぞれ投与量１２．０及び８ ．１■／ｋｇとして上記のスキームに従って塩溶液の形で投与した。対照として 無傷の（ｉｎｔａｃｔ）動物を使用した。時間、色及び皮膚移植片の弾性の変化 に対して皮膚移植片拒絶時間を記録した。

実験の結果を第３表に示す。

Ｌｉ盗 無傷の（ｉｎｔａｃｔ）動物、未処置のＩ鉗」剤Ｗ勿及び提案される・物質で処 置された動物における皮屑影庫Ｖセ且晩時間９．５±１．０　１５．０±１．０ 　１３．５±０．５　１２．５±０．５　６．０±１．０　６．５±０．５　６ ．５±０．５未処置の腫瘍担持動物は無傷の動物に比べて皮膚移植片拒絶時間が ５．５日間長く、このことは腫瘍増殖の条件下での生物体の細胞性免疫のレベル の低下を証明している。

ＣＤＤＰ及びＤＮＡ調製物の投与は、腫瘍担持動物（ＣＤＤＰ）の細胞性免疫に 特に影響を与えない（ＣＤＤＰ）か、又はそれに対する効果は無視できるもので ある（ＤＮＡ　）。提案される化合物の投与は皮膚移植片拒絶時間を、無傷の動 物に比べて３日間、そして未処置のｍ瘍担持動吻に比べて８，５日間短縮する。

提案される化合物の投与は腫瘍担持動物の細胞性免疫を大幅に刺激し、そのレベ ルを無傷の動物のそれよりも高くし、このことはＣＤＤＰ及びＤＮＡのいずれの 投与によっても達成され得ない。

液性免疫に対する提案される物質の効果もＣ０ＤＰ及びＤＮＡにより惹起される それと比較して検討された。この目的のため、ビスター（Ｖｉｓｔｅｒ）育種系 試験ラットをシュペッツの赤血球骨髄芽球症のキャリヤーとして用い、これを該 動物に股への皮下注射により接種した。腫瘍を接種した後４日目に、細胞性免疫 の研究に適合されたのと同じスキームに従って試験動物の処置を開始した。腫瘍 を接種した後８日目に、２Ｘ１０６細胞の量でヒツジの小血球を腹腔内投与する ことにより試験動物を免疫した。免疫後４日に試験動物を話頭により殺し、そし て肺臓中の抗体産生細胞の量をアーン（Ｅｒｎｅ）の技法に従って測定し、他方 末梢血中の凝集及び血球溶解の力価を従来から知られている方法により決定した 。

抗体産生細胞の量は牌細胞１００万個当りとして、又は肺臓全重量当りとして決 定した。実験の結果を第４表しこ示す。

ｌ土１ ａＭｉｔ：５１２　１：１６０　１：６４　１：１２＋１１　１：１’１３　１ ：１２８　１：１（Ｘｌ提案される物質は腫瘍担持動物の液性免疫を低下せしめ 、そして抗体産生細胞数並びに凝集力価及び血球溶解力価を低下せしめる。しか しながら、提案される物質により惹起される液性免疫に対する低下効果はＣ［ｌ ＤＰにより惹起されるそれよりも非常に低く、他方ＤＮＡを液性免疫に実際上影 響しない。

抗体産生に対する提案される医薬調製物の効果をさらに、ヒツジの血球に対して 逆に応答する２種類のマウス育種系、ＣＢＡ及びＣ５ＪＬ６に対して検討した。

２０日以上クりランティーン（ｑｕａｒａｎｔｉｎｅ）においた２０±２ｇの体 重の動物を実験に用いた。無傷の動物に提案される物質を１３．６■／ｋｇの投 与量で、ＤＮＡを６．０■／ｋｇの投与量で、そしてＣＤＤＰを８．１■／ｋｇ の投与量で投与した。動物に１０”個のヒツジの血球を１時間で腹腔内投与する ことにより動物を免疫した。試験動物を実験の７日目、１４４日目び３００日目 殺し、次の既知の方法により血清のアグルチニン含量を測定した。抗体力価の１ ｇｚとして表現されるこの測定法の結果を第５表に示す。

上記の実験的知見が示すところによれば、ＤＮＡはヒツジ血球に対する血清抗体 含量を増加せしめ、他方ＣＤＤＰ及び提案される物質はこの含量を減少せしめる 。他方、提案される物質の免疫抑制効果はＣＩＩＤＰのそれほど顕著ではない。

肺臓における抗体産生細胞の発生に対する提案される物質並びにＣＤＤＰ及びＤ ＮＡにより惹起される効果についての比較研究も行った。この研究はヒツジの血 球に対して逆に応答する実験マウスの２種類の育種系について行った。

ＣＢＡ育種系及びＣ５ＪＬｉ育種系の試験マウス（体重２０±２ｇ）にＣＤＤＰ の単一投与（８，１■／ｋｇ）　、ＤＮＡのそれ（６，０■／ｋｇ）及び提案さ れる化合物のそれ（１３，６■／ｋｇ）を腹腔内投与した。

１時間後、１０＠個のヒツジ血球を腹腔内投与することにより動物を免疫した。

４日目に、実験動物及び対照動物（すなわちブランク試験にかけられたもの）に おける抗体産生細胞の量を測定した。抗体産生細胞の含量は１０６個の牌細胞当 りとして及び全膵臓当りとして測定した。実験結果を第６表に示す。

男−」Ｌ−表 対照　１６０．Ｏｆ７．０２４０．０　±ＩＯ，２７２，０＋４．０９．ｔ±１ ．３ＣＤＤＰ（８，５１ｇ／ｋｇ）　４２．０±３．８　６３．０＋２．２　１ ３．３ｆ１．２４２．２±０．９６ＤＮＡ　（６，０■／ｋｇ）　２４０．８± ３．２５００．７　±１７．４　８１．２±４．１１０．３±１．１２提案され る化合物Ｉｔ　５２．７±４．１８７９．０５±６．４２　３０．２７±３．７ 　３．９４±（１３，６ｍｇ／ｋｇ）　０．８ 第６表に示す証拠から明らかなように、ＤＮＡはヒツジ血球に対して低応答性及 び高応答性の両方の試験マウスにおいて抗体産生細胞の肺臓中含量を増加せしめ 、他方ＣＤＤＰ及び提案される物質はＣＢＡ育種系及びＣ３ＴＢＬ＆育種系の両 者の試験マウスの肺臓中の抗体産生細胞の含量を低下せしめ、但し提案される物 質の免疫抑制効果はＣＤ叶のそれに比べて顕著でない。

従って、提案される化合物及びＣＤ叶の両者は、無傷の動物において及び腫瘍推 持動物において液性免疫系に対して顕著に発現される免疫抑制効果を生じさせる ことができる。一方、これらの薬剤は抗体産生細胞の生成を低下せしめ、血清中 の抗体量の低下をもたらすがこれらの免疫抑制効果はＣＤＤＰに比べて顕著には 発現されない。

試験動物の肝臓及び腎臓の機能活性の指標の検討を行った。

無傷の実験動物に、提案される化合物Ｉ及び■の水溶液、並びにＣＤＤＰ及び提 案される化合物■のクエン酸塩−食塩溶液を腹腔内投与した。上記すべての薬剤 は同量ずつ１時間の間隔で逐次３回注射し、ＬＤ、。の半分に等しい中間毒性量 とし、これは全量としてＣＤＤＰについては９．０■／ｋｇ、そして提案される 化合物Ｉ、ＩＩ及び■についてはそれぞれ２５．５４■／ｋｇ。

３３．０■／ｋｇ及び５０．１■／ｋｇとなった。２４時間目及び７日目に実験 動物を殺し、そして肝臓及び腎臓の機能状態を示す幾つかの生化学的血液特性を 測定した。実験的知見が示すところによれば、トランスアミナーゼ（アラニン− アミノトランスフェラーゼ及びアスパラギン酸−アミノトランスフェラーゼ）の 含量、並びに血清中のビリルビンレベル及び尿素量の統計的に確実な増加が、Ｌ ＤＳ。の半分に等しい投与量でのＣＤＤＰ及び提案される物質の投与後第１日目 に起った。提案される物質の投与の後第７日目に上記の特性が正常化する。ＣＤ ＤＰが投与された生存動物においては、上記の特性が正常値を超えた。

実験的知見が示すところによれば、ＬＤ、。の半分に等しい中間的毒性量での提 案される化合物は可逆的な腎毒性及び肝毒性を示す。ＣＤＤＰを投与された試薬 動物においては、肝臓及び腎臓の機能活性の指標の正常化は７日目までに起こら なかった。

行われた生化学的研究の結果は肝組織及び腎組織の組織学的実験の証拠により確 認される。

実施された研究の結果として示された性質の複合、すなわち高度な腫瘍増殖阻害 、試験動物の高い生存率、及びそれらの延長された寿命は、提案される化合物を 腫瘍に対して有効な医薬の開発のために有効なものとしている。

提案される物質のさらなる利点は、それらが細胞免疫の刺激及び液性免疫の緩や かな低下による顕著な免疫調節特性を有する点にある。これらのことがまた、悪 性腫瘍の化学療法における高い効力でのそれらの使用の可能性を提供する。

提案される化合物■を活性成分として含有する提案される抗新生物医薬の臨床研 究が行われた。しＲ床試験は卵巣癌を有する１０２人の患者及び臨床段階■の肝 臓の癌を有する３２人の患者に対して行われ、患者の年令は１４〜６４才であっ た。

臨床段階■の卵巣癌を有する患者に、提案される医薬を、７．０〜７．５ＯｐＨ 値及び０．０２のイオン強度を有する溶液として、非放射性手術の後３日目及び ５日目に腹腔内投与した。この薬剤は、３回次々と（７５ｋｇの体重の患者当り ）２５０−のビヒクルに稀釈した３００■の合計量で１〜１．５時間にわたり、 患者の状態に応じて２〜４日の間隔で投与した。提案される医薬の合計投与量は 治療コース当り１１５０〜１５００■の活性成分であり、この量は６７５■又は ８５０■の純粋なＣＤＤＰと同等であり、そして１２０■又は１５０■であるＣ ＤＤＰの最大許容コース量を４〜６倍超える量であった。

３つの症例において、提案される医薬を同じ投与量及び同じ投与方法で、以前に 手術不能と見なされていた卵巣癌に対する手術の前４〜６週に投与した。その結 果、主たる腫瘍塊の解消及び離れた転移癌の部分的吸収が保証され、このことが 幾分遅れた手術を実際的なものとした。その後、提案される医薬による化学療法 が続けられた。すなわち、前記の群の卵巣癌を有する患者に２〜４ケ月の間隔で １〜４化学療法コースを与え、強制的脱水及び排尿の増加が伴わなかった。

臨床段階■の肝臓の一次癌及び転移癌の圧倒において、提案される医薬を肝動脈 又はへそ静脈に６〜８時間にわたり点滴注入した。１０床例において提案される 医薬をエコロケーションをモニターしながら２〜３回、１０〜５０ｍｅのビヒク ルに溶解した７５〜８０ｋｇの患者当り３８０〜７６０　ｍｇの投与量で水性懸 濁液として選択的に投与した。エコグラフイーの証拠が示すところによれば、医 薬は投与後４〜８週間腫瘍中に残った。

提案される医薬を用いて行われた注入又は局所治療の後４〜６週間で肝臓のサイ ズが減少し、軟らかくなりそして痛みが無くなり、痛みの症状が完全に除去され た。この後、手術、特に腫瘍の凍結破壊が可能となった。

臨床段階■の肝臓の癌及び卵巣癌を有する患者は、提案される医薬による治療中 に、改善された一般症状、一層良い精神活動及びより良い食欲を示した。提案さ れる医薬の投与の直後又は２〜３時間後、２〜６回繰り返される嘔気及び嘔吐、 時として３７．５°Ｃへの一時的体温上昇が第−投与後に認められた。提案され る医薬で治療されたすべての患者を臨床−実験室血液分析及び尿分析にかけた。

尿の蛋白質含量が、提案される医薬の投与の直後にかなり上昇しそして１２〜１ ３時間で正常化することが見出された。治療された患者の血清中のクレアチニン 及び尿素含量は生理的変動の限界内であった。得られた知見が示すところによれ ば、提案される医薬は腎毒性を示さなかった。

血清中のビリルビン含量の変化は、卵巣癌及び肝臓の癌の治療の場合、生理的変 動の限界内であった。

卵巣癌を有する患者におけるトランスアミナーゼの治療活性は正常値の１．５倍 であり、提案される医薬による治療の間該活性はさらに上昇して正常値の２倍を 超えた。トランスアミナーゼの活性の正常化は治療コース終了の直後又は１週間 後に観察された。

肝臓の一次癌及び転移癌を有する患者におけるトランスアミナーゼの治療前活性 は正常値を２倍超え、他方提案される医薬による治療中にこの活性は正常値に比 べて２．５〜３倍に増加し、アラニン−トランスアミナーゼがアスパラギン酸− トランスアミナーゼを超え、このことは肝癌の細胞の破壊及び医薬の肝臓毒性効 果を指摘した。

トランスアミナーゼの活性の正常化は治療コースの完了後２〜４週間に観察され た。従って、生化学的特性のＨ’Ｒ床実験の知見は試験動物に対する実験におい て行われた試験の結果と一致し、そして提案される医薬のわずかな腎毒性及び肝 毒性並びに該医薬により惹起される変化の可逆性を証明している。

提案される医薬による化学療法後に行われた細胞性免疫特性及び液性免疫特性の 並びに骨髄予量係数（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ　ｒｅｓｅｒｖｅｉｎｄｅｘ）の臨床 −実験室研究は、それが血液学的毒性及び免疫調節効果に支配されないことを示 した。化学療法後のＴ−リンパ球の含量は健康者に特徴的なそのレベルを回復し 、他方β−リンパ球の含量は正常より２倍低く、ＩｇＧの含量は幾分高く、そし て　ＩｇＡ及びＩｇＭのそれは幾分低い。

臨床研究が確立したところによれば、卵巣癌患者への提案される医薬の投与の効 率は９０％と高く、他方法例の３６％の患者において完全な寛解が認められ、法 例の５５％において部分的寛解及び病原過程の安定化が認められ、提案される医 薬により治療された患者の１０％において、効果がないことが明らかになった。

完全な臨床的寛解の例において、患者の生存は２．５年続き、なお生存している 。

提案される医薬を臨床段階■の肝臓の癌の治療に使用する場合、患者の生存は治 療過程の開始後７．５ケ月及び１１ケ月の間であり、３人の患者においては生存 期間は１８ケ月を超え、なお生存している。

提案される医薬は使用上の次の禁忌兆候：顕著な腎不全、患者の体の悪い脱水、 かなりの血液ロス、を有する。

提案される医薬は好ましくは注射溶液又は懸濁液として投与され、投与スキーム は次の通りである。

１、注入療法：　７５ｋｇの体重の患者当り２５０ｄのビヒクルに溶解した３８ ０■の投与量で腹腔内又は胸膜内に３回、注入は１．０〜１．５時間にわたり、 患者の状態に応じて２日又は３日の投与間隔及び２〜４ケ月の治療コース間隔で 行われる。

２．６〜７時間にわたる、体重７５ｋｇの患者当り２５０ｄのビヒクルに稀釈し た３００■の投与量で、患者の状態に応じて２日又は３日の投与間隔、及び２〜 ２．５ケ月の治療コース間隔での、肝動脈又はヘソ静脈への３回の低速点滴注入 。

３、　体重７５ｋｇの患者当り３８０〜７６０■の投与量の１０〜５０戚の懸濁 液としての、患者の状態に依存して２日又は３日の投与間隔での腫瘍内局所投与 。さらに、化学療法は上記の点滴注入法を用いて行われる。

提案される化合物は次の様にして製造される。

８Ｘ１０’Ｄ以上の分子量を有するデオキシリポ核酸をシス−ジクロロアンミン −白金（ｎ）と又は部分的に加水分解されたシス−ジクロロ−ジアンミン−白金 （ＩＩ）とを、水性媒体中で、又は７．０〜７．５ＯｐＨ値及び０．０１〜０． ０２のイオン強度を有する緩衝液中でＤＮＡの融点を低くない温度において反応 せしめ、そして最終生成物を単離する。

提案される化合物Ｉ、すなわちポリ−（ヘキサ−シス〔クロロアンミンアクア− 白金（ｎ）））−μｍデオキシリボヌクレエート及び提案される化合物■、すな わちポリ（ヘキサ−シス〔クロロアンミンアクア−白金（ｎ）））−μｍデオキ シリボヌクレエートは、生来のデオキシリポ核酸とシス−ジクロロジアンミン− 白金との間の相互作用により製造され、他方提案される化合物■、すなわちポリ （ビス〔ヒドロキソアンミンアクア−白金（■）〕−〕テトラージクロロアンミ ンジアクアー白金ＩＩ）））−μｍデオキシリボヌクレエートはデオキシリポ核 酸と部分加水分解されたシス−ジクロロジアンミン−白金との相互作用により製 造される。

この方法は、７．０〜７．５のｐＨ値及び０．０１〜０．２のイオン強度を有す る水性媒体中で、ＤＮＡの融点以上の温度において、反応が停止するまで行われ る。反応の終点はＵＰ−スペクトルのパラメーターにより分光光度法によりモニ ターされる。

最終生成物は反応混合物から、凍結乾燥により過剰の水及び塩化アンモニウムを 除去することにより行われる。これは溶液として単離される。提案される化合物 は、化学組成について、溶液及び乾燥状態の両方において同一である。

本発明のより良い理解のため、提案される化合物の製造の例を次に記載する。

実１」１工 生来のＤＮＡの融点（７８，３°Ｃ）まで予備加熱された３７５ｍの水中、８． ５Ｘ１０’Ｄの分子量を有する５００■の生来のＤＮＡの溶液に、同じ温度に予 備加熱された３７５ｍの水中６７５■のシス−ジクロロジアンミン−白金（ＩＩ ）の溶液を加える０次に、得られた反応体混合物を７８°Ｃにて撹拌しながら１ ５分間保持し、次に室温に冷却しそして凍結乾燥にかけた。

この結果、１１０５■（９０％）のポリ（ヘキサ−シス〔クロロアンミンジアク アー白金（ＩＩ）））−μｍデオキシリボヌクレエートを微細結晶性黄色粉末の 形で得る。このものは水にわずかに溶解し、０．００２％水溶液のＵＶスペクト ルの次のパラメーターを有する：λ−−−”　２６Ｂ、８ｎ＋ｉ　；　Ｅｘ−ｓ 、ｓ　＝１０００８０１　・ｍｏｌ−’　・Ｃｌ１１−”　；及び分子量６．２ Ｘ１０’Ｄ。

測定値（％）　：ｐｔ、　３８．４６；Ｃ１，７，３８；Ｃ，１５，６１；Ｎ、 　９．３６；Ｈ，３，０９；　Ｐ、　４．６７゜ ＣｘｑＨｑＩＯａａＮｔｒＣｌ　ｂＰａＰｔｂ計算値（％）　：ｐｔ、　３８． １１．ＣＡ　、６．９４；Ｃ，１５，２５；Ｎ、　９．５８；Ｈ，２，９７；Ｐ 、４．１？。

某１１肌圀 実施例１に記載したのと同様の方法を行うが、最終生成物を反応混合物から単離 しない。溶液中の得られた物質のＬＩＶスペクトルは、λ−−−　＝　２６８． ８ｎｍ及びＥ２．、、、　＝１００００１　・ｍｏｌ−’　・ｃｌｎ−’であり 、溶液中のその分子量は６．０Ｘ１０６Ｄである。こうして得られた物質はその 化学組成について実施例１において得られた物質と類似している。

災旌炭ｌ 実施例１に記載したのと同様にして方法を行ったが、生来のデオキシリボ核酸と して１０．６Ｘ１０ｂＤの分子量を有する生来のＤＮＡを使用し、生成物を得る 。溶液中のそのＵＶスペクトルはλＩＩ−ｘ＝２６８．７ｎｍ　、　ＥＺ６１１ ．７　＝１００８０１　・ｍｏｌ−’　・Ω伺であり、他方その分子量は６．２ Ｘ１０６Ｄである。こうして製造された物質はその化学組成について実施例１に おいて得られた物質に類似している。

災旌炭玉 室温で調製された２５０戚の水中４０５■のシス−ジクロロジアンミン−白金（ Ｉりの溶液を生来のＤＮＡの融点（７８，５°Ｃ）まで１時間加熱し、次にこの 溶液を７８．５°Ｃに予備加熱された２５０ｄの水中１１．２Ｘ１０’　Ｄの分 子量を有する３３３■の生来のＤＮＡの溶液に加え、そして得られた混合物を同 じ温度で撹拌しながら１５分間放置する。次に、この混合物を室温に冷却し、そ して凍結乾燥にかける。

二の結果、７３０■（９３％）のポリ（ビス〔ヒドロキシクロロアンミンアクア −白金（■）〕〕テトラーシスクロロアンミンジアクアー白金（ＩＩ）））−μ ｍデオキシリボヌクレエートを微細結晶性黄色粉末を得る。このものはわずかに 水溶性で０．００７５％の水溶液のＵＶスペクトルの次のパラメーターを有する ：λ、、、＝２６５．７ｒ＋ｍ　、　Ｅｚｂ５．ｒ　＝９９８０　１　・ｍｏト ドＣＩＩＩ−Ｉ；分子量は６，０Ｘ１０”Ｄであり、そして３２９５ｃｍ−’に おけるＵＶスペクトルの強い吸収バンドはＰｔＯＨ基におけるＯＨ基の原子価振 動に対応する。

測定値（％）　：　Ｐｔ、　３９．９７　；Ｃ／！　、７．３８　；Ｃ＋　１５ ．５３　；ｌ（、２，９８；Ｎ、　９．３８　Ｐ、　４．０７゜ ＣｘｑＨｑＩＯａａＮｚＩＣｌ　ｂＰａＰｔｂ計算イ直　（％）　：ｐｔ、３８ ．１１．　Ｃ１，６，９４；ｃ、１５．２５；Ｎ、９．５８；）１．２．９７． Ｐ、　４．１７゜ 失施Ｍ盈 実質例４に記載したのと同様の方法を行う。但し、最終生成物を溶液から分離し ない。溶液中の得られた物質のＵＶスペクトルは次のパラメーターにより特徴付 けられる：λ５ｉｘ＝２６５．８ｎｍ　、　Ｅ２６Ｓ、Ｉ　＝１００５０１　・ ｍｏｌ−’　・ｃｌｎ−’　；　溶液中の分子量６．２Ｘ１０ｂＤ。こうして得 られた物質はその化学組成について実施例４において得られた物質に類似してい る。

実見■旦 実施例４に記載したのと同様の方法を行うが、生来のＤＮＡとして９．６Ｘ１０ ６Ｄの分子量を有する生来のＤＮＡを用いて、５．９Ｘ１０ｂＤの分子量を有す る生成物を得る。そのＵＶスペクトルは次のパラメーターにより特徴付けられる ：λＮＩＩＸ＝　２６５．７ｎｍ　、　Ｅ２６Ｓ、７　＝９９９０　１　・ｍｏ ｌ−’　・ｃｍ−’。得られる物質はその化学組成において実施例４において得 られる物質に類似している。

実施■工 生来のＤＮＡの融点（７８，０″Ｃ）に予備加熱した３７５戚の水中１０．６Ｘ １０”　Ｄの分子量を有する５００■の生来のＤＮＡを含有するクエン酸塩−食 塩溶液（水中１５ｍ　ｍｏｌ／　ｌ塩化ナトリウム＋１．５　ｍ　ｍｏｌ／　ｌ クエン酸ナトリウム）に、同じ温度に予備加熱した類似のクエン酸塩−食塩溶液 ３７５ｄ中６７５■のシス−ジクロロジアンミン−白金（ＩＩ）の溶液を加える 。次に、反応体の生ずる混合物を同じ温度で撹拌しながら１５分間保持し、室温 に冷却しそして凍結乾燥にかけて１．８ｇの凍結乾燥物を得る。これは提供され る化合物■、塩化ナトリウム及びクエン酸ナトリウムの混合物である。次に、５ ０ｒｄの蒸留水を２５０■の凍結乾燥物に加え、そして得られる懸濁液を注意深 く撹拌し、そして室温で７００Ｏｒｐｍの速度にて１５分間遠心分離する。次に 、沈澱をデカントにより溶液から分離し、水、エチルアルコール及びエチルエー テルで洗浄し、そして空気乾燥する。この結果、９０■（理論量の６０％）の純 粋なポリ（ヘキサ−シス〔クロロアンミンアクア−白金（Ｉｔ）））−μｍデオ キシリボヌクレエートを微細結晶性黄色粉末の形で得る。このものはわずかに水 溶性であり、１８ｍ　ｍｏｌ　／　Ｅ塩化ナナトリウムび１．８ｍｍｏｌ／ｌク エン酸ナトリウムを含有する０、０５％水性溶液の次のパラメーター：λ−−− 　＝　２６６．２ｎｍ　。

Ｅ２６６．２　＝１００００１　・ｍｏｌ−’　・ｃｍ−’を有し、そして分子 量は６．２Ｘ１０ｂＤである。

測定値（％）　：　Ｐｔ、　３９．８１　；Ｃｊ！　、７．４０　ｉｃ、　１５ ．６２　ｉＮ、　１０．１１　；Ｈ，２，８８；Ｐ、４．３３゜ Ｃｘｑ’ＡｒｑＯｘＢＮｚ＋Ｃ１ｂＰｓＰｔｂ計算値（％）：ｐｔ、　３９．５ ８．ＣＩ！、７．２１　；Ｃ＋　１５．８８；Ｎ、　９．９５；Ｈ，２，６７； Ｐ、４．１９゜ スＪＬｆ破影 実施例７に記載した方法に類似する方法を行うが、最終生成物を反応混合物から 分離しない。溶液中の得られる物質のＵＶスペクトルは次のパラメーターにより 特徴付けられる：λＩＩＩＩＩＸ　＝２６６．１ｎｍ　、　Ｅｚｂｂ、−ｔ　＝ １０１００１　・ｍｏｌ−’　・ａｍ−’。その分子量は５．９Ｘ１０６Ｄであ る。こうして得られる物質はその化学組成について実施例７において得られる物 質に類似する。

実呈開ｌ 実施例７に記載したのと同様の方法を行ったが、生来のＤＮＡとして９．６Ｘ１ ０’Ｄの分子量を有するそれを用いる。

得られる生成物は、６．０Ｘ１０ｂＤの分子量、並びにλ□８＝　２６６．２ｒ ＋ｎ＋及びＥｚｈｂ、ｚ　＝１００２０１　・ｍｏｌ−’　・ｃｍ”により特徴 付けられろＵＶスペクトルを有する。こうして得られた物質はその化学組成につ いて実施例７に記載した化合物と類似している。

産業上の利用可能性 提案される新規化合物、すなわち白金（ｎ）とデオキシリボ核酸のポリアニオン との誘導体は抗腫瘍活性を有し、そして卵巣癌、肺癌、肝臓癌及び胆のう癌の化 学療法のための医薬の活性成分として医薬において使用することができる。

手続補正書（方式） ％式％ 】、事件の表示 ＰＣＴ／３０８９１０　ＯＯ８４ ２、発明の名称 デオキシリボ核酸のポリアニオンと白金（ｎ）との誘導体、該誘導体の製造方法 及びこれに基づく抗腫瘍性医薬 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号６、補正の対象 明細書及び請求の範囲の翻訳文 ７、補正の内容 明細書、請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし） ８、添附書類の目録 明細書及び請求の範囲の翻訳文　各１通国際調査報告 −一■−一〜−−ｗ−ｋ　ＰＣＴ／ＳＵ　８９１０００８４

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．次の一般式： ｛〔ＰｔＣｌ（ＮＨ３）〕６（ＯＨ）ｘ（Ｈ２Ｏ）ｙ｝ｎ−ＤＮＡ−ｍ〔式中、 ＤＮＡ−ｍ＝−（Ｃ３９Ｈ５５−ｒＯ３２Ｎ１５Ｐ４）−■，ｎ＝２０００±２ ００であり；そして ｘ＝０，ｙ＝１２，ｍ＝６ｎ，ｒ＝６；ｘ＝２，ｙ＝１０，ｍ＝４ｎ，ｒ＝４； 又はｘ＝０，ｙ＝６，ｍ＝６ｎ，ｒ＝６である〕で表わされる、白金（ＩＩ）と デオキシリボ核酸のポリアニオンとの誘導体。
2. ２．請求項１に記載の白金（ＩＩ）とデオキシリボ核酸のポリアニオンとの誘導 体の製造方法であって、８００万ダルトン以上の分子量を有するデオキシリボ核 酸をシス−ジクロロジアンミン−白金（ＩＩ）と又は部分的に加水分解されたシ ス−ジクロロジアンミン−白金（ＩＩ）とを、水性媒体中、又は７．０〜７．５ のｐＨ値及び０．０１〜０．０２のイオン強度を有する緩衝液中で、デオキシリ ボ核酸の融点より低くない温度において反応せしめ、そして最終生成分を単離す る、ことを特徴とする方法。
3. ３．活性成分及び賦形剤から成り、活性成分として、請求項１に記載の次の式： ｛〔ＰｔＣｌ（ＮＨ３）〕６（Ｈ２Ｏ）６｝ｎ−ＯＮＡ−ｍ〔式中、ＤＮＡ−ｍ ＝−（Ｃ３９Ｈ４９Ｏ３２Ｍ１５Ｐ４）−■，ｎ＝２１００±１００，ｍ＝６ｎ である〕 で表わされるポリ｛ヘキサ−シス〔クロロアンミンアクアー白金（ＩＩ）〕｝− μ−デオキシリボヌクレエートを使用することを特徴とする抗癌剤。
4. ４．０．１５重量％の活性成分を含有することを特徴とする、請求項３に記載の 医薬。
5. ５．賦形剤として０．０８５重量％の塩化ナトリウム及び０．０５３重量％のク エン酸ナトリウムの水溶液を含有することを特徴とする注射液の形の請求項３に 記載の医薬。
6. ６．１．５〜３．７％の活性成分を含有することを特徴とする注射用懸濁液の形 の請求項３に記載の医薬。
7. ７．賦形剤として０．８５〜２．１重量％の塩化ナトリウム及び０．５３〜１． ３重量％のクエン酸ナトリウムの水溶液を含有することを特徴とする注射用懸濁 液の形である請求項３に記載の医薬。