JPS61500909A - 混合カルボキシラト白金（２）錯体類およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の名称　混合カルボキシラド白金（ＩＩＩ）　９体類およびその製法 発明の分野 本発明は白金釘体化合物命に関し、より詳細には混合カルボキシラド口金（■） ８体類およびその製造法に関する。 混合カルボキシラド口金錯体顎は抗徨瘍活性を示す生物学的に活性な化合物であ る。 発明の背景 双ろ日金鮨体化合物、即ちシスージクロロジアミン８金（ｆｆ）　（Ｄ　Ｄ　Ｐ 　）は公知である〔ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　；　ｖｏｌ、　２２２．１ ９６９、マクミラン（ジャーナル９社ロンドン（Ｍａｃｍｉユニａｎ　（Ｊｏｕ ｒｎａｌａ）ＬＴＤ、　Ｌｏｎｄｏｎ　）、Ｂ、　ｏ−ゼンパーグ（Ｂ、　Ｒｏ ｓ−ｓｎｂｅｒｇ　）、Ｌ、グアンキｑ７プ（Ｌ、　Ｖａｎ　Ｃａｍｐ　）、Ｊ 、Ｘ、）　ロ：ｘコ（、Ｔ、Ｒ，Ｔｒｏｓｌｃｏ　）、Ｖ、Ｔ１．ｒンｘ−ｙ　 （Ｖ、Ｈ，Ｍａｎｓｏｕｒ　）　：　「白金化合物、新しい抗臘瘍剤群（Ｐユａ ｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｏｕｎａａ　；　ムＮｅｗ　Ｃ１ａｓｓｏｆ　Ａｎｔｉｔ ｔｌｍｏｒ　Ａｇｅｎｔｓ　）　Ｊ　３８５頁〕。 この白金化合物は次式を有し： 高い抗腫瘍活性を現わす。 それは各種の腫瘍に対して著しく広い作用スペクトルを有し、迅速に生育するお よび緩慢に発達する新生物に対する活性並びに早期形底（小型）新生物のみなら ず良（形ｇ、され更Ｋｉかに進み散在した新生物に対しても活性を有する。それ はまた典型的なＩｆｆ異性の不存在によって特徴付けられる。 にも拘らず、全ての抗腫瘍化合物と同様に新生物に及ぼす効果に加えて、ＤＤＰ は生物体に毒性効果を示し、この化合物の投与量を制限し、この化８合物の肝臓 に及ぼす毒性効果のためにしばしば治療の中断を今儀なくさせる。この口金錯体 のＬＤｓｏ（５０チの試験動物が死亡する投与量〕はマウスおよびラットに対し て同−一約１３１０ｇ　／　ｋｇである〔ベストニクＡＭＮＳ　ＥｌＳＲ（Ｖｅ ｇｔｎｉｋ　ＡＭＭ　８ＳＩ３Ｒ）　、ＩＩ＆Ｌ２　、１９７９、メゾ４’／す 、％２　＝ｙ　−（Ｍｅｄｉｃｉｎａ、　Ｍｏｓｃｏｗ　）　：Ｍ、ム、プレス ノフ（１１，ム、Ｐｒｅｓ、ｎｏｖ　）、１．Ｌ、コ　゛ノバローヴア、（ム、 Ｌ、Ｋｏｎｏｖａユｏｖａ　）、Ｖ、ｐ、＝＋ラルｆ　瓢ｙり（Ｖ、Ｐ、　１ｏ ｒａユ’ｃｈｕｋ、　「悪性ａＺの化学治療におけろ白金の錯体化合物（ｃｏｍ ｐｘｅｘＣＯｍｐＯｕｎａ８　ｏｆ　Ｐユａｔｉｎｕｍ　Ｌｎ　Ｃｈｅｍｏｔｈ ｅｒａｐｙＯｆ　Ｍａユｉｇｎａｎｔ　Ｔｕｍｏｒａ　）Ｊ　７　２頁〕。 更に、ＤＤＰの水中の不十分な溶解度（２５℃において０．２５質量チ）はこの 製剤のクリニックにおける使用を複雑にし、高濃度の製剤を含む溶液を用いた腫 瘍の局所的治療を行うことを不可能にする。 また、シクロプロピルアミンで始まりシクロオクチルアミンで終る二分子の一級 脂環式アミンを有し、また、抗腫瘍特性を示し、次式に対応する白金（Ｉｆ）ジ クロロ錯体が公知である： 式中！１は１〜６である〔ケミーｊｙＡＩ−バイオロジカルインターラクＶ　鵞 ７　（Ｃｈｅｗ、　−Ｂｉｏｌ、工ｎｔ＠ｒａｃｔｔｏｎ）　ｖｏｌ、５．１９ ７２、エル七ビア、オランダ（１１ｓａｖｉｏｒ、Ｎ＠ｔｈ＠ｒｌａｎｄｓ　） 　：　Ｔ、ム、ｓ／−，ｂ（丁、ム、ｃｏｎｎｏｒｓ　）、Ｍ、ジ嘗−ンズ（Ｍ 、）ｏｎｅｓ）、Ｗ、Ｏ，Ｊ０口ｘ　（１，Ｃ１Ｓ、Ｒｏａｍ　）、Ｐ、Ｄ、プ ラト。 り（Ｐ、Ｄ、　Ｂｒａａａｏｃｋ　）、ム、Ｒ，：ｙｙカール（ム。 Ｒ，Ｋｈｏｋｈａｒ　）、Ｍ、Ｌ、）−ブ（ｌａ、Ｌ、Ｔｏｂｓ　）、「抗腫瘍 活性を有する新しい口金錯体＠（Ｍ＠ｖＰユ＆ｔ１−」４２１〜４２２頁参照〕 。ケミカルーパイオロジカルインターラクシ嘗７　（Ｃｈｅｍ−−Ｂ１１１．　 工ｎｔｅｒａｃ−り（Ｐ、Ｄ、ＢｒａｄａＯｃｋ　）、Ｔ、ム、コノール（Ｔ、 ム。 口ｏｎｎｏｒｓ　）、ｙ、ジν−ンズ（Ｍ、　Ｊｏｎｅｓ　）、ム。 Ｒｏ：ｒｙカー、Ａ／　（Ａ、ＲｏＫｈｏｋｈａｒ　）、ｌ）、Ｈ，メルサック （Ｄ、Ｈ，Ｍｅユ５ａｃｋ　）、Ｍ、Ｌ、、）−プ（Ｍ、Ｉ、。 ＴＯＩ）・）、「抗！ｊ１瘍活性を有する白金鈴体麺の構造おｒ・ユａｔｉｏｎ ｓｈｉｐａ　ｏｆ　ｐｌａｔｉｎｕｍ　ｃｏｍｐｌｅｘｓａｗｉｔｈ　ａｎｔｉ ｔｕｍｏｒ　ａｃｔｌｖｉｔｙ　）　Ｊ　ｌ　５３頁〕。 マクスムＤ　Ｊ　／　Ｐ　Ｏ５ムの再接合されたプラス！細胞腫に対してこれら の錯体は高い抗腫瘍活性を示し、それらの作用の最も高い選択性はシフ四ペンテ ルーおよびシクロヘキシルアミンを有する錯体に対してＩ！察される（治療指数 （′ｘ工／ＬＤ関対！！Ｍ瘍の生育を９０係抑制する抑制投与量（ＩＤ）の比、 丁ニー”　ｉｏ　／　Ｘ　Ｄ　、、がそれぞれ２００および２６７を越える）。 これらの極めて高い治療指数値はシス−（ｐｔｃｘ、　（シクロ−Ｃ５只＊”ｘ ）ｘ　：）の臨床試鋏を行わせた〔キャンサー・ト９−）メ／）−リポート（Ｃ ａｎｃ＠ｒ　Ｔｒｅａｔｍ＠ｎｔＲ＠ｐｏｒｔｓ　）、マｏｘ、　６３、Ｎｏ、 ９〜１０参照、９月−１Ｏ月　１９７９年、（印立癌研究所、ペテスダ（！Ｊａ ｔｉＯりＩＬユ　ｃａｎｃ＠ｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ、Ｂｅｚｈｅｓｄｍ））： ）、Ｍ、　ヒ＃（Ｊ、Ｍ、Ｈｌｌｌ　）、Ｒ、ｏ　−７’　（１，Ｉ＋ｏｓｂ） 、ム、パルプ、（ム、　ＰａｒａｔＬｅ　）、ム、力一ン（ム。 Ｋｈａｎ　）、ｆｆｊ、キング（Ｊ、ｉ　Ｋｉｎｇ　）、Ｃ，アレｗｙ（Ｃ，Ａ ユｓｗａｎ　）、　舅、ｏ、ヒル（ｌｉ、Ｏ，Ｉｉｉユニ）、「臨床的興味のあ る口金ａｍ体（Ｐｌａｔｉｎｔｚｍ　ＡｗａｙユＯｇｍ　Ｏｆ　Ｃ！ユ１ｎｉｅ ａユ　）ｎｔ＊ｒ＊ｍｔ　）Ｊ　、１５１０頁、１５１２頁参照〕。 しかしながら、この化合物は水に実質的に不溶であるのでゴマ油中の微細＠濁液 の形態或いはボリビエルビクリドンにより安定化された水性コロイドの形で投与 されるべきである。これらの形態におけるこの化合物の投与はそれが注射の箇所 に実質的に残ることを示し、油性懸濁液の投与時の局所的１：４ｅ以外には何等 の治療上の応答或いは副作用も見られなかりたのでそれ以上の試りは中止された 。 また、式シス−（ＰｔＯユｚＭＢｓ　（シクロ−Ｃ，Ｈ０ＭＥｆｆｉ］〕を有す るアンモニアおよびシクロペンチル、アミンを含む混合クロ２イド白金（ｎ）　 ９体も公知である（英・国特許２，０６０．６１５１号明細書参照、　Ｏユ、　 ００７Ｆ１５１０　Ｏ、ムロ１に３１１５５５．１９８１年公開）。 この化合物のマウスムＤｒ７ＰＣ＠ムの再接合プラス！細胞種についての区数は 、この化合物がＤＤＰよりも僅かにより毒性が大きいことを示した（　ＬＤ関は その生育の９０％の抑制基をＤＤＰよりも３倍少ない投与量でまたシス−（Ｐｔ ＣＨｌ、　（シクロ−’５ＨｔＮ！Ｌ！３ｚ）よりも約５倍少ない投与量で抑制 する（　’ＬＤ、は七りぞれ０．５．１．６および２．４　ｍｇ／ｋｇ　Ｋ等し い）。 しかしながら、論文において〔キャンナー・シリ−７９年、国立癌研究所ベテス ダ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｅ・ｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ、　Ｉｓ＠ｔｋｅ＠ａ ＆　）　：　Ｔ　、Ａ　、　＝ｚ　／−ｙ　（τ・ム、　Ｏｏｎｎｏｒｇ　）、 Ｍ、）、クリヤー（Ｍ、１７．　Ｃ１ｅａｒｓ）、Ｋ　、　！　、　ハラツブ（ Ｋ、Ｒ，ＩＬａｒｒａ）　）、「抗騰瘍口金配位鉋体の構造−活性相関関係（５ ｔｒｕｃｔｔｉｒ・−ムｃｔｉｖｉｔｙ　Ｒ＠ユａｔｉｏｎ＊ｈｉｐｓ　ｏｆ　 ｔｈｅ　ムｎｔｉｔｔｕｏｏｒＰユａｔｉｎｕｍ、０ｏｏｒａｌｎａｔｉｏｎ　 Ｃｏｗ）ユａｘｅｓ）Ｊ１５０１頁参照〕においては同一配位子を有する裂化合 物に対比してこの温合錯体の利点が不存在であるとの結論がなされている。 ０−９１ＮａＯユ（約１ｓｅ＋ｇ／ｍユ）中の溶解度に関しては、この混合白金 錯体はＤＩ）！’と異らない（Ｊ、ｌ、シ為すッヒ（Ｘ、Ｘ、８ｃｈｕｒ１ｇ　 ）、Ｗ、τ、プラドナー（Ｗ、！、Ｂｒａａｎ＊ｒ　）、　Ｊ、Ｂ、　ｙｓフタ ーレｙ　（Ｊ、Ｂ。 Ｈｕｆｔａユｏｎ　）、Ｇ、Ｊ、トイＡＩＣＧ、Ｊ、Ｄｇｙｌｅ　）、Ｊ、ムー 、ギリス（Ｘ、ム、　Ｇｙユｙｍ　）％　「８金類縁体の毒ｆｉ＆ｔ１作用（Ｔ ｏｘｉｃ　５ｉａｓ　ｅｆｆ＠ｃｔｓ　ｏｆ　Ｐユａｔｔｎｔ１ｍａｎａユｏｇ ｓ　）　Ｊ　：ム、Ｗ、プレスチャコ（ム、Ｗ、Ｐｒ＠＋１−ｔｙａｋｏ　）、 ８．Ｔ、り）ｗｙり（８，τ、　Ｃｒｏｏｋｓ　）　（編者ン、「シス８金の現 状および新たな発展（０１ｓ）ｌａｔｉｎｔＬｍ　０ｕｒｒｓｎｔ　！Ｉｔａｔ ｕｓ　ａｎａ　ＮｅｗＤ・マ・ユｏｐｍ＊ｎｔ・）」、１９８０年、アカデミツ クプレス、二、−ヨーク（ムｃａｄｅ！１ｌｃｅ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎ＠ｖＹｏｒ ｋ　）所収、２２８頁、２３０頁参照〕。 この白金の混１合１体の合成には鋳体Ｋ　（Ｐｔ０１．　（ＮＩＵＳ））とシク ロペンチルアミンとの相互作用に基づくその様な化合切の公知の合成法が使用さ れズいる。 その精製生成物の収２は４．８憾である〔上記英国特許参照〕。 本発明は抗腫瘍活性を有し、水に可溶である新装混合白金（ｎ）カルボキシラド 錯体の提供並びにその製法の提供を目的とするものである。 この目的は本発明に従って次式を有する新規混合８金（ｎ）カルボキシラド錯体 の提供により達成された：〔式中Ｒはテトラにドロア、Ａ／７リル、或いはシク ロ−Ｏｎ”！！！−１であり、！’は五、アルキル、ヒドクキシ〃であり、３１ 　＃　３−５であり、Ｒ１は一〇Ｈ，，、−０１！！−ＣＨ，−１−ＣＨ（ＯＨ ）−１−ｃｎ（ｏｎ）−ｃｎ、−、−ｃｉ（ｏｎ）−ａｍ（ｏｎ）−である′〕 。 本発明によるこれらの化合物はマウスの多くの１１瘍の移植株（ｇｒａｆｔ　５ ｔｒａ４ｎ　）および８血１！に対して相当な抗１瘍活性を有し、それは洩瘍Ｅ 長の抑制および臼血病の動物の寿命の相当な延長に反映されている。 本発明によるこれらの化合物はそれらの水中での高い溶解度、より高い抗Ｎ１瘍 活性およびシス−ジクロロアンミン白金と対比してのより低い毒性に利点を有す る。 本発明による混合カルボキシラド錯体（Ｕ）錯体の製造方法は次の工程よりなる ことを特徴とする：（１）式ＫＣＰｔＯユｓＮ旦３〕のカリウムトリクロロアン ミンプラチネート（Ｕ）とヨウ化カリウムを水性媒体中においてｌ：４〜６の％ ル比で反応させる工程：（２）得られた反応混合物をテトラヒドロ７　＃　７す 〃アミン或いは式ニジクローｃ、ｉ”、、−、−１’Ｈ２（ｎ　ｍ　３−６　、 ”　Ｉ！　”　ｓ　アルキ〃、とドロキシ〃）のようなアミンで処理してシス− （Ｐｔ工Ｃユ）ｉｌｌ、ム〕およびシス−（Ｐｔ工２Ｍ五、ム〕（ムは上記アミ ンである）　の日令錯体の混合物を得る工程； （幻得られた日令錯体の混合物を式：ムｇ、（ＯＯＣ−Ｒ’−０００）　（Ｒ’ 　ｌ＠−ＯＨ２−１−ＣＨ２−ＯＨ，−１−ｃｎ（ｏｎン−１−ｃｍ（ｏｎ）− ｃｍＲ，、−０ＪＯＨ）−ｃＨ（ＯＲ）−）ｃｆｆわされるシカ、Ａ−メン酸の 鋼基と水性媒体中で反応させる工程。 工程（１，２）における成分の反応はｉ！温で行うことが出来るのに対し、工程 （３）における成分の反応は４５’Ｃの温度まで穏やかに加熱して行うのが好ま しい。 工程（３〕における成分の反応は等モル比或いは化学量論比の近辺において行う のが好ましい、これにより１振いＮ度の製品をｖＩＩ製することができろ。 零発ｆｌＫよる方法はｆｐＸであり、高割合のエネルギー消費を必要としないの で？Ｉｌｉ業的規模におｔｌて容易に冥カすることが出来る。 上記式から本発明による化合物においては中性配位子として、窒素原子を介して 白金に連結され二つのシスー位を占めるアンモニアおよびテトラにドロア）％／ フリルアミン或いはシクロプロピルアミン（！１−３）で始まりシクロヘキシル アミン（ｎ−６）で終る脂環式アミンが用いられることがわかる。本発明の化合 物における酸二座配位子としてはマロン酸のアニオン″″０００−ＣＩ、−Ｃｏ ｏ−１或いはコハク酸のアニオン″″ｏｏｃ−ａｍ、ａｍ！−ａＯＯ−１或いを −それらのヒドロキシ誇導体のアニオン即ち七ドロキシマロン（タルトロン）　 酸””０００−０！！（０！Ｉ）−Ｃｏｏ″″酸、ｑ　ｙ　コ改−００Ｃ−ＣＨ 。 −ａｎ（ｏｎ）−ｃｏｏ″″或イハ酒石ｐ　−０００−０１１ＣＯＲ）−Ｃ！Ｉ Ｃｏｎ）−ｃｏｏ−のアニオンが存在し得る。リンゴ酸の部分を有する化合物は 二つの典りたアミンに関してヒドロキク基の位置において異る二つの伐倒異性体 の形態で存在し得ろ（構造（ａ）および（ｋ）　）　：（式中Ｒは上記一般式と 同一の意味を有する）。 殆んど等量のこれらの異性体が合成において形成される。キラル中心を含む９（ リンゴ茨、酒石訳）のアニオンとの錯体の合成にはこれらの茨の光学的に活性な 天然に存在する形！！１８（−）−リンゴ酸およびＲ，Ｒ（＋）−酒石酸　およ び２七ミ酸の両者、並びに酒石沢のメソ−形態を使用することかできる。 全ての錯体における中性配位子の相互にシスー位における配置はそれらの台底操 作の結果であり、６−１１！いは７−員環を浴底するジカルボン酸の部分の二足 配位により正当化される。この大きさのキレート環は錯体においてシスー位のみ ｔ終止することができる。これらの化合物におけるジカルボン酸の部分の二足配 位はそれらのＩＢ、−スペク）Ａ−において脱プロトン配位基−Ｃｏｏ”　ｆ） ｍ動に対応するバンド（ｌｅ　６００　ｃｍ−”本発１ＩＩＩＫよる化合物は水 、ＭｇＯユの生理学的溶液、グルコースの水溶液に極めて良く溶ける（錯体の溶 解度はｍ１当り２００　ｍｇを越えろ］白色或いは灰白色の易にｔ換される酸基 或いは溶液中においてイオン化される＠鎖断片を含有しない非−電解質白金（Ｉ ｒ）の錯体としてはＡ常であり、これが本発明による化合物の貴重な特性を表わ している。こ本らの化合物は＋５−０℃の範囲内における暗所（冷鵞庫内）の貯 ＩＮにおいて安定である。 本発明による化合物を例示すると次の通りである：マロナトアンミン（シクロプ ロピルアミン）白金（１ｒ）、マロナトアンミン（シクロブチルアミン）白金（ ＩＴ）、（ヒドロキシマロナト）アンミン（シクロブチルアミン）白金（Ｉｒ） 、マロナトアンミン（シクロペンチルアミン）白金（Ｉｆ）、（ヒドロキシマロ ナト）アンミン（シクロペンチルアミン］白金（ＩＩ）　、８　（−）マットア ンミン（シクロペンチルアミン）白金（ＩＩ）、Ｒ８−！うＦアンミン（シクロ ペンチルアミン）白金（ｎ）、Ｒ。 Ｒ（＋）−タルドツトアンミン（シクロペンチルアミン）白金（Ｕ）、ラセムー タルトットアンミン（シクロペンチルアミン）白金（ｎ）、メンタルトラドアン ミン（シクロペンチルアミ７２白金（■）、スクシナトアンミン（シクロペンチ ルアミン）白金（ｎ）　、マロナトアンミン（シクロヘキシルアミン）白金（Ｉ Ｉ）、（ヒドロキシマロナト］アンミン（シクロヘキシルアミン］白金（ＩＩ） 　、　８　（−）−マットアンミン（シクロヘキシルアミン］白金（Ｉｆ）　、 スクシナトアンミン（シクロヘキシルアミン）白金（ｎ）、Ｂ（−）−マットア ンミン（２−メチルシクロへキシル７′ミン）白金（ｎ）、８Ｃ−）−マットア ンミン（３−メチルシクロヘキシルアミン）白金（ｎ）　、　８（−）−マ？） アンミン（４−メチルシクロヘキシルアミン）白金（ｎ）　、　８（−）−マッ トアンミン（４−ヒドロキシシクロへキジルアきン）白金（ｎ）、マロナトアン ミ／（テトラヒドロフルフリルアミン）白金（ＩＩ）、　８（−）−マットアン ミン（テトラヒドロフルフリルアミン〕白金（ＩＩ）。 本発明の方法による化合切の合成は次の反応式によって表わすことができる。 〔式中東はテトラＬドＨ７，１１／　７９ル或いはシク四−ａｎ”ｘｎ−ｓであ り、ＰはＲ，アルキｙ、ヒドロキシであり、ニー３−６であり、Ｒ′は−ＣＥ、 　、−Ｃ！Ｅ２−Ｃ１ｌｌ、−。 −ｃｎ（ｏｎ）−１−ｃｎ（ｏｎ）−ｃｉ、−１−ｃａ（ｏｎ）−ｃｎ（ｏｎ） −である〕。 合成の第一段階においては、カリウムトリクロロアンミンプラチネート（ＩＩ） 　Ｋ　（Ｐｔｃｌ、）！ＩＩ、：ｌ　カニｉｉ　ｌ化カリウムと水性媒体中にお いてｌ：（４−６）のモル比で反応させられる。 次いで得られた反応混合物を上記において特定したアミンで処理して７５〜９０ 悌の収量でショート−およびヨードクロロ錯体シス−（Ｐｔｌ！ＮＨ，（Ｒ−１ １，）　）およびシス−（ｐｔｃユ！ＮＩ！、（Ｒ−ＭＥ２）　：ｌの黄褐色混 合物を得る。′Ｉ：程（りにおける上記値を越えるか或いは未満のＫ　（ＰｔＣ １，ＮＨ，）　：　Ｘ工のモル比においては工程（２〕において得られるショー ト−およびヨード−クロロ錯体の中間混合物が副生物により著しく汚染される。 得られた錯体の混合物を上記銀塩と反応させる。 反応児結時にムｇｃユとムｇＸゑ混合物をｒ別し、ｒ液を真空蒸発により濃縮し 、目的化合物をアルコール、アセトン戒いはその他の任意の適当な有機溶媒によ り沈澱させる。本発明による方法は、十分な純度および良好な収量（出発Ｋ（Ｐ ｔＣユｓ　Ｎｕｓ　：）に対して計算して７０チまで〕を有する目的化合物を製 造することを可能にする。 本発明による方法において使用されろ全ての反応物質は容易に入手可能な公知の 物質である。 発明を実施するための最良の形態 本発明による化合物のうちｉ＆暮の抗膳瘍活恰は８（−）−ｉ２ドアンミン（シ クロペンチルアミン）白金（ＩＩ）（Ｐｔ（Ｓ（−）−００ｃｃＨ（ＯＲ）ＯＲ ，Ｃｏｏ　）　ｈａ３−　（シクロ−ｃ、ｎ、Ｎｉ１ｚ）　）　−０，５Ｈ，Ｏ により示される・この化合物はＸ（ＰｔＯユ５ＮＴｉｓ　）をＸ工と水性媒体中 ニオイてｌ：　４．５０モル比で反応させて調製される。 次いで得られた反応混合物をシクロペンチルアミンで処理して白金の餉体温合物 ：シスー（ＰｔＩ、！１Ｈ３（シ／　ｏ　−０，２１，ＮＩＬ、　）　：ｌ　オ ヨび’／スス−（ＰｔＸＣＩＮＨ，（シクロ−０，Ｈ，ＮＨ，）　）を得る。次 に、この様にして得られた白金錯体の混合物を水性媒体中において銀８（−）− マレ−Ｆとｌ：１のモル比で反応させる。回収ハロゲン化銀の分取およびＰ液の 真空＆＃締縮後最終生成物をアセトンで沈＃させて単離する。 ｉ＆適投与量において使用され一＊’ｌｈ合に、Ｅｌ（−）−マラトアンミン（ シクロペンチルアミン）白金（ｎ）はプラスマ＆Ｂ胞ｍＭｏｐｃ−４０６をｌす るｈ物の１００チまで、およびヘパドーム２２ａを有する動物の６６チまでの治 癒を保障する。それはまた白血病Ｌ−１２１０およびへ七シトプラストシスＬａ を有する動物の寿命の最も有意義な延長を与える（各々１９５および１１３％） 。 本発明をより良く理解するために、以下にこれらの化合物のｔＡ製、それらの性 質および用途を例示する幾つかの具体例を示す。 ｆ！ｌｌ マロナトアンミン（シクロプロピルアミン］白金ＣＩ［）の！４製 （Ｐｔ（ＯＯＯＯＥ、Ｃｏｏ）ＮＨ，（シスＨ−０，Ｈ，）１１．））６０！ｌ ｌユノ水中９．００　ｇ　４ＦＪ　Ｘ　（：Ｆ’ｔＣ１３ＮＨＳ）　（２５，２ ｍｍｏｚ　）の溶液に２０．９　ｇｆ）Ｋ工を添加する（１２６ｍｍｏユニモル 比ｌ：５）。この溶液を暗所に３０分間保持し、撹拌下に３ｍｌの水中の１．７ ２ｇ　のシクロプロピルアミン（３０，１ｍｍｌ　；　２５嘔過剰）を添加する 。生成した黄色沈澱物をＰ別し、稀塩酸で洗浄し、次いで水で洗浄する。化合物 を暗所においてｐｔｏｓ上真空デシケータ−内で乾燥する。その結果、錯体シス −（ｐｔ工ＣユＮＥＩ、　（シクロ−Ｃｓ”！１Ｎｉｉｚ　）　）およびシス− （Ｐｔｚ２１ＪＨ，（シスｏ　−ｃ　ｚ　ｍＨＮＨ，）　）の混合物が９．５６ 　ｇの収量で得られる。白金の含量は４１．３俤であり、白金に対する収量は８ ０弔である。 ｈｘｏｏｍユの水中の４．５０　ｇ　の得られた白金錯体混合物（９，５３！１ １司Ｏユ〕の＠滴数に３．０３　ｇのマロン酸俵（！Ｌ５３　ｍｍｏユンを添加 する。混合物をハロゲン化銀の完全な凝固が起こるまで暗所において室温で４時 間撹拌する。ＡｇｏユおよびＡｇｌよりなる沈沿物をＰ別し、Ｐｇ、を活性炭と 混合し、活性炭を除去後、ｆ液を小容＆になるまで真９蒸発させた。化合物を水 溶液からエタノールで沈澱させて単離する。化合物を回収するためにアセトンお よびアルコールまたはアセトンと過酸化物から精製されたエーテルとの混合物を 使用することもできる。回収された白色物質をエタノールで洗浄し、６０℃の温 度においてｐ、ｏ、上で真空デシケータ内で乾燥する。生成物収量は２．５６　 ｇである（使用されたジハロ錯体混合物に対して計算された理論　′値の７６％ ：　Ｋ　（Ｐｔ０１．ＮＩＬ、　）に対して計算して６０悌〕。 笑測備、Ｓ　：　Ｐｔ　５２．３、Ｍ７．５，０１８．５、Ｈ３，６゜０、Ｈ， 、Ｎ、０４Ｐｔ　。 計算値、％　：　Ｐｔ　５２．４、！７．５、ｌ：！　１９−３５、Ｈ３，２５ ゜例　２ マロナトアンミン（シクロブチルアミン〕白金（ｎ）の訴珈 （Ｐｔ（ＯＯＣＯＨＩＣＯＯ）ＮＨ，（Ｖ／ｒ：ｔ−０４１ｉＩＭＨ２）：１２ ５　ｍｌ　ｆ）水中ノ３．５２　ＨノＫ　（ＰｔＣ１，１１，）　（ｇ、６４　 ｍｍｏ工〕の溶液に８．９８ｇの２工（５４，１ｍｍｏｌ、モル比は１：５．５ ）ｇ添加する。溶液を！１ｔ７ｙｒにおいて２５分間保持し％３ｍユリ水中の０ ．７７　ｇのシクロブチルアきン（１０−８！１１！００１　：　ｌ　Ｏ％過剰 〕を撹拌下に添ｍする。生成した褐黄色沈に物ｙｘＰ別し、稀塩酸で洗浄し、次 いで水で洗浄する。この化合物を暗所においてｐｔＯｓ上真空デシケータ中にお いて乾燥し、錯体：シス−（ｐｔｘｃｘｎｕ、（シクロ−０４Ｈ，ｌＪｌ！、　 ）　”）およびシス−（ＰｔＩ、ＮＨ，（シクロ−０４Ｈ＊１１Ｈｚ　）　）の 混合物を得る。収量はハロ錯体の混合物３．７３　ｇであり、白金含量は４０． ８％であり、白金に基づいた収率は７９％である。 ５ＯＷｌ中の得られた砕体混合物３．６４　ｇ　（７，６２ｍｅｍｏユ）の懸濁 液に２−４２ｇｏ）ｖｏンＩｌ！！銀（７，６２！ＩＩ！ｏＯユ）を添加する。 混合物を室温において暗所においてハロゲン化銀の完全な凝固が起こるまで５時 間撹拌する。ムｇｃユおよびムｇｌよりなる沈澱物をｒ別し、Ｐ液を活性炭と混 合し、活性炭をＰ別後真全蒸発させて約ｌＯｍユの容量にする。生成物を７七ト ンを用いた沈澱により水溶液から分離し、Ｐ別し、アセトンおよびニーテルモ洗 浄する。得られに白色物質をｐ、ｏ、上真空デシクータ中でｔ燥する。収ｔは２ ．２３　ｇ　（使用されたジハロ鉛体について計算して７６チＨｚ（ｐｔｃニー ｉ、〕に対し

【計算して６０チ】。 実測値、チ：　Ｐｔ　５０．８、Ｈ７，３，０２１，５、Ｈ３，８゜Ｃ！、Ｈ， ４Ｎ２０４Ｐｔ　。 計算価、Ｓ　：　Ｐｔ　５０．６．１　？、３．０２１．８、Ｈ３，７゜（ヒド ロキシマロナト〕アンミン（シクロブチルアミ７）白金（ｍ）　（ｐｔ（ｏｏｃ ｃａ（ｏｎ）ｃｏｏ）ＮＥ、（シクロ−Ｃ，Ｈ，１２ヨ、）〕のｐ４製 この錯体は上記例２の化合物について説明したのと同様にしてｔｍ＞する。ヒド ロキシマロン醇銀を白金ジハロ鋤体の混合物との交換反応を行わせる。この化合 物をアルコール或いはアセトンを用いた沈澱により或いは冷却時に濃縮溶液から １接に結晶化により単離する。収率は使用されたジハロ錯体混合物に対して計算 して７５％であり、！、　［ＰｔＣ１，Ｎｕｓ”ｌ　Ｋ対して計算して５９％で ある。 実測値、チ：　Ｐｔ　４８．８、Ｈ６，８，０２１，１％五３．７゜０、Ｈ！、 Ｎ、Ｏ，Ｐｔ　。 計算値、％　：　Ｐｔ　４Ｂ、６、ｌ！　７．０．０２０．９５、Ｈ３，５゜例 　４ ８　（−）マラＦアンミン（シクロペンチルアミン〕白金（ＩＩ）（Ｐｔ（８（ −）−０００ＯＨ（ＯＢ）ＯＲ，Ｃｏｏ）ｋｉｎｓ（シ／Ｄ−Ｃｓｌｉ＊１ｌＨ ｔ　）　）・ｏ−５Ｈ！ＯノＭＡｍ約５０　ｒｎｌの水中８．００　ｇｆ）Ｋ　 （ＰｔＣ１４ＮＨ，）　（２２，４ｒＤｍｏｇンの溶液に１６．７１　ｇ、のｘ ”　（１００，８ｍｍｏｌ、ａＥニル比１　：　４．５　）を添Ｗする。この溶 液を暗所において２０分間保持し、撹拌下に５ｍｌの水中２．２９　ｇ　（２６ ，９ｍｍｏｌ、　２０チ過剰〕のシクロペンチルアミンを添加する。反応混合物 を５分間撹拌する。 得られた褐貢色沈澱物をｆ別し、稀塩酸および水で洗浄し、Ｐｚｏｓ上真空デシ ケータ内で乾燥し、シス−〔ｐｔ工０ＩＮＦＩＬ、　（シクロ−ｃｓＢｅＭＨｚ ））およびシス−〔ＰｔＸｚｌ！Ｈｓ（シクロ−０，１！、旧−）〕の混合物を 得る。 これらの錯体の混合物の収量は９．９４　ｇであり、白金含量は３８．７％、で あり、白金について計算された収率は８８チである。 約１００　！Ｉ１１の水中の４．５０ｇＩＦ）得られた白金のジ／’％Ｈ錯体の 混合物（８−９３！ｌＩｍｏｌ　）の懸濁液に３．１１ｇＦ）ＢＣ−）−リンゴ ｅ＠　（８，９３！Ｏ！ｌ＋ｏユ）を添加する。 混合物を暗所において室温で５時間撹拌してハロゲン化銀の完全な＃園を硬実に 行う。 ハロゲン化銀の沈澱物をＰ別後Ｐ液を活性炭と共に撹拌し、後者をｒ別してＰ’ ｌ；；ｉ、’を真全蒸発して約１０ｍ１の容量にする。この化合物ｔアセトンを 添加して沈にさせ、残渣をｆ別し、アセトンおよび過酸化物を含まない乾燥エー テルで洗浄し、その後厘ちに真空デシケータ−中においてＰ２Ｏ５上で乾燥させ る。 この化合物は吸水性であり、結合水はｐ、ｏ、上の長時間乾燥後にも完全には除 去されない。乾燥化合物の収量は２．８４　ｇ　（ジノ為口鋒体混合物について 計算して７２．７％、Ｋ　（ＰｔＯニーｕｓ　：ｌ　に対して計算して６４僑〕 である。 ５Ｉｊ１．測値、チ；　Ｐｔ　４４．６、Ｈ６，５、Ｃ２４，９，８４，５゜０ １１１１ｍ”２０ＳＪ”　。 計算価、チ：　Ｐｔ　４４．５、Ｈ６，４，０２４，７、Ｒ４・４゜例　５ Ｒ８−マラトアンミン（シクロペンチルアミン）白金（］ＩＩの調製 （Ｐｔ（Ｒｅ−０００（！Ｈ（ＯＲ）ＯＨ，Ｃ！００）ＮＨ，（シクロ−ｃ、ｎ 。 ＮＴＬ＊））ｉ・５ｎ、。 この化合物の合成は反応物質としてリンゴ酸ラセミ体の鉄塩な使用した他は上記 例４と同様にして行う。 以下の操作は例４とＭＳにして行う。生成物収率はＫ　（ｐｔｃユＳ五Ｈｚ　） に対して計算して４９％である。 実測値、嗟：　Ｐｔ　４４．３、Ｈ６，２、Ｏ２５，１、Ｈ４，７゜ｃ、Ｈ，、 Ｎ、Ｏ，、Ｐｔ　０ 計算値、チ：　Ｐｔ　４４．５．　Ｎ　６．４、Ｃ２４，７、Ｈ４，４゜例　６ ！ロナトアンミン（シクロペンチルアミン〕白金（Ｕ）の調製 （Ｐｌ（００（！ＯＲ，Ｃｏｏ）ＮＨ３（シフｔｓ　−ｃ　ｚＨ＠　ＩＩＲ，） 　）この鉛体のｖ４＆は上記側番の化合物の合成と同様にして行う。２．５２　 ｇのマロン酸銀（７，９３ｍｍｏｌ　）を７０−ユの水中において４．００　ｇ 　のジハロ錯体の混合物シス−（Ｐｔ！、ＮＩＬ、（シクロ−Ｃｊｓ”＊’Ｔｌ ｚ　）　）およびシス−（Ｐｔ工Ｃ１ＭＨ，（ｙりＷ　−０，Ｈ，ＩＩＲ，）　 ）　（７，９３！Ｑ！＋＋０ユ］との交換反応を行わせる。この混合物を４５℃ の温度に卯熱して、暗所でハロゲン化銀の完全な凝固が起こるまで４時間撹拌す る。ハロゲン化銀の分離後Ｐｔ’に活性炭と混合し、活性炭をｔ別し、Ｐ液を粘 稠溶液の形成まで真空蒸発させ、残存水を無水エタノールで三回真空蒸発して除 去し、化合物をア七トンを添加して沈澱させる。生成した白色沈澱物をア七トン および過酸化物を含まない乾侠エーテルで洗浄する。 この物質は湿潤時に極めて吸水性であるので亘ちに真全デシケータ−中において ｐ、ｏ、上で乾燥する。乾燥物質の収量は２．４９　ｇ　（使用ジハロ錯体混合 物について計算して８１％、ｘ　（ｐｔｃユｓｌ”ｓ’ｌに対して計算して７１ チ）である。 冥沖ｊ値、　％　：ｐｔ４９．ＯｌＮ　フ、３、Ｃ２３，９、Ｈ４−１゜ｃ、Ｈ ３，Ｎ、ｏ４ｐｔ　。 計ａｍ、嗟：　Ｐｔ　４８．７、Ｎ　７．０％０２４．０、Ｈ４，０゜例　７ （ヒドロキシマロナト〕アンミン（シクロペンチルアミン〕白金（■ンのｖ４製 （Ｐｔ（ＯＯＣＯＨ（ＯＨ）ＣＯＣＩＮＨ，（シクロ−ＣｓＨ，ＮＨ，ン〕この 化合物の調製は上記例４に説明した化合物の合成と同ａｌｉにして行う。ヒドロ キシマロン酸銀を白金ジハロ錘体の混合物と交換反応させる。ジハロゲン化銀の 分離および反応混合物の活性炭の処理後化合物ン濃晶水溶液から７七トンおよび エーテルを用いて沈澱させて単離する。 生成物取！はム（ＰｔＣユｓ”ｓ　）に対して計算して６３チである。 笑測値、チ：　Ｐｔ　４７．２、Ｈ６，６、Ｃ２３，’Ｏ％！１３．６゜ＣｓＨ ，＠Ｎ、Ｏ，Ｐｔ。 計Ｋｍ、チ：　Ｐｔ　４７．０、Ｈ６，８、Ｃ２３，１，旦３．９゜例　８ Ｒ＊　Ｒ（＋）−タルトラドアンミン（シクロペンチルアミン）白金（Ｕ）のｖ ４製（Ｐｔ（Ｒ，Ｒ（＋）−００００１（ＯＲ）Ｃ００）ＮＩＬ、（シクロ−Ｃ ，Ｈ，ＮＨ，））、Ｈ，０この化合物の調製は例４に記載した化合物の合成と同 様にして行う。白金ジハロ錯体の混合物とＲ、Ｒ（＋）−酒石５！銀を交換反応 させた・ 生成物収量はム（ｐｔｃユ３旧”ｓ：ｌＫ対して計算して５７％である。 冥側値、チ：　Ｐｔ　４１．８、Ｈ６，０、Ｃ２３，６、Ｈ４，５゜Ｃ，Ｈ，ｏ Ｎ、０７Ｐｔ　。 計３１値、チ：　Ｐｔ　４２．１．　Ｎ　６．１．　Ｃ！　２３．３、Ｈ４，４ ゜例　９ ラセミ−タルトラドアンミン（シクロペンチルアミン〕白金ＣＩりに’）ＩＡ＆ 　（Ｐｔ（う４ミー０ｏｃｃＥ！（ＯＲ）（Ｈ（ＯＲ）０００ン１ＪＨ，（シス ｏ　−ｃ　Ｈｎ　ｇ　Ｎ　ｎ　ｚ　）　）　・ｎ　２　。 この化合物の調製は上記例４に記載した化合物の合成と同様にして行う。酒石酸 のラセミ体の銀塩を白銀ジハロ錯体の混合物と交換反応させる。 生区物収呂はｘ　（ｐｔｃｘ、旧ｈ〕に対して計算して５２％である。 笑測傭、％：　ｐｔ　４１．７、Ｍ　６．０％０２３．７．ＩＩ　４．６゜Ｃ， Ｈ２ＯＮ、Ｏ，Ｐｔ　。 計算値、Ｓ　：　Ｐｔ　４２．１．　Ｎ　６．１．０２３．３、Ｈ４，４゜例　 ｌＯ メソークルトラトアンミン（シクロペンチルアミン）白金（ｕ）　ノｔｉｉｐ　 （ｐｔ（メン−ｏｏｃｃｎ（ｏｎ）ａｍ（ｏｎ）ｃｏｏ）ＮＩＬ、（シクロ−Ｃ １，Ｈ，ＭＩＩＬ、）’１４．０この化合Ｖの調製は例４に記載した化合物の合 成と同様にして行う。メソ−酒石酸の銀塩を白金ジハロ錯体の混合物と交換反応 させる。 生成物収量はＫ　［ＰｔＣｊｌ、ＮＨＳ］に対して計算して６１％″１１′ある 。 ５Ａ測僅、チ：　Ｐｔ４１．９、Ｎ　６．１％（：！　２３．５、！！４．７゜ Ｃ會１１２．Ｎ、Ｏ，Ｐｔ　。 計算値、チ：　Ｐｔ　４２．１．　Ｎ　６．１％Ｃ２３，３、Ｈ４，４゜例　１ １ スクシナＦアンミン（シクロペンチルアミン〕白金（６）のｖ４製 （ｐｔ（ｏｏｃｃｕ、ｃＢ、ｃｏｏ）ｎｕｓ（シクａ−Ｃ５Ｈ＠ＮＴＬ、）”） この化合物のう製は上記例４に記載した化合物の合成とｒｆ！３棟にして行う。 ；ハク酸銀を白金シバｔ２錯体の混合物と交換反応させろ。 生成物取ｔはｘ（ｐｔｃユ５ＮＨ３〕に対して計算して６９チである。 実測傷、係：　Ｐｔ　４７．０．　Ｎ　６．６．０２６．４、Ｈ４，５゜０會” ｌＩＮ！’４Ｐｔ＊ 計算値、＊　：　Ｐｔ　４７．２、Ｈ６，８，０２６，２、Ｈ４，４゜の調製 （ｐｔ（ｏｏｃｉ、ｃｏｏ）Ｎｍ、（シス”−’＊ＨｔＩＮ”ｚ））２０！Ｉ＋ １の水中３．００　ｇ　Ｉｉ　Ｋ　（ＰｔＯｌｘＮＩＩｇ　）　（８，３９ｍｍ ｏユ）の溶液に５．５７　ｇのＫ　Ｘ　（３３，６ｍＥｌ）ＯＸ、モル比ｌ：４ ）を添加する。この溶液’Ｉｆ所において２０分間保持後、撹拌下に５ｍユ水中 の１．１６８　（１１，７ｍｍｏｌ　）のシクロヘキシルアミンを添加する。反 応混合物ン５分間撹袢する。生成した褐黄色沈５！物１に：Ｐ別し、稀塩酸およ び水で洗浄し、Ｐ、Ｏ，上真空デシケーター中において乾燥する。その結果、シ ス−（ＰｔＯ１＄ＮＨｓ（シクロ−ｃ、ｇ＠ＮＨｚ））とシス−（？ｔｌ、ｌｌ ｌ３（シは３９．７％であり、白金に対して計算された収率は９２％である。 匙７０　ｌＯ１の水中の得られた白金ジハロ錯体３・５０ｇ　（７，１３ｍｍｏ ユ）の懸濁液に２．２６　ｇ　（、７，１１１！１ｍｏｌ）のマロン酸銀を添加 する。混合物を４０℃の温度に加熱しＣ１５Ｆ所でハロゲン化銀の完全な＃固が 起こるまで７時間撹拌する。ハロゲン化銀の沈澱物をｒ側径ｒｇｔ活性炭と混合 し、活性災をＰ別し、Ｐ液を粘稠溶液が形成されるまで真空蒸発させろ、化合物 をアルコ−ｙおよびアセトンを添加して沈＃させる。得られた白色性ａ＊Ｖアセ トン、エーテルで洗浄しｓ　’２ＱＳ上真空デシケーター中で！？する。 生成物収率は２．２１　ｇ　（ジハロ錯体混合物についてｔ？３１１”ｌニア５ ％、Ｋ　（ＰｔＣ１３ＮＨ３：］に対して計算して６９％）である。 実七聴すイαＩ、％　：　Ｐｔ　４７．２　、　Ｎ　６．６　、　Ｃ２６，３、 Ｈ４，４。 Ｃ脅Ｅ、畠Ｎ、０４Ｐｔ　。 計算値、チ：　ｐｔ４７．２、Ｈ６，８、Ｃ２６，２、Ｈ４，４゜例　１３ （ヒドロキシマロナト）アンミン（シクロヘキシルアミン〕白金（■ンの１！ｌ ｉＩ製 ＣＰｔ（ＯＯＣＣＨ（ＯＲ）Ｃｏｏ）Ｎ１１．（７／Ｗ−ＣＢ、ｉｌｌ、１ＮＨ ｓ））この化合物の調製およびその単胆は前記例１２と同様にして行う。ヒドロ キシマロン酸銀ｔジハロ錯体混合惣と交換反応させる。 生成物収率はム（ｐｔｃユ５ＮＨｓ　）に対して計算して６４チである。 実測値、チ：　Ｐｔ　４５．３、Ｈ６，５、（！　２５．４．１！　４．２゜ｃ 、ｎ、、Ｍ、ｏ、ｐｔ　ｅｌ 計算値、％：　Ｐｔ　４５．４、Ｈ６，５、（！２５．２．１４・２・例　１４ ８　Ｃ−）７２トアンミン（シクロヘキシルアミン）白金（ＩＩ）の調製 （Ｐｔ（Ｓ（−）−０００ＣＨ（ＯＨ）（Ｈ，Ｃ００）ＮＨ）（シフｏ−０，Ｈ ，，ＮＥＩｚ〕〕・１１２０ この化合物の調製および単鴫は前ｒ例１２と同様にして行う。８（−ンリンゴ酸 銀をジハロ錯体混合物と交換反応させろ。 生成物収率はＫ　（ＰｔＣユｓｋ’Ｈｓ　：ｌに対して計算して５９％である。 実測値、チ：　Ｐｔ　４２．０．　Ｎ　６．１％（！　２６．２、Ｈ５，０゜Ｃ ｌ０ＨＨＮ２０１１Ｐｔ　６ 計′Ｘ値、俤：　Ｐｔ　４２．３、Ｎ　６．１％０２６．０、Ｈ４，８゜例　１ ５ スクシナトアンミン（シクロヘキシルアミン）白金（ｎ）の陶製 （Ｐｔ（ＯＯｃ（Ｈ２０Ｈ，Ｃｏｏ）ＩＪＨ）（シクロ−Ｃｓ”ｔｔ”ｚ））こ の化合物の調製は前記例１２に記載の化合物の合成と同様にして行う、″５ハク 葭銀をジハロ混合物と交換反応させろ。 生成物収率はｘ（ｐｔｃユ、Ｎ１１ｌＳ：ｌに対して計算して６９・ うであった口 実測値、Ｓ　：　ｐｔ　４５．ｓ、Ｈ６，７，０２８，０，Ｈ４，９゜Ｃ，。Ｈ ，Ｎ、０４Ｐｔ　。 計算値、Ｓ　：　Ｐｔ　４５．７、Ｈ６，６、Ｃ２８，１％Ｈ４−７゜例　１６ ８（−）−マラトアンミン（２−メチｙシク；ヘキシ〃アミン）白金（Ｉりの調 製 （ｐｔ（ｓ（、）−ｏｏｃｃｎ（ｏｘ）ａｍ、ｃｏｏ）Ｎａ、（２−ｅｔＨ，− シフｏ　−Ｑ　鳴”ｓｏ”ｚ）］・０．５ＪＯ 約２５ｍ１ｐ）水中４．００８ノＸ（ＰｔＯ１３ＮＨ，：１（１１，７ｍｍｏユ ンの溶液に８−３６　ｇ　ｆ）Ｋ　Ｉ　（５０，４！ＯｍＯユ、モル比１　：　 ４．５）を添加する。この溶液を２０分間暗所に保持し、撹拌下５！！１１の水 中の１．５２ｇの２−メチ〃シクロヘキシ〃アミン（１３，４ｍｍｏユ〕を１１ ５ｍする。 反応混合物を５分間撹拌する。得られた褐黄色沈澱物をｒ別し、稀塩故および水 で洗浄しｓ’２Ｊ上真ヨデシケーター中で乾燥し、シス−（ｐｔｃユニＮａ、（ ２−ａｎＳ−シクロ−ＣａｎＮｏ！’Ｈｚ）　）およびシス−（ＰｔｌりＬＨ１ （２−１！ｉｌ−シクロ−Ｃ・Ｈ，ＯＮＨす）〕の混合物を得る。これらの錯体 の混合物の収量は５．２８　ｇであり、白金の含量は３６．７チであり、白金に 対して計算した収量は８９チである。 得られＴＳｅ金ジハロ島体と８（−］−リンゴ酸銀との交換反応および最終生成 物の回収は上記例４と同様にして行われる。 最終４１Ｅ４ｅノ収ｆ）：３．３４　ｇ　（ＪＣ（ｐｔｃユ３Ｎｉ１）　Ｋ対し て計算して６４９６）であった。 実測値、９６　：　Ｐｔ　４１．９、Ｎ　６．０．０２Ｂ、５、ＩＩ　５．１゜ ’１１Ｂ！１Ｎ！０１．ＩＰｔ。 計算値、チ：　Ｐｔ　４１．８．１ｉ６．０．　Ｃ２８，３、Ｈ５，０゜ルアミ ンク白金（ｆｆ）の−製 （Ｐｔ（Ｓ（−）−０〇ＣＣＨ（ＯＨ）ＯＨ，Ｃｏｏ）Ｎｕ、（３−ＣＢ、−シ フｏ−０゜Ｈｘｏ”ＩＬｚ））Ｏ，ｓＨ２゜ この化合物の合成は例１６の化合物について胱明したのと同様にして行われろ。 白金ジハロ錯体の混合物のｖ４灸用尺応切質としては３−メチ〃シクロヘキシ〃 アミシが使用されろ。 散終生底物はＫ　（ＰｔＣ１，ＮＨ，）に対して計算して６１チの収量で得られ る。 つ真１七シリηｍ、　フレ　：　Ｐｔ　４２．０　、　Ｍ　６．１、　Ｃ２８， ０、Ｈ５，２。 ’１１町３’ｌ’１ｊＰｔ会 計１ＰＬｉ、憾：　Ｐｔ　４１．８％漏６．０、Ｃ２８，３，Ｅｌ　５．０゜例 　１８ ８（−〕−マラトアンミン（４−メチルシクロベキシ〃アミン】白金（ｆｆ）の ｖＩ４製 この化合物の合成は例１６の化合物のそれと同様の方法により行われる。白金ジ ハロ錯体の混合物のｖ４製用尺応瞼質としては４−メチルシクロヘキシルアミン が使用される。 最終生成物はＫ　（ＰｔＣユｓ’Ｈｓ　）に対して計算して６５チの収峯で得ら れる。 冥ｆｉＡ＊、％　：　Ｐｔ　４２．１１Ｍ　Ｓ、９．０２７．９、ＩＩ　５．１ ゜’１１１！ｇｍ’！’ｉ、ＩＰｔ。 計算値、Ｓ　：　Ｐｔ　４１．８、Ｍ　６．０％０２ｇ、３、Ｈ１５−Ｏｅ例　 １９ ８（−）−−ｒラドアンミン（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン］白金（肛 ）の調製 （Ｐｔ（ｊ（−３−０００ＣＨ（ＯＨ）ＯＲ１Ｃ００）ＭＨ，（４−ＯＲ−’／ りｗ、ｏ、Ｉｌｌ。 ’　”ｚ））・Ｈ，０ この化合物の合成は前記例１６で説明した化合物の合成と同機にして行われる。 白金ジハロ錯体の混合物の調製用反応物質としては４−ヒドロキシシクロヘキシ ルアミンが使用されろ。 鍛終生Ｊｉ！物はｘ　（ｐｔｃユ、ＭＨ，）に対して計算して５８％の収峯で祷 られる。 冥測饅、％：　Ｐｔ　４０．６、Ｈ５，８、Ｏ２５，４、Ｒ４，７゜Ｃ１０”Ｚ Ｚ”２０１Ｐｔ＊ 計算値、％　：　Ｐｔ　４０．９、Ｈ５，９、Ｏ２５，２、Ｉｉ　４．６　＠マ ロナトアンミン（テトラヒドロ７に７リルアミン）白金（ＩＩ）のＨ１製　５ （ｉｔ　（ｏｏｃｃｎ！ｃｏｏ）Ｎｉ、　（ｃ４ｎ、ｏｃｍ、ａｍ、　））２５ ！ｌＩユノ水中４．００　ｇＯＫ（Ｐｔｃｌ、Ｉｌｌ、）　（１１，２ｍｍｏユ 〕の溶液に８．３６　ｇのＫ　Ｘ　（５０，４！ＩＩ！Ｄｏユ、モル比１　：　 ４．５　）を添加する。この溶液を暗所において２０分間保持し、撹拌下に５！ １１１水中１．３６ｇのナト２ヒドロフにフリルアミン（１３，４１＋！＋１０ １　）を添加する。 反応混合物を５分間撹拌する。得られた黄色！！！渣’ｋＰ別し、稀塩酸および 水で況浄し、’！’Ｉ上真空デシケーター中において乾燥してシス−〔ぞｔｃユ １１１ｓ（Ｃ４１１゜ＯＣＲ，ＡＩ！、））および＆ス−（ＰｔＩ、ＭＨ，（０ ４Ｒ，ＯＣＲ，ＭＨ，）〕の混合物を得る。 これらの鮨体温合物の収量は４．９１　ｇであり、白金ン酸銀（９，６０！１１ １１０１　）を添加する０反応流合物を４０℃に加熱して暗所において６時間撹 拌する・沈澱し　゛混合し、活性炭をｒ側径、Ｐ液を真空蒸発させ、最終生成物 をエタノールおよびア七トンを添加して沈澱させる。沈澱物質を乾燥エーテルで 洗浄し、’Ｒｏ＠上真９デシケーター中で乾燥させる。 生成物収量は３．１６　ｇ即ちＫ　（ｐｔｃｚｓｇｍ、　）に対して計算して６ ８嗟である。 笑ＷＪ値、憾：　Ｐｔ　４６．６、Ｈ６，６，０２３，４、Ｈ＜、０゜Ｃ，Ｈ， 、Ｎ、Ｏ，Ｐｔ　。 計算値、＊　：　Ｐｔ　４７．０、Ｈ６，８，０２３，１，ＩＩ　：１．９゜８ （−）−マラトアンミン（テトラヒドロフル７す〃アミン）白金（１）ノｌｉｙ 多（Ｐｔ（８（−）−００ｃＨ（ＯＲ）ｃＪｃＯｏ）ＮＨｌ（Ｃ４Ｒ，ＯＣＲ， ＮＩＬ、））、Ｈ，０この化合物の合成は前記例２０に説明した化合物と同様に して行う＊　８（−３−りンゴ酸鎖を白金シバｎ錯体の混合物と交換反応させる 。 最終生成物はｘ（ｐｉＣユ５ｋｉｓ）に対して計にして５９チの収率で得られる 。 笑測値、％　：　Ｐｔ　４１．６、Ｈ５，９、（：！　２３．９、Ｈ４，１゜Ｃ ，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｐｔ　。 計算値、チ：　Ｐｔ　４２．１１Ｍ　６．０．０２３．３、Ｈ４，４゜本発明に よる化合物の抗ｍ瘍活性をマクスの幾つか１２１０、へそシトプラストシスＬａ 、ヘパドーム２２＆、鴫乳動物１！Ｉ癌０１Ｌ　７５５゜白血症および腫瘍の腹 水形態に対する抗ａ瘍活性の株ふとしては治療動物の寿命の増大（ＩＩ８、嘔） 即（式中、τはｆｆ！僚動物の平均寿命、Ｃ一対照動物の平均寿命〕 が用いられ、また固体ＩＩ瘍に対してはｗ１瘍底長抑ＩＪＸ（式中、０は治！！ ！動物群におけるＩｌｌ傷の容積、区は対照群における腫瘍の容積） を使用した。 ５！験はラインマクス（ユ１ム・ｍｏｕｓｅ）およびそれらの熟−世代の交雑種 について行われた。比較目的のためにシス−ジクロロジアンミン白金（Ｉ［）　 （Ｄ　Ｄ　Ｐ　）の抗膿瘍活性も検討された。これらの化合物は動物の腹腔内に ５多グルコース溶液として一度或いは対応する腫瘍の笑験研究において採用され る時間限度内で５日間に亘りて毎日投与された。ＤＤＰはｒＥ′Ｊ様にしてＭａ ０４の０．９　嗟浴液として投与された。これらの比較夾験において得られた結 ｌＩｋを下記表１に示す。 表　１ 混合白金カルポジラド錯体（ｎ）の抗ｍｓ活性化　合　物　範囲　治療日数 号　町し〜ｇ ５゜例５の３日−マ２トアンξン（シフ！２　２０−２５　２−６ペンチ〃アミ ン］白金（Ｔ１） 我　ｌ　（つづき） ５、３２２（２／６）　１５６　−　３５０（４／６）　９５６、、−　１２０ 　− ７、３４０（２／６）　１２０　−　’　２８０（：ｎ）　９５注：括弧内には 治癒動物の数を笑叡に用いた動物の数で割った数が示されている。記号（−）は 実験が行われたかつたことを示す。 表から判るように、本発明による全ての化合物は強い抗膿瘍効果を示す。これは 白血症Ｌ−１２１０，ＭＯＰＧ−４０６、ヘパドーム２２１Ｌを有するマウスの 寿命の相当な増大および固体ｍ瘍腺癌０ａ−７５５の成長の強い抑制に表われて いる。更に、例４の化合物はへそシトブラストシスＬａを有する動部の寿命を相 当に延長する。倒１，４．６．５．２１の化合物は一定数の動物（１００チまで ）の治灰をプラス−Ｖ細胞腫ＭＯＰＣ−４０６の埠合に１ｉ５！にするのに対し 、例４．６．５．２１め化合物はへバトーム２２＆を有する動物の一部を治癒す ることが注目されろ。ＤＤＰを用いた実験においてはこれらＩＩ）　＆　４ｉＫ を有する動物の何等の治癒もｔ１！されない。実験された全ての錯体の最大許容 投与量はＤＤＰＩＣ対比して相当に高＜、それらのより低い七ル毒性を示してい る。単一投与の最大許容投与量は５０〜１５０＋ｇ／ｋｇ　ｆ）Ｒ囲にあ’）（ Ｄりアに対しては８　Ｋｇ／ｋｇ　）、５日の治療コースでは２０〜＋Ｏｏｇ／ ｋｇ（ｐＤｐに対してはｓ　ｍｇ／ｋｇ　）　Ｆ）１！囲である。 従って、本発明による化合物は高ａｔ瘍活性の特徴を示し、それらの抗−瘍効果 の特異的な特徴を有する。 木兄Ｆｆ５による化合物の重畳な利点はそれらの水中の高い溶解度およびε射に 使用される水溶液であるのに対し、公知の抗厘瘍活性を示す白金鉛体の大部分は 水に僅かに可溶であるか或いは実質的に不溶であることに注目すべきである。 業にお（・てそれらに基づいて悪性ｍ瘍および白血症の治療のための薬品に用い られる薬学内組放物の調＃４九有用である。 〒　ツ　！［苓　艶　失 特表昭６１−５００９０９　（４０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式に対応することを特徴とする混合白金（ＩＩ）カルボキシラト錯 体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはテトラヒドロフルフリル或いはシクロ−ＣｎＲ′２ｎ−１であり、 Ｒ′はＨ、アルキル、ヒドロキシルであり、ｎ−３−６であり、Ｒ′は−ＣＨ２ −、−ＣＨ２−ＣＨ８−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−Ｃ Ｈ（ＯＨ〕−ＣＨ（ＯＨ）−である〕。 ２．一般式において、Ｒがシクロ−Ｃ５Ｈ９であり、Ｒ′が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ Ｈ２−である、請求の範囲第１項記載の混合白金（ＩＩ）カルボキシラト錯体。 ３．式において、Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ｒ′が−ＣＨ （ＯＨ）−ＣＨ２−である、請求の範囲第１項記載の混合白金（ＩＩ）カルボキ シラト錯体。 ４．一般式において、Ｒがシクロ−Ｃ５Ｈ９であり、Ｒ′が−ＣＨ２−である、 請求の範囲第１項記載の混合白金（ＩＩ）カルボキシラト錯体。 ５．請求の範囲第１項〜第４項記載の白金（ＩＩ）の混合カルボキシラト錯体の 製造方法において、（１）式Ｋ〔ＰｔＣ１３ＮＨ３〕のカリウムトリクロロアン ミンブラチネーレ（ＩＩ）をヨウ化カリウムと１：４〜６のモル比で水性媒体中 において反応させ、（２）得られた反応混合物をテトラヒドロフルフリルアミン 或いは式：シクロ−ＣｎＲ′２ｎ−１−ＮＨ２（式中ｎ−３〜６であり、Ｒ′は Ｈ、アルキル、ヒドロキシルである）で処理して、白金錯体シス−〔ＰｔＩ２Ｎ Ｈ３Ａ〕およびシス−〔ＰｔＩＣ１ＮＨ３Ａ〕（式中、Ａは該アミンである）の 混合物を得、 （３）得られた錯体の混合物を式：Ａｇ２（ＯＯＣ−Ｒ′−ＣＯＯ）〔式中、Ｒ ′はＯＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ −、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−である〕のジカルボン酸の銀塩と水性媒体 中において反応させることを特徴とする方法。 ６．カリウムトリクロロアンミンプラチネート（ＩＩ）とヨウ化カリウムの反応 が室温において行われる、請求の範囲第５項記載の方法。 ７．工程（３）における該白金錯体の混合物と銀塩の反応が２０〜４５℃の範囲 の温度で行われる、請求の範囲第５項記載の方法。 ８．工程（３）における該白金錯体混合物と銀塩の反応が化学量論比に等しい或 いは近似のモル比で行われる、請求の範囲第５項〜第７項に記載の方法。