JPH03505456A - ３―［２―（４―アリールピペラジン―１―イル）エトキシ］―ｐ―シメン、フェニル環上のオルトー、メターおよびパラーモノ置換またはジ置換された該生成物の誘導体、該誘導体の調製法および活性素として存在する該化合物の医薬 - Google Patents

３―［２―（４―アリールピペラジン―１―イル）エトキシ］―ｐ―シメン、フェニル環上のオルトー、メターおよびパラーモノ置換またはジ置換された該生成物の誘導体、該誘導体の調製法および活性素として存在する該化合物の医薬

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JPH03505456A JP1507008A JP50700889A JPH03505456A JP H03505456 A JPH03505456 A JP H03505456A JP 1507008 A JP1507008 A JP 1507008A JP 50700889 A JP50700889 A JP 50700889A JP H03505456 A JPH03505456 A JP H03505456A
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ラコーレ，ジャン―イブ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−　［２−（４−アリールピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ−シメン、 フェニル環上のオルト−、メタ−およびパラ−モノ置換またはジ置換された該生 成物の誘導体、該誘導体の調製法および活性素として存在する該化合物のへ！ 本発明は、新規な生成物である３−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル ）エトキシ］　−ｐ−シメンおよびフェニル環上のオルト−、メタ−およびパラ −モノ置換またはジ置換された誘導体、そしてこれらの誘導体の調製方法に関す るものであり、さらに少な（とも該化合物の一種が活性素として存在する医薬に 関するものである。
本発明による化学生成物は一般式 （ただし、式中、Ｒ１およびＲ２は、同一かまたは異なり、水素原子、ハロゲン 原子、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルコキシ 基またはフェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフロロメチル基またはアセチル 基から選ばれたものである。）を有している。
化学式■について、アルキル基またはアルコキシ基は直鎖または分枝鎖を持つこ とができる。
１〜５の炭素原子数を有するアルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基で、好まし くはメチル基である。
１〜５の炭素原子数を有するアルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プ ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ネオペントキシ、ペント キシまたはイソペントキシ基で、好ましくはエトキシまたはイソプロポキシ基で ある。
ハロゲン原子は、好ましくは塩素原子である。
本発明による生成物としては式１の生成物と薬学的に許容できる鉱酸、例えば、 塩酸または硫酸、または薬学的に許容できる有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸 、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸またはメタンスルフォン酸との塩の形をとる ことができる。
３−位置および６−位置でジ置換されたｐ−シメンの誘導体は、これまでに知ら れており、心臓血管性および抗アレルギー性の活性を有している。参考のために 特許ＦＲ−２，５７０，３７６とＥＰ−１７９，ｏｏ９について述べると、３− 位置の置換基はフェニルピペラジンによってアルコキシに置換され、６−位置の 置換基はアミノヒドロキシアルコキシであり、特許ＥＰ−１７３，６３４による と６−位置の置換基はヒドロキシルである。
本発明においては、ｐ−シメンは３−位置においてのみアルコキシにより置換さ れている。したがって、チモール誘導体およびそれに続く化合物は新規である。
　　　゛発明の生成物は、つぎの一般的反応経路により式（ＩＩ）の３−（２− クロロエトキシ）−ｐ−シメンと式（ＩＩＩ）の１−（置換フェニル）ピペラジ ンから製造される。なお、Ｒ１とＲ２は前記のとおり定義される。
化合物（ＩＩＩ）のモル数は、化合物（ＩＩ）のおよそ２倍である。
薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩は、式（Ｉ）の生成物の溶液を当該酸と接 触させること（例えば式（Ｉ）の生成物の溶液中に塩酸を入れ泡立たせることに よる）による公知の方法で得られる。さらにこれらの塩は、式（Ｉ）の生成物１ モルにつき１ないし２モルの塩化酸を含むことができる。
本発明はさらに、活性生成物として式（Ｉ）の生成物の少なくとも一種を含む医 薬に関し、該医薬は特に泌尿材の分野において有用である。
以下に明らかにする実施例は、本発明の生成物の調製方法について説明するもの であって、なんら本発明を制限するものではない。
ＡｇＮＯ３テストは生成物の純度のテストである。
実施例１ ３−［２−（４−ｐ−フロロフェニルピペラジン−１−イル）−エトキシ］　− ｐ−シスンニ塩酸塩の合成。コードネーム−８１０５５゜式（Ｉ）においてＲ１ −４−７０口で、二塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４−ｐ−フロロフェニルピペラジン−１−イル）−エトキ シ］　−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計 を備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ＞−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−ｐ−フロロフェニルピペラジン　４３．２ｇ　（０゜２４モル）。
混合物を１４０℃で１０時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。得ら れた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。合体した有機相は塩化ナト リウムの飽和水溶液で洗浄する。これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後 、溶媒を減圧下で追いだし、粗生成物４８．８ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）によって塔頂より分取する。
残留物の３５．３ｇを単離しヘキサン４０ｍ１で再結晶化してベージュ色の結晶 ２９．９５ｇを得る。（収率＝８４％）；ｍ、ｐ、ＫＢ＝５３〜５４℃、ＧＣ純 度〉９９％。
２、　二塩酸塩の調製 この生成物１７．８２ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する。
この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラス フリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸 化カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶１９．５３ｇを得る（収率＝９１％）。
イソプロパツールから再結晶したのち、白色生成物１６゜１０ｇを単離する（再 結晶後の収率＝７４．９％）。
該結晶は１５７〜１６２℃のｍ、ｐ、ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲスペ クトルは提案された構造と一致し、１００％のＡｇＮＯ３滴定濃度である。
実施例２ ３−　［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ−シスンニ 塩酸塩の合成。コードネーム−Ｂ１０５７゜式（Ｉ）においてＲ１−Ｒ２＝Ｈで 、二塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］　−ｐ− シメンの調製 コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を備えた１００ｍ１の三つ ロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
Ｎ−フェニルピペラジン３８．９３ｇ　（０，２４モル）。
混合物を１４０℃で１０時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物４４．７ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）によって精製する。残留物の３２．１５ｇを単離 し、３／１　ペンタン／ヘキサン混合物で再結晶化してベージュ色の結晶２９． ８５ｇを得る。（収率＝８２．２％）；ｍ、ｐ、ＫＢ＝７１〜７２℃；ＧＣ純度 〉９９％。
２、　二塩酸塩の調製 この生成物１６．９２ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する。
この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラス フリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸 化カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶１９．５ｇを得る（未精製収率−９４゜８％）。
イソプロパツールから再結晶したのち、白色生成物１４゜８ｇを単離する（再結 晶後の収率＝７２％）。
該結晶は１６２〜１６４℃のｍ、　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲ スペクトルは提案された構造と一致し、９７．５％のＡｇＮＯ３滴定濃度である 。元素分析（実験式：Ｃ２２Ｈ３□Ｃ１□Ｎ２０）により以下の結果を得た。
実施例３ ３−　［２−（４−α、α１、α−トリフロロ−ｍ−トリルピペラジン−１−イ ル）エトキシ］　−ｐ−シメン塩酸塩の合成。コードネーム−８１０７９゜式（ Ｉ）においてＲ１＝３−トリフロロ−メチルで、塩酸塩の形態である生成物。
コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を備えた１００ｍ１の三つ ロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
Ｎ−（α、α、α−トリフロローｍ−トリル）ピペラジン４６．０５ｇ　（０， ２モル）。
混合物を１４０℃で５時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物５６．４６ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）によって精製した。
黄色の油状物２３．６２ｇを単離する（収率−５８，１％）。
得られた生成物は１９５℃（０，１５ｍｍＨｇ）の沸点を持っており、ＩＲおよ びＮＭＲスペクトルは提案された構造と一致する。
２、　塩酸塩の調製 この生成物２０．３２ｇ　（０，０５モル）を無水塩化メチレンに溶解する。こ の溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラスフ リット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸化 カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶１４．４８ｇ得る（未精製収率−６５゜４％）。
エタノールから再結晶したのち、白色生成物５．９１ｇを単離する（再結晶後の 収率＝２６．７％）。
該結晶は１４６〜１４８℃のｍ、　　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭ Ｒスペクトルは提案された構造と一致し、１０１％のＡｇＮＯ３滴定濃度である 。
実施例４ ３−［２−（４−ｐ−アセチルフェニルピペラジン−１−イル）エトキシＥ−ｐ −シメン塩酸塩の合成。コードネーム−８１１０５゜式（Ｉ）においてＲ１＝４ −アセチルで、塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４−ｐ−アセチルフェニルピペラジン−１−イル）エトキ シ］−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を 備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
ｐ−ピペラジニルアセトフェノン４０．８５ｇ　（０，２モル）。
混合物を１４５℃で１時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物５９．３ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）によって塔頂より分取する。
残留物の２７．６６ｇを単離し、５／２　　ＩＰＡ／エタノール混合物で再結晶 化した。
ベージュ色の結晶１１．２２ｇを得る。（収率−２９゜５％）；ｍ、ｐ、ＫＢ− ９０〜９２℃；Ｇｃ線純度９９％。
パークロリック滴定濃度−１０２％、ＩＲスペクトルは提案された構造と一致す る。
２、　塩酸塩の調製 この生成物９．５１ｇ　（０，０２５モル）を無水エチルエーテル／塩化メチレ ン混合物（１５／１）に溶解する。
この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。
生成した結晶をガラスフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そし て減圧下７０℃で水酸化カリウム上で乾燥する。
ページ二色の結晶１０．ｇ−を得る（未精製収率−９６％）トルエンから再結晶 したのち、白色生成物７．４５ｇを単離する（再結晶後の収率−７１，５％）。
該結晶は１５０〜１５２℃のｍ、　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲ スペクトルは提案された構造と一致し、１０３．６％のＡｇＮＯ３滴定濃度であ る。
実施例５ ３−［２−（４−ｐ−メトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ −シスンニ塩酸塩の合成。コードネーム−Ｂ１１１５゜式（Ｉ）においてＲ１− ４−メトキシで、二塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４，−ｐ−メトキシフェニルピペラジン−１−イル）エト キシ］　−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度 計を備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−ｐ−メトキシフェニルピペラジン３８．４５ｇ　（０゜２モル）。
混合物を１４０℃で１０時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物５６．２７ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）によって精製した。
黄色っぽい液体１７．４３ｇを単離する。（収率−４７゜３％）；ｂ、ｐ、０． ３ｍｍＨｇ＝２０６〜２１０℃２、　二塩酸塩の調製 この生成物９．２ｇ　（０，０２５モル）を無水塩化メチレン１００ｍ１に溶解 する。この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶を ガラスフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃ で水酸化カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶１０．０２ｇを得る（未精製収率−９０，８％）。
１／３　エチルエーテル／ＩＰＡ混合物から再結晶したのち、白色生成物５．３ ６ｇを単離する（再結晶後の収率−４８，６％）。
該結晶は１６２〜１６４℃のｍ、ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲス ペクトルは提案された構造と一致し、９８．６％のＡｇＮＯ３滴定濃度である。
実施例６ ３−　［２−４−（４−クロロ−２−メチル）フェニルピペラジン−１−イル） エトキシ］　−ｐ−シメン塩酸塩の合成。コードネーム＝８１１５２゜式（１） においてＲ１＝２−メチル；Ｒ２＝４−クロロで、塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−４−（４−クロロ−２−メチル）フェニルピペラジン−１− イル）エトキシ］　−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラー および温度計を備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−（４−クロロ−２−メチル）−フェニルピペラジン４２．１４ｇ　（０，２ モル）。
混合物を１４０℃で５時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物４４．６０ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）によって精製した。
蒸製した生成物３３．４８ｇを単離する。（収率−８６゜５％）；ｂ、ｐ、０． ｌｍｍＨｇ−２１５〜２１７℃；パークロリック滴定濃度＝１００．３％ ２、　塩酸塩の調製 この生成物１９．３５ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する。
この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラス フリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸 化カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶２３．３１ｇを得る。
６／１　エチルアセテート／エタノール混合物から再結晶したのち、白色生成物 ７．１１ｇを単離する（再結晶後の収率＝３１．９％）。
該結晶は１７８〜１８０℃のｍ、　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲ スペクトルは提案された構造と一致し、１００．４％のＡｇＮＯ３滴定濃度であ る。
実施例７ ３−［２−（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ −シスンニ塩酸塩の合成。コードネーム＝８１１６８゜式（Ｉ）においてＲ１− ２−メトキシで、二塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４−ｏ−メトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキ シ］−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を 備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−ｏ−メトキシフェニルピペラジン３８．４５ｇ　（０゜２モル）。
混合物を１００℃で１０時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物３５．４９ｇを得る（収率＝９６．３％）。
２、　二塩酸塩の調製 この粗生成物１８．４３ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する 。この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラ スフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水 酸化カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶２１．２３ｇを得る（未精製収率−９６，２％）。
３／２　エチルアセテート／イソプロパツール混合物から再結晶したのち、白色 生成物１５．５４ｇを単離する（再結晶後の収率＝７０．４％）。
該結晶は１５０〜１６０℃のｍ、　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲ スペクトルは提案された構造と一致し、９８．２％のＡｇＮ０．滴定濃度である 。　　　　、実施例８ ３−［２−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ −シスンニ塩酸塩の合成。コードネーム−８１１７８゜式（Ｉ）においてＲ工＝ ２−エトキシで、二塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４−ｏ−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキ シ］　−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計 を備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−〇−エトキシフェニルピペラジン４３．３２ｇ　（０゜２１モル）。
混合物を１００℃で１８時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物４０．４０ｇを得る。
２．　二塩酸塩の調製 この粗生成物２２．７７ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する 。この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラ スフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水 酸化カリウム上で乾燥する。
ページ二色の結晶１９．８６ｇを得る（未精製収率−８７，２％）。
２７３　エチルアセテート／イソプロパツール混合物から再結晶したのち、白色 生成物５．８７ｇを単離する（再結晶後の収率＝２５．８％）。
該結晶は１４５〜１５０℃のｍ＝　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲ スペクトルは提案された構造と一致し、９７．６％のＡｇＮＯ３滴定濃度である 。
元素分析（実験式：　Ｃ２４Ｈ３６Ｃ１２Ｎ２０２　）により以下の結果を得た 。
３−　［２−４−（３，４−ジクロロ）フェニルピペラジン−１−イル）エトキ シ］−ｐ−シメン塩酸塩の合成。コードネーム＝８１１８４゜式（Ｉ）において Ｒ１−３−クロロ；Ｒ２＝４−クロロで、塩酸塩の形態である生成物。
コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を備えた１００ｍ１の三つ ロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−　（３，４−ジクロロ）フェニルピペラジン４８．５３ｇ　（０，２１モル ）。
混合物を１００℃で２６時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥す、る。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗 生成物４０．６１ｇを得る。
これをシリカゲル（６０〜２００μ）担体上で加圧下にカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。
結晶生成物３０．４７ｇを単離する（収率７４．８％）。
この粗生成物２０．３７ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する 。この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラ スフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水 酸化カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶１６．４１ｇを得る。（未精製収率−７２，６％） ８／１　エチルアセテート／イソプロパツール混合物から再結晶したのち、白色 生成物１３．８９ｇを単離する（再結晶後の収率−６２，６％）。
該結晶は１７０〜１７２℃のｍ、ｐ、ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲスペ クトルは提案された構造と一致し、９５．２％のＡｇＮ０．滴定濃度である。
実施例１Ｏ ３−［２−（４−ｐ−クロロフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ− シスンニ塩酸塩の合成。コードネーム−８１１９１゜式（Ｉ）においてＲ１＝４ −クロロで、二塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４−ｐ−クロロフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ ］　−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を 備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−ｐ−クロロフェニルピペラジン４１．３０ｇ　（０゜２１モル）。
混合物を１００℃で２８時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物３４．０１ｇを得る。（収率９１．２％） ２、　二塩酸塩の調製 この粗生成物１８．６５ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する 。この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラ スフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水 酸化カリウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶２２．２９ｇを得る（未精製収率−１００％）。
エタノールから再結晶したのち、白色生成物１４．８０ｇを単離する（再結晶後 の収率−６６，４％）。
該結晶は１６５〜１６７℃のｍ、　　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭ Ｒスペクトルは提案された構造と一致し、９７．５％のＡｇＮ０．滴定濃度であ る。
実施例１１ ３−　［２−（４−ｍ−エトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］− ｐ−シメン塩酸塩の合成。コードネーム＝Ｂ１２０４゜式（Ｔ）においてＲ１＝ ３−エトキシで、塩酸塩の形態である生成物。
コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を備えた１００ｍ１の三つ ロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）　−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
ｌ−ｍ−エトキシフェニルピペラジン４３．３２ｇ　（０゜２１モル）。
混合物を１００℃で３３時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物３８．４０ｇを得る。
これをシリカゲル（６０〜２００μ）担体上で加圧下にカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。茶色の液体生成物３２．１７ｇを単離する（収率８４．１％ ）。
２、　塩酸塩の調製 この粗生成物１９．１３ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解した 。この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラ スフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水 酸化カリウムで乾燥する。　ベージュ色の結晶１９．５９ｇを得る（未精製収率 ＝９３．５％）。
アセトンから再結晶したのち、白色生成物の１１．８８ｇを単離する（再結晶後 の収率＝５６．７％）。
該結晶は１６９〜１７０℃のｍ、　　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭ Ｒスペクトルは提案された構造と一致し、１０９．１％のＡｇＮ０．滴定濃度で ある。
実施例１２ ３−　［２−（４−ｍ−メトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］− ｐ−シメン塩酸塩の合成。コードネーム＝８１２０６゜式（Ｉ）においてＲ１− ３−メトキシで、塩酸塩の形態である生成物。
１、　　３−［２−（４−ｍ−メトキシフェニルピペラジン−１−イル）エトキ シ］−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を 備えた１００ｍ１の三つロフラスコに１．以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
ｌ−ｍ−メトキシフェニルピペラジン４０．３７ｇ　（０゜２１モル）。
混合物を１００℃で２５時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物４２．１０ｇを得る。
これをシリカゲル（６０〜２００μ）担体上で加圧下にカラムクロマトグラフィ ーにより精製した。・茶色の液体生成物２８．２６ｇを単離する（収率７６゜こ の粗生成物１８．４７ｇ　（０，０５モル）をエタノールに溶解した。ＨＣＩの エタノール溶液（気体ＭＣｌ０゜０５モルを含む）を加える。その後減圧下であ る程度濃縮して無水エチルエーテルにより沈澱し、生成した結晶をガラスフリッ ト上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸化カリ ウム上で乾燥する。
ベージュ色の結晶１９．４８ｇを得る（未精製収率＝９６．２％）。
４／１　イソプロパツール／エタノール混合物から再結晶したのち、白色生成物 の１６．５６ｇを単離する（再結晶後の収率−８１，８％）。
該結晶は１９０〜１９２℃のｍ、　　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭ Ｒスペクトルは提案された構造と一致し、９９．６％のＡｇＮ０．滴定濃度であ る。
実施例１３ ３−［２−（４−ｏ−メチルフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ− シメン塩酸塩の合成。コードネーム＝８１２１３゜式（Ｉ）においてＲ１＝２− メチルで、塩酸塩の形態である生成物。
コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を備えた１００ｍ１の三つ ロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）　−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−ｏ−トリルピペラジン３７．０２ｇ　（０，２１モル）混合物を１００℃で １８時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出した。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減これをシリカゲル（６ ０〜２００μ）担体上で加圧下にカラムクロマトグラフィーにより精製した。茶 色の液体生成物２５．５２ｇを単離する（収率７２．４％）。
２、　塩酸塩の調製　　゛ この粗生成物１７．６２ｇ　（０，０５モル）をエタノールに溶解する。ＨＣＩ のエタノール溶液（気体ＨＣｌ０゜０５モルを含む）を加える。その後減圧下で ある程度濃縮して無水ペンタンにより沈澱し、生成した結晶をガラスフリット上 で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸化カリウム 上で乾燥する。
結晶１８．６７ｇを得る（未精製収率＝９６％）。
エチルアセテートから再結晶したのち、白色生成物の１６．９０ｇを単離する（ 再結晶後の収率＝８６．９％）。
該結晶は１５８〜１６０℃のｍ、　　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭ Ｒスペクトルは提案された構造と一致し、１００．９％のＡｇＮＯ３滴定濃度で ある。
実施例１４ ３−　［２−４−（２−メチル−５−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル） エトキシ］　−ｐ−シメン塩化水素化物の合成。コードネーム＝８１２５６゜式 （Ｉ）においてＲ１＝２−メチル；Ｒ２＝５−クロロで、塩酸塩の形態である生 成物。
１、　　３−［２−４−（２−メチル−５−クロロフェニル）コンデンサー、マ グネチックスターラーおよび温度計を備えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以 下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ＞−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−（２−メチル−５−クロロ）フェニルピペラジン４４．２５ｇ　（０，２１ モル）。
混合物を１００℃で６０時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物４０．７０ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）により精製した。
黄色の液体２６ｇを単離する（収率６７．２％）；ｂ。
ｐ、０．１５ｍｍＨｇ”２２５〜２３０℃２、　塩酸塩の調製 この粗生成物１９．３５ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する 。この溶液を水浴上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラ スフリット上で濾取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水 酸化カリウムで乾燥する。
ベージュ色の結晶２１．１７ｇを得る（未精製収率＝１００％）。
エチルアセテートから再結晶したのち、白色生成物８．２８ｇを単離する（再結 晶後の収率−３９，１％）。
該結晶は１６６〜１６８℃のｍ、ｐ、ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲスペ クトルは提案された構造と一致し、１００．４％のＡｇＮ０．滴定濃度である。
実施例１５ ３［２−（４−ｏ−７０ロフェニルピベラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ−シ メン塩酸塩の合成。コードネーム−８１２６１゜式（Ｉ）においてＲ１−２−フ ロロで、塩酸塩の形態である生成物。
１、　３−［２−（４−ｏ−フロロフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］ 　−ｐ−シメンの調製コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を備 えた１００ｍ１の三つロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−ｏ−フロロフェニルピペラジン３７．８５ｇ　（０゜２１モル）。
混合物を１００℃で３３時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に注加する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物３８．８５ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）により製表する。残留物はエチルエーテルで取り だし、濾紙により濾過した。濾過液は減圧下に濃縮乾燥した。
茶色の油状物２８．６６ｇを単離する（収率−８０，４この生成物１７．８３ｇ 　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解した。この溶液を水浴上でドラ イ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラスフリット上で濾取し、無 水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸化カリウム上で乾燥する 。
灰色の結晶１７．９６ｇを得る（未精製収率−９１，４％）。
５０１５０　　ペンタン／イソプロパツール混合物から再結晶したのち、白色生 成物１３．１６ｇを単離する（再結晶後の収率＝６７％）。
該結晶は１８０〜１８５℃のｍ、ｐ、ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲスペ クトルは提案された構造と一致し、９９．４％のＡｇＮＯ３滴定濃度である。
実施例１６ ３［２（４−ｏ−クロロフェニルピペラジン−１−イル）エトキシ］−ｐ−シメ ン塩酸塩の合成。コードネーム＝８１２９９゜式（Ｉ）においてＲ１＝２−クロ ロで、塩酸塩の形態である生成物。
コンデンサー、マグネチックスターラーおよび温度計を備えた１００ｍ１の三つ ロフラスコに、以下のものを導入する。
３−（２−クロロエトキシ）　−ｐ−シメン２１．２７ｇ（０，１モル）。
１−０−りロロフェニルピペラジン４１．　３０ｇ　（０゜２１モル）。
混合物を１００℃で２５時間加熱する。
室温に冷却したのち、反応媒体を１０％重炭酸ナトリウム溶液に江刺する。
得られた水相を塩化メチレン１００ｍ１で２回抽出する。
合体した有機相は塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。
これらを硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過後、溶媒を減圧下で追いだし、粗生 成物３８．１４ｇを得る。
これを減圧分溜（窒素雰囲気）により精製した。
黄色の油状物の２３．９０ｇを単離するす、　　ｐ、　０．　１この生成物１８ ．６４ｇ　（０，０５モル）を無水エチルエーテルに溶解する。この溶液を水浴 上でドライ塩化水素の気流で飽和させる。生成した結晶をガラスフリット上で濾 取し、無水エチルエーテルで洗浄し、そして減圧下７０℃で水酸化カリウムで乾 燥する。
ベージュ色の結晶１９．５５ｇを得る（収率＝９５．　５％）。
エチルアセテートから再結晶したのち、白色生成物の１４．２９ｇを単離する（ 再結晶後の収率＝６９．８％）。
該結晶は１３６〜１３８℃のｍ、　ｐ、　ＫＢを持っており、ＩＲおよびＮＭＲ スペクトルは提案された構造と一致し、９８．５％のＡｇＮＯ３滴定濃度である 。
実施例１７から３２ その他の化合物は、実施例１〜１６で述べたものに類似した実験の方法を用いて 調製され、これらの技術を持つ者にとっては容易に調製できる。第１表は、実験 式、分子量、融点および該化合物のＡｇＮＯ３滴定濃度である。
以下の表は、この特許に例示された生成物の一覧である。
本発明の生成物として形成している主題の毒性薬理学上の特性を以下に述べる。
１、マウスに対する急性毒性 ａ）原則 生成物は口から１回分の使用量をマウスに投与された。
１４日間の観察後、死亡子が記録された。
結果はｍｇ−ｋｇ−１で５０％致死量（ＬＤ５０）の形で表す。
ｂ）結果 結果を第１表に報告する。
本発明の生成物は、非常に低い毒性であると見ることができる。
２、分離されたラットの輸精管に対するα−ブロッキング活動の測定 ａ）原則 ノルエピネフリンによるポストシナプスαアドレナリン受容体の刺激は分離され た輸精管の収縮を起こす。目的は該生成物が欠如した場合と同様の効果を含むよ うにするためにノルエピネフリンを２倍にしなければならない場合の生成物の濃 度を見出すこと。
対数濃度は変換記号でもって、生成物のｐＡ２値として表す。
ｂ）結果 結果を第２表に報告する。
結果は、生成物が好都合なα−ブロッキング活動のために、αアドレナリン受容 体でノルエピネフリンの競争の対立者として振舞うことを示している。
３、分離された兎の尿管に対するα−ブロッキング活動の測定 ａ）原則 ノルエピネフリンによるポストシナプスαアドレナリン受容体の刺激は分離され た兎の尿管の収縮を起こす。目的は、与えられたノルエピネフリンの濃度の収縮 効果が該生成物を添加する前に引起こされた収縮と比較し半減したときの生成物 の濃度を見いだすことである。
対数濃度は変換記号でもって、生成物のｐＤ２とじて表す。
ｂ）結果 いくつかのｐＤｉ値を第２表に報告する。
４、ラットの“生体内°のアドレナリン活動の測定。
ａ）原則 生きているラットにノルエピネフリン（０，４ｍｇ・ｋｇ−１）の静脈注射は１ ００％ラットを死に至らす。αブロッキング特性を持つ先の物質の投与は、毒性 を減じる可能性をうむ。請求項の範囲の生成物は、ノルエピネフリンの静脈注射 の３０分前に口から投薬された。
ｂ）結果 結果は、ｍｇ−ｋｇ−１で５０％のラットが守られているところの５０％効果量 （ＥＤ５０）の形で言表す。
請求項の範囲の生成物に対応するＥＤ５０値を第３表に示した。
化合物Ｂ１１６８．Ｂ１１７８．Ｂ１２９９．Ｂ１３５８、Ｂ１３８７およびＢ １３９９はノルエピネフリンの毒性に対して優れた防護を備えている、このこと は分離した臓器に対する活性実験によって説明される。
特表千３−５０５４５６　（１３） ５、兎の尿管の異常圧に対する活動 ａ）原則 動脈圧と尿管圧の増加がノルエピネフリンの静脈注射で麻酔をかけられた兎に引 起される。こうした異常圧は１、α−ブロッキングの可能性を伴う先の分子の投 薬によって抑制することができる。
効力は５０％まで動脈圧と尿管圧の増加を抑制するときの量である５０％抑制量 （ＩＤ５０）によって査定される。
両方の場合のＩＤ５０値の比較は、起こりうる尿管特性を実証する可能性を作る 。
ｂ）結果 結果を下の第４表に示す。
第４表 結果は、化合物の動脈圧より尿管圧へのより大きな効果を示している。
類似する分子はすでに述べている。これらは、心臓のα−１とβ−アドレナリン 受容体ブロッキングの特性と、その結果として抗高血圧特性を持つ。
本発明の分子もまたα−１受容体ブロッキングの特性を持つ、しかしそれらは特 に下部尿器系を活発にし、僅かな残留だけで心臓の活動を持続する。
本発明による生成物は、それゆえ大変貴重な薬理学上の特性を有し、その毒性は 、治療に使用することを可能とするに充分低いものである。
生成物は、それゆえに大または獣医学上、特に排尿障害に結びつく尿管の緊張の 治療に用いることができる。
生成物は一般経路（非経口、経口、直腸）あるいは局所に投与することができる 。
発明による少なくとも一種の生成物が活性な成分として存在する医薬組成物は、 医薬的に許容される賦形薬と組合せて固体または液体とすることができ、例えば 、注入に適する製剤、錠剤、ゼラチンカプセルおよび顆粒の形をとることができ る。
薬量は広範囲に変えることができ、特に病形、手当すべき体の不調の度合および 投薬の方式いかんで決められる。
最も一般的に、成人の薬量は非経口による投薬で１日当たり０．１〜０．５ｇの 間で、また経口からの投薬で１日当たり０．２５〜４ｇの間である。
こうした医薬組成物が発明の主題をなし、それら調製方法はさらに発明の主題を 形成する。
該方法は適合する賦形薬に式（Ｉ）の化合物の効果的な量を混合することよりな る。
本発明の最後に述べることは、排尿障害に結びつく尿管の緊張の治療に役立つ医 薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用方法についてである。
手続ネ甫正書（方式） ％式％ ３、補正をする者 エト　ビオロジク　アプリキ 国　籍　フランス国 ４、代理人 ６、補正の対象 （１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の「発明者の住所」の欄。
（２）明細書の翻訳文（第３１〜３７．３９．４０．４３．４４．４６．４７頁 ）。
７、補正の内容 （１）別紙「特許法第１８４条の５第１項の規定による書面」の通り。
国際調査報告 国際調査報告

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中、Ｒ１およびＲ２は、同一かまたは異なり、水素原子、ハロゲン 原子、水酸基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルコキシ 基またはフェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフロロメチル基またはアセチル 基から選ばれたものである。）で表される化合物。
  2. ２．３−（２−クロロエトキシ）−ｐ−シメンを一般式▲数式、化学式、表等が あります▼ （ただし、Ｒ１とＲ２は請求の範囲第１項で定義したものである）と反応させる ことよりなる請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。
  3. ３．請求の範囲第１項に記載の少なくとも一種の化合物の治療学的に有効な量を 含有してなる人または獣医治療に有効な新規な医薬。
  4. ４．請求の範囲第１項または第２項による少なくとも一種の化合物の治療学的に 有効な量を含有してなる尿器系の治療、特に排尿障害に結びつく尿管の緊張の治 療に役立つ新規な医薬。
  5. ５．排尿障害に結びつく尿管の緊張の治療に有効な医薬の調製のための請求の範 囲第１項に記載の化合物の使用法。
JP1507008A 1988-06-13 1989-06-13 ３―［２―（４―アリールピペラジン―１―イル）エトキシ］―ｐ―シメン、フェニル環上のオルトー、メターおよびパラーモノ置換またはジ置換された該生成物の誘導体、該誘導体の調製法および活性素として存在する該化合物の医薬 Pending JPH03505456A (ja)

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