JPH0350754B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 発明の概要 本出願は式、 （式中、R¹およびR²は本文に規定するとおりで
あり、−○＋Ｎ≡Ｑは本文に規定するとおりの第四
級アンモニオ基である） の７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（置換）イミノアセトア
ミド〕−３−〔３−（第四級アンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート並びにその塩およびエステルに関する。
本発明はまた式の化合物の製法、式の少くと
も１種の化合物を含む薬剤組成物、およびその製
造における中間体に関する。 背景および従来の技術 (A) 1983年６月28日に発行されたツトム、テラジ
他に対する米国特許第4390534号には式、 式中、R¹はアミノまたは保護されたであり、
R²は水素、アシル、場合により置換されたア
リール、置換アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、場合により置換されたシクロアルキル、シ
クロアルケニルあるいはオキソ基で置換された
Ｏ−またはＳ−含有５員複素環であり；R³は
水素またはアルキルであり；R⁴は水素、アシ
ルオキシアルキル、アシルチオアルキル、場合
により置換されたピリジニオアルキル、場合に
より置換されたヘテロシクリルチオアルキル、
アルキル、ハロゲ、ヒドロキシまたは場合によ
り置換されたチアゾリオアルキルであり、R⁵
はカルボキシまたは保護されたカルボキシであ
るが、しかしR⁴が場合により置換されたピリ
ジニオアルキルまたは場合により置換されたチ
アゾリオアルキルであるときR⁵はCOO−であ
り、点線は単結合または二重結合を示す）のセ
フエム及びセフアム化合物が開示される。 1980年８月６日に公表された欧州特許出願第
13762号はそれに一致し、同様の開示を有する。 米国特許第4381299号（1983年４月26日発
行）、第4331665号（1982年５月25日発行）およ
び第4332798号（1982年６月１日発行）はそれ
ぞれ米国特許第4390534号の親出願に現われ、
同様の開示を有する。 (B) 1982年10月13日に公表された欧州特許出願第
62321号には式、 （式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R²は場合により置換された低級脂肪
族炭化水素基、またはシルコアルケニルであ
り、式 の基は１個より多くの窒素原子を含む場合によ
り置換された複素環陽イオン基である） のセフエム化合物およびその製薬上許容される
塩が開示される。また式、 （式中、R¹およびR²は前記のとおりであり、
R⁴は保護されたカルボキシル基であり、X^-は
酸残基である） の中間体が開示される。 (C) 1983年３月23日に公表された欧州特許出願第
74653号には式、 （式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R²は場合により置換された低級脂肪
族炭化水素基、シクロ（低級）アルキルまたは
シクロ（低級）アルケニルであり、 R³は（低級）アルキルアミノ、Ｎ−保護
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキル
アミノ、スルホ（低級）アルキルアミノ、ヒド
ロキシ（低級）アルキルアミノ、Ｎ−保護ヒド
ロキシ（低級）アルキルアミノ、アシルオキシ
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）
アルコキシ（低級）アルキル、ジ（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキル、（低級）アルキ
ルチオ（低級）アルキル、（低級）アルキルチ
オ、（低級）アルコキシ、（低級）アルコキシ
（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アル
コキシ、アシル（低級）アルキル、ヒドロキシ
（低級）アルキルチオ、ジ（低級）アルキルア
ミノ（アルキルチオ、Ｎ含有不飽和５員複素環
基、Ｎ含有不飽和ヘテロシクリツクチオ、ある
いは適当な置換基で置換できるＮ含有不飽和５
員または６員ヘテロシクリツクチオ（低級）ア
ルキルであり、 R⁴は水素または（低級）アルキルである）
のセフエム化合物、またはその塩が開示され
る。 (D) 1982年６月１日に発行されたツトム、テラジ
他に対する米国特許第4332800号には、とりわ
け式、 （式中、R¹はアミノまたは保護されたアミノ
であり、R²は（低級）アルキルであり、Ｘは
水素またはカルバモイルである） の化合物が開示される。 (E) 1982年３月24日に公表された欧州特許出
47977年には式、 〔式中、ｍは０または１であり、Amは場合に
より置換されたアミノであり、Ｔはチアジアゾ
リル成分（その炭素原子２個により他の基に結
合した）であり、R₂は水素、場合により置換
されたアルキル、シクロアルキル、または場合
により置換されたカルバモイルであり、R₁は
場合により置換されたチアゾリオ、場合により
置換されたピラゾリオ、トリ（低級）アルキル
アンモニオまたは式、 （式中R^aは置換（低級）アルキル〔置換基は
シクロアルキル、フエニル、ヒドロキシ、アル
コキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カ
ルボキシルまたはスルホである〕、（低級）アル
ケニルまたはカルボキシ置換（低級）アルケニ
ル、（低級）アルキルチオまたはカルボキシ置
換（低級）アルキルチオ、アミノまたは−置換
アミノ〔置換基は（低級）アルキル、（低級）
アルカノイルまたはアミノベンゼンスルホニル
である〕、ジ（低級）アルキルアミノ、置換カ
ルバモイル〔置換基は（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
ヒドロキシまたはシアノである〕、ジ（低級）
アルキルカルバモイル、チオカルバモイル、シ
クロアルキル、フエニル、ヒドロキシ（低級）
アルコキシ、ハロゲン、（低級）アルコキシカ
ルボニル、（低級）アルカノイルオキシ、（低
級）アルカノイル、カルボキシル、スルホ、シ
アノ、ニトロまたはヒドロキシスルホ（低級）
アルキルであり、R^bは水素またはカルバモイ
ルであるかまたはR^aと同様の意味を有し、R^c
は水素であるかまたはR^aと同様の意味を有す
る） のピリジニオ基である〕 のセフエム化合物、およびその塩が開示され
る。 形式上は関連がないけれども、1981年３月11
日に公表された欧州特許出願第25017号は同様
の開示を有する。 (F) 1981年６月24日に公表された欧州特許出願第
30630号には式、 〔式中、R¹は、ハロゲンを有することもまた
できる場合により保護されたアミノ置換複素環
基、または式、 （式中、R³は（低級）アルキルである） の基であり、R²はカルボキシまたは保護され
たカルボキシであり、Ａはアミノ、保護された
アミノ、ヒドロキシ、オキソおよび式＝Ｎ〜
OR⁴（式中、R⁴は水素、シクロ（低級）アルケ
ニル、（低級）アルキニル、（低級）アルケニル
〔場合によりカルボキシまたは保護されたカル
ボキシルにより置換された〕、（低級）アルキル
〔場合によりカルボキシ、保護されたカルボキ
シ、アミノ、保護されたアミノ、シアノ、ホス
ホノ、保護されたホスホノ、およびそれ自体置
換されていることができる複素環基により置換
された〕である）の基から選ばれる置換基を有
することができる低級アルキレンである〕の３
−ビニルセフエム化合物、およびその塩が開示
される。 この出願には式、 （式中、OR⁴はメトキシ、カルボキシメトキ
シ、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシまたは１
−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシである） の化合物が特定的に開示される。 (G) 1975年６月25日に公表された英国特許明細書
第1399086号には式、 （式中、Ｒは水素または有機基であり、R^aは
炭素原子を通して酸素に結合したエーテル化一
価有機基であり、ＢはＳまたはＳ→Ｏであ
り、Ｐは有機基である） の多数のセフアロスポリンを包含する包括的開
示が含まれる。１態様において、Ｐはとりわけ
式、 （式中、R³およびR⁴は独立に水素、ニトリル、
（低級）アルコキシカルボニル、あるいは置換
または非置換の脂肪族、脂環式、芳香脂肪族ま
たは芳香族であることができる） のビニル基であるこてができる。しかし、５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル基が可能なＲ置換基として確認されず、また
Ｐが第四級アンモニオ置換プロペニル基である
ことができることが開示または示唆されない。
米国特許第3971778号およびその分割、第
4024133号、第4024137号、第4064346号、第
4033950号、第4079178号、第4091209号、第
4092477号および第4093803号は同様の開示を有
する。 (H) 1983年９月14日に公表された欧州特許出願第
88385号には式、 （式中、R¹は（非置換）チアジアゾリルであ
り、R²はカルボキシ（低級）アルキルまたは
保護されたカルボキシ（低級）アルキルであ
り、R³は水素、ハロゲンまたは（低級）アル
ケニルであり、R⁴はカルボキシまたは保護さ
れたカルボキシである） の化合物が開示される。１−プロペニルがR³
の可能な意味の１つとしてあげられているけれ
ども、その出願は単にR³が水素、クロロまた
はビニルである化合物を例示するにすぎない。 (I) 1981年12月22日に発行されたDaniel Farge
他に対する米国特許第4307233号には、とりわ
け式、 〔式中、R⁵はとりわけアルキル、ビニル、シ
アノメチルまたは２−メトキシプロプ−２−イ
ルのような保護基であることができ、R³およ
びR⁴はアルキル基（場合によりヒドロキシ、
アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ
アルキルアミノにより置換された）、またはフ
エニル基であるか、あるいはR³とR⁴とはそれ
らが結合している窒素と一緒になつて、場合に
よりＮ、ＯおよびＳから選ばれる他のヘテロ原
子を含み、また場合によりアルキル基により置
換された５員または６員の飽和複素環を形成す
ることができる） の３−ビニルセフアロスポリン誘導体が開示さ
れる。それらの化合物は３−チオビニルセフア
ロスポリン誘導体の製造に中間体として有用で
ある。２−アミノチアゾール−４−イル置換基
に代る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル成分または３−置換基に関する第
四級アンモニオ置換プロペニル成分の開示また
は示唆がない。公表された英国特許出願第
2051062号はそれに一致し、同様の開示を有す
る。 (J) 1982年６月９日に公表された欧州特許出願第
53537号は、とりわけ式、 〔式中、R^a ₅およびR^b ₅は同一かまたは異なつ
ていて、水素またはアルキルであり、あるいは
一緒になると２または３個の炭素原子を含むア
ルキレン基を形成し、R^c ₅は酸保護基であり、
R₂はエステルのような酸保護基であり、R₃お
よびR₄は同一かまたは異なつていて、水素、
アルキル（場合によりヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキル
アミノにより置換された）、またはフエニル基
であり、あるいはR₃とR₄とはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になつて、場合により
Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる他のヘテロ原子を
含み、また場合によりアルキル基により置換さ
れた５員または６員の飽和複素環を形成するこ
とができる〕 の３−３−ビニルセフアロスポリン誘導体が開
示される。それらの化合物は３−チオビニルセ
フアロスポリン誘導体の製造における中間体と
して有用である。２−アミノチアゾール−４−
イル置換基に代る５−アミノ−１，２，４−チ
アジアゾール−３−イル成分、または３−置換
基に関する第四級アンモニオ置換プロペニル基
の開示または示唆がない。 米国特許第4423214号はそれに一致し、同様
の開示を有する。 (K) 1982年６月２日に公表された欧州特許出願第
53074号には式、 〔式中、R^o _1aは（数態様中の１例） ｛式中、R₅は、とりわけ水素、アルキル、ビ
ニル、シアノメチル、トリチルなどのようなオ
キシム保護基、または式、 （式中、R^a ₅およびR^b ₅は同一かまたは異なつ
ていて、水素、アルキル、あるいは一緒になつ
て２または３個の炭素原子のアルキレン基であ
ることができ、R^c ₅は水素または酸保護基であ
る） の基であることができる｝ であることができ、R^o _2aは水素、またはメトキ
シメチルのような酸保護基であり、R^oは（数
態様の１つで）単一ヘテロ原子を含む５員また
は６員の芳香族複素環、例えば２−または３−
ピリジル、２−または３−チエニル、あるいは
２−または３−フリル、により置換されたメチ
ル基であり、R³は式、 R₄SO₂O− （R₄はアルキル、トリハロメチル、または場
合により置換されたフエニルであることができ
る） の基である〕 の多数の３−ビニルセフアロスポリン誘導体が
包括的に開示される。 これらの化合物は抗菌活性を有するといわれ
る３−置換基が式、 の基である化合物の製造における中間体である
と述べられている。 この特許は、中間体および最終生成物の両方
にR^oがＮ含有複素環により置換されたメチル
基である（従つて複素環置換プロペニル成分を
与える）可能性を含むけれども、それは複素環
がその炭素原子の１つを経て結合されることの
みを教示する。従つて、第四級アンモニオ置換
プロペニル基を示唆しない。その文献は中間体
および最終生成物中のR^oを単にメチルとして
示す。さらに、中間体および最終生成物はとも
にプロペニル基が第２置換基（それぞれ−
O₃SR⁴または−SR）を含まねばならない。ま
た２−アミノチアゾール−４−イル置換基に代
る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル成分の開示または示唆がない。 (L) 1982年６月９日に公表された欧州特許出願第
53538号には、とりわけ式、 （式中、ｎは０または１であり、R⁵は水素、
アルキル、ビニル、シアノメチルまたはオキシ
ム保護基であり、R³はハロゲンである） の３−ビニルセフアロスポリン中間体が開示さ
れる。２−アミノチアゾール−４−イル置換基
に代る５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル成分の開示または示唆、および３
−位置における３−ハロ−１−プロペン−１−
イルの開示または示唆がない。 完全な開示 本出願は有力な抗菌薬である新規セフアロスポ
リン誘導体に関する。より詳しくは本出願は式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 − Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物並びにその無毒性の、製薬上許容される
塩および生理学的に加水分解可能なエステルに関
する。また本発明の範囲には式の化合物の溶媒
和物（水和物を含む）、並びに式の化合物の互
変異性形態、例えば２−アミノチアゾール−４−
イル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形態
が含まれる。 他の観点において、本出願は式の化合物の製
法およびその製造における一定の中間体に関す
る。 構造式に示したように、式の化合物はアルコ
キシイミノ基に関して「シン」または「Ｚ」配位
を有する。化合物は幾何異性体であるので、「ア
ンチ」異性体の若干もまた存在することができ
る。本発明は少くとも90％の「シン」異性体を含
む式の化合物を含む。好ましくは式の化合物
は相当する「アンチ」異性体を実質的に含まない
「シン」異性体である。 アルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体
に加えて、式の化合物（および式およびの
中間体）はまたプロペニル基の二重結合に関する
幾何（シスおよびトランス）異性体を形成する。
これらの化合物のシス（「Ｚ」）およびトランス
（「Ｅ」）異性体はともに本発明の範囲内に特定的
に含まれる。 式の化合物の無毒性の、製薬上許容される塩
には鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および
硫酸との塩、あるいは有機カルボン酸またはスル
ホン酸例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、シユウ酸、コハク酸、安
息香酸、酒石酸、フラム酸、マンデル酸、アスコ
ルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびペ
ニシリンおよびセフアロスポリンの技術に知ら
れ、使用される他の酸との塩が含まれる。これら
の酸付加塩の製造は常法により行なわれる。 式の生理学的に加水分解可能なエステルの例
にはインダニル、フタリジル、メトキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グ
リシルオキシメチル、フエニルグリシルオキシメ
チル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イルメチルおよびペニシリンおよび
セフアロスポリンの技術に知られ、使用される他
の生理学的に加水分解可能なエステルが含まれ
る。そのようなエステルは当該技術に知られた常
法により製造される。 R¹が水素である式の化合物は種々のグラム
陽性およびグラム陰性の細菌に対し高い抗菌活性
を示し、人を含め動物における細菌感染の治療に
有用である。式の化合物は公知の薬剤キヤリヤ
ーおよび賦形剤を用いる常法で非経口用に配合す
ることができ、単回投与形態または多回投与用容
器中に存在することができる。それらの組成物は
油性または水性ビヒクル中の溶液、懸濁液または
乳濁液の形態であることができ、また通常の分
散、懸濁または安定剤を含むことができる。組成
物はまた、例えば無菌の、発熱物質を含まない水
で使用前に復元する乾燥粉末の形態であることが
できる。式の化合物はまたカカオバターまたは
他のグリセリドのような通常の座薬ベースを用い
て座薬として配合することができる。本発明の化
合物は、望むならばペニシリンまたは他のセフア
ロスポリンのような他の抗生物質と組合せて投与
することができる。 単回投与剤形で提供されるとき、組成物は好ま
しくは式の活性成分を約50〜約1500mg含有す
る。式の化合物の用量は、患者の体重、年令、
並びに疾患の個々の性質および程度のような因子
により、医師の裁量内にある。しかし成人に対す
る用量は通常投与の頻度および経路により１日約
500〜約5000mgの範囲内であろう。成人に筋肉内
または静脈内に投与するとき、分割量で１日約
750〜約3000mgの全用量が通常十分であろうが、
しかし若干の化合物のより高い１日量がシユード
モナス（Pseudomonas）感染の場合に望ましい
かもしれない。 式、 − Ｎ≡Ｑ の第四級アンモニオ基は非環式、環式または２つ
の組合せであることができ、窒素、硫黄および酸
素から選んだ１個またはそれ以上の追加のヘテロ
原子を含むことができる。 非環式第四級アンモニオ基の例は式、 〔式中、R⁶、R⁷およびR⁸は同一かまたは異なる
ことができ、例えば（低級）アルキルまたは置換
（低級）アルキル｛その置換基は例えばハロゲン、
アミノ（ただし、アミノ基はα−炭素上にあるこ
とができない）、ヒドロキシ（ただし、ヒドロキ
シ基はα−炭素上にあることができない）、（低
級）アルコキシ（ただし、アルコキシ基はα−炭
素上にあることができない）である｝、（低級）ア
ルキルチオ、（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）
アルキルアミノ、カルバモイル、（低級）アルケ
ニル、フエニル（低級）アルキル、フエニルまた
は置換フエニル（その置換基は例えばハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノ、アシルアミノ、（低
級）アルキル、（低級）アルキルチオ、（低級）ア
ルコキシなどであることができる）であることが
できる〕 の基である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全不飽和単環
式複素環系、および少くとも１つのＮ含有環が完
全に不飽和である二環式複素環系である。適当な
環式第四級アンモニオ環系には、例えば式、 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 【式】【式】 【式】 〔式中、R⁹およびR¹⁰は同一かまたは異なつてい
て、例えば水素、ハロゲン、アミノ、（低級）ア
ルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキルチ
オ、カルボキシ、ヒドロキシ、（低級）アルコキ
シ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、ハロ
（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキル、ジ（低級）アルキルアミノ
（低級）アルキル、（低級）アルキルアミノ、ジ
（低級）アルキルアミノ、カルボキシ（低級）ア
ルキル、カルボキシ（低級）アルキルアミノ、カ
ルボキシ（低級）アルキルチオ、カルバモイル、
Ｎ−（低級）アルキルカルバモイル、ホルミルア
ミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、フエニル、
ピリジル、アミジノ、グアニジノなどであること
ができる〕 などのものが含まれる。複素環の構造が許容する
場合にR⁹とR¹⁰とが一緒になつて３〜５個の炭素
原子を含むアルキレン基、例えばプロピレンであ
ることができる。 組合せた非環式／環式第四級アンモニオ基の例
には、例えば式、 【式】【式】 【式】 【式】 〔式中、R¹¹は例えば（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低
級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−炭素
上にあることができない）、カルボキシ（低級）
アルキル、アミノ（低級）アルキル（ただし、ア
ミノ基はα−炭素上にあることができない）、（低
級）アルケニル、ハロ（低級）アルキル、アリル
などであることができ、R¹²は例えば水素、ヒド
ロキシ、ハロゲン、（低級）アルキル、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低級）
アルキル、ハロ（低級）アルキル、アミノ（低
級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低級）アル
キルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ア
シルアミノ、アシルオキシ、カルバモイル、アミ
ジノ（低級）アルキル、フエニル、ピリジル、ア
ミジノ、グアニジノなどであることができる〕 などのものが含まれる。 好ましい第四級アンモニオ基は式、 および 式中、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は同一かまたは異なつてい
て、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、アミ
ノ（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−炭
素上にあることができない）、またはヒドロキシ
（低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα−
炭素上にあることができない）であり、 R¹⁶水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アル
キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホルミ
ルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキルチオ、ヒドロキ
シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、カルバモイルまたはＮ−（低級）
アルキルカルバモイルであるか、またはR¹⁶は３
〜５個の炭素原子を有する二価アルキレン基を表
わすことができ、 R¹⁷は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリ
ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（ただし、ヒド
ロキシ基はα−炭素上ではない）、アミノ（低級）
アルキル（ただし、アミノ基はα−炭素上ではな
い）、またはフエニル（低級）アルキルであり、 R¹⁸は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低
級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルア
ミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキシ、
ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、ホルミルアミノ、（低級）アルカノイルアミ
ノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）アルキルカ
ルバモイルであり、 ｎは１〜３（包括）の整数であり、 ＺはCH₂であるか、あるいはｎが２であるとき
にＺはまたＳ、ＯまたはＮ−R¹⁹（式中、R¹⁹は水
素または（低級）アルキルである）であることが
でき、 R²⁰およびR²¹は同一かまたは異なつていて、
水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキル
アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキ
シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、
アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、
カルボキシ（低級）アルキルアミノ、（低級）ア
ルカノイルアミノ、カルボキシ（低級）アルカノ
イルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）ア
ルキルカルバモイルである〕 のものである。 殊に好ましい第四級アンモニオ基はＮ−（低級）
アルキルピロリジニオ（殊にＮ−メチルピロリジ
ニオ）、トリ（低級）アルキルアンモニオ（殊に
トリメチルアンモニオ）、ピリジニオ、アミノピ
リジニオ、ホルミルアミノピリジニオ、カルバモ
イルピリジニオ、アミノ（低級）アルキルピリジ
ニオ、カルボキシピリジニオ、ヒドロキシ（低
級）アルキルピリジニオ、Ｎ−（低級）アルキル
カルバモイルピリジニオ、（低級）アルキレンピ
リジニオ、２−メチルチアゾリオおよび２−アミ
ノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオであ
る。 式の化合物において、R²の殊に好ましい意
味は（低級）アルキル（殊にメチル）、３〜５個
の炭素原子を含むシクロアルキル、アリル、プロ
パルギルである。本発明の最も好ましい化合物は (1) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（トリメチルアンモニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (2) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (3) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 (4) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (5) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノ
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 (6) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (7) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (8) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (9) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 (10) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 (11) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (12) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (13) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカ
ルバモイル｝ピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 (14) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（２，３−プロピレ
ンピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 (15) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 (16) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチル
オキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−
カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 (17) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモ
イルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (18) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カ
ルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、 (19) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (20) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−２−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 (21) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメ
チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート、 (22) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメ
チルチオピリジニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート、 である。 種々の反応物、中間体および最終生成物に用い
た符号系は次のとおりである： ｜ローマ数字｜−｜アラビア数字（該当する場
合）｜｜文字（該当する場合）｜ ローマ数字は化合物が最終生成物〔〕である
か、あるいは中間体または他の反応物（他のすべ
てのローマ数字）であるかを示す。アラビア数字
および文字は化合物の全体のクラス（属）を意味
する場合に使用されない。 アラビア数字は置換基R²の特定の意味を示す。
特定のR²基が通常のカルボン酸保護基により保
護されたカルボキシル基を含むならば、この事実
を示すためにアラビア数字の後に「プライム符
号」（′）が使用される。カルボキシル基が保護さ
れていなければ「プライム符号」は用いられな
い。「プライム符号」はまた保護されたカルボキ
シル基を含むR²基を包括的にに示すときに包括
的R²置換基に使用される（例えばR²′）。 化合物数字の末端の文字は第四級アンモニオ基 − Ｎ≡Ｑ の特定の意味を示す。 便宜上、好ましいR²基および第四級アンモニ
オ基の若干に示したアラビア数字および文字が次
に示される。アラビア数字 R² １ ＝ メチル ２ ＝ エチル ３ ＝ アリル ４ ＝ プロパルギル ５ ＝ シクロペンチル文字 − Ｎ≡Ｑ Ａ＝１−メチルピロリジニオ Ｂ＝ピリジニオ Ｃ＝２−アミノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ Ｄ＝トリメチルアンモニオ Ｅ＝３−アミノピリジニオ Ｆ＝３−ホルミルアミノピリジニオ Ｇ＝３−カルバモイルピリジニオ Ｈ＝４−カルバモイルピリジニオ Ｉ＝３−アミノメチルピリジニオ Ｊ＝２−メチルチアゾリオ Ｋ＝３−ヒドロキシメチルピリジニオ Ｌ＝４−ヒドロキシメチルピリジニオ Ｍ＝４−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジニ
オ Ｎ＝４−カルボキシピリジニオ Ｏ＝２，３−プロピレンピリジニオ Ｐ＝３−カルボキシメチルピリジニオ Ｑ＝４−カルボキシメチルチオピリジニオ 本発明の化合物の一次評価において、化合物の
最小阻止濃度（MIC）を、６群で試験微生物32
菌株に対しミユーラー・ヒントン（Muller−
Hinton）寒天中の倍々寒天希釈法により測定し
た。これらの試験で測定されたMICの幾何平均
が表１に示される。 【表】 【表】 表２は式の種々の化合物について、選んだ微
生物に対するマウスにおける50％感染防禦量
（PD₅₀）を示す。表３は20mg／Kgの投薬において
マウスに対し試験化合物を筋肉内投与した式の
種々の化合物の血中濃度を示す。 【表】 【表】 ［試験方法］ さらに式の４つの化合物につき毒性試験
（LD₅₀）を行つた。 雄性ICRマウス（４週令、体重20−25ｇ）を被
検動物として用い、10％DMSOを含む１／15M
リン酸緩衝液（PH7.0）に試験化合物を溶解させ
た液を、0.1ml／10ｇ体重の割合で尾静脈より静
脈内注射して、５日間観察を行つた。50％致死量
（LD₅₀）は、Van Der Weerden法により算出し
た。結果を表４に示す。 【表】 他の観点において、本発明は式の化合物の製
法に関する。好ましい手順は反応図式1a、1bお
よび1cに示され、その一方の手順は反応図式２に
示される。略号「Ph」はフエニル基を表わす。
従つて−CH（Ph）₂成分はベンズヒドリル基であ
り、それは好ましいカルボン酸保護基である。Ｙ
はクロロ、ブロモまたはヨードを表わす。 反応図式1aには化合物から化合物へ進
む２つの選択方法が示される。第三級アミン（
）を用いる直接経路は式のすべての化合物の
製造に適用できる。化合物を経由する間接経路
は第二級アミンを反応物として用い、次の段階で
第四級化する。第二級アミンRR′NHは非環式
（例えばジメチルアミン）または環式（例えばピ
ロリジン）であることができ、従つてこの間接手
順は第四級アンモニオ基が非環式または非環式／
環式の混成である式の化合物の製造に適する。
この間接経路は第四級窒素が完全に不飽和の複素
環（例えばピリジニオ、チアゾリオ、２−アミノ
−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオなど）
である式の化合物の製造に適しない。 反応図式1bは、出発物質（）の７−アミノ
基が多くの反応段階の間シツフ塩基として保護さ
れ、所望の７−側鎖酸が製造中の後期に添加され
る点で反応図式1aの変形である。それ以外の一
般手順は同様である。 反応図式1cは反応図式1bの一層の変形である。
反応図式1aおよび1bにおいては３−側鎖の第四
級化は最後の段階であるが、しかし反応図式1cで
は最後の段階は７−アミノ基のアシル化である。
反応図式1a、1bおよび1cの間の関係は次のフロ
ーチヤートに示される。 反応図式1a、1bおよび1cにおいて、ベンズヒ
ドリル基が好ましいカルボン酸保護基として示さ
れた。当該技術によく知られた他のカルボン酸保
護基を使用できることは当業者により理解されよ
う。アシル化酸は誘導体の形態、例えばその酸
塩化物、活性化されたエステル、混合酸無水物な
どとして用いることができ、そのすべてが当該技
術によく知られている。それをその酸塩化物の形
態で用いることが好ましい。アシル化酸はま
た、その通常のアミノ保護基、例えばＮ−トリチ
ル、Ｎ−ホルミルなど、により保護されたアミノ
基を有することができる。ホスホニウムヨージド
（または）を転化してホスホリリド（ま
たは）を生成させるために用いる塩基は、
NaOH、Na₂CO₃、IRA−410（OH^-）樹脂、IRA
（CO₃ ⁼）樹脂など、またはそれらの混合物のある
ことができる。、ホスホリリドを３−クロプロ
ペニル−３−セフエム化合物に（または化合物
を化合物に）転化するために用いるクロ
ロアセトアルデヒドは商業的に入手できる40〜50
％水溶液、蒸留した溶液（例えば70％）または無
水のアルデヒドであることができる。 化合物から製造した化合物（図式1a）典
型的にプロペニル二重結合において約２：１の
Ｚ：Ｅ比を有したことが見出された。一方、化合
物から製造した化合物（図式1b）は典型
的にほとんど独占的にＺ異性体であつた。その差
異は用いた経路でなくてビツテイヒ（Wittig）反
応（をへ、またはをへ）に用いた条
件にあるかもしれない。またビツテイヒ
（Wittig）反応（図式１ａ中のからへ、およ
び図式1b中のからへ）における適当な
シリル試薬、例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミドの使用がおよびの収率
および純度の改良を生じたことが認められた。そ
の反応は２〜５当量のシリル試薬で行うことが好
ましい。クロロプロペニルセフエム（）をアセ
トン中でNaIと反応させるとヨードプロペニルセ
フエム（）が生じ、プロペニル基中の二重結合
はヨウ素化の間にＺからＥへ再生化された。短い
反応時間は親化合物の立体配置を大部分保持す
るが、長い反応時間は主に化合物のＥ異性体を
生じた。しかし、高温における過度の反応時間は
より低い純度の化合物を生ずる。25℃で約10
分、および５℃で２時間が純を好収率で生ずる
ことが見出された。反応図式1c用いたとき、化合
物ＸをNaIでヨウ素化すると、ヨウ素化が実質
的に終つたときに、アセトン溶液をCCl₄で希釈
し、反応の異性化部分をアセトン−CCl₄で行な
えば一層純粋な化合物が得られることが見出され
た。クロロプロペニルセフエム（Ｘ）のヨード
プロペニルセフエム（Ｘ）へのヨウ素化を
DMF中、KIで行なつたときに、ＺからＥへの二
重結合の異性化がヨウ素化と同様に早く進行し
た。全反応は室温で45分以内に完了し、反応の過
程においてCCl₄により希釈しないで純Ｘが生
じた。 化合物Ｘは、通常精製しないでデブロツキン
グし、最終生成物（）はウオーターズ・アソシ
エーテス（Waters′Associates）Prep PAK−
500／C₁₈カートリツジから移した充てん物を入れ
たガラスカラムを用いる逆相カラムクロマトグラ
フイーにより精製した。 上記簡単な略示形態で示される反応図式２は、
化合物XX（反応図式1aの化合物に等しい）
が第四級化前にそのＳ−オキシドに転化されるこ
とを除き、反応図式1aと同様である。化合物
XXVは次に還元され、反応図式２の残りは反応
図式1aのとおりである。反応図式２において、
７−側鎖のアミノ基はトリチル基のような公知ア
ミノ保護基で保護することが好ましい。 式のアシル化酸は公知化合物であるか、また
は公表された手順により容易に製造される。1983
年10月12日に公告された欧州特許明細書第7470号
（出願公開（1980年２月６日）にはR²がメチル、
エチル、プロピルおよびイソプロピルである式
の化合物の製造が例示される。従来の技術の説明
において言及した米国特許第4390534号にはR²
が、例えばシクロペンチル、２−シクロペンテン
−１−イル、アリル、２−プロピニル、１−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−１−メチルエチル、１
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１−シクロペン
チル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル、ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル、１−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−２−メチルプロプ
ル、トリチルなどである広範な式の化合物の製
造が示される。 反応図式1a、1bおよび1cに出発物質として使
用される化合物、（７−アミノ−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシラート）は
公知化合物である。 本発明の第四級アンモニオ化合物の製造に利用
される式の第三級アミン（および第二級アミ
ン、RR′NH）は公知化合物であるか、または当
業者により容易に製造される。アミンの多くは市
販されている。 本発明はまた、式 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 − Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容され
る塩および生理学的に加水分解可能なエステルを
製造する方法であつて、式 〔式中、R²は上記と同じであり、B²は水素また
は通常のアミノ保護基であり、Ｚはクロロ、ブロ
モまたはヨードであり、ｍは０または１である〕 の化合物を第三級アミンＱ≡Ｒと（または順次第
二級アミンRR′NHおよび式R″Zの化合物と） 反応させ、ｍが１であれば常法によりスルホキシ
ドを還元し、次にすべての保護基を常法により除
去することを含む方法を提供する。 本発明はまた、式 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
ロアルキリデン環であることができる）の基であ
り、 − Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、並びにその無毒性の、製薬上許容され
る塩および生理学的に加水分解可能なエステルを
製造する方法であつて、式、 の化合物を式、 〔式中、R²は前記と同じであり、B²は水素また
は通常のアミノ保護基である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体でアシル化す
ることを含む方法を提供する。 反応はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホ
スホルアミド、塩化メチレン、クロロホルム、エ
チルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリルなどのような非水性
有機溶媒またはそのような溶媒の混合物中で行な
われる。反応は約−10℃〜約＋50℃の温度で便宜
に行なわれ、通常反応を室温で行なうのが好まし
い。第四級化段階中、少くとも１モルの第三級ア
ミンを化合物、、またはの１
モルあたりについて使用すべきであり、通常約25
〜100％過剰の第三級アミンを用いることが好ま
しい。 B²として使用するのに適するアミノ保護基は
また当該技術によく知られ、トリチル基およびア
シル基例えばクロロアセチル、ホルミルおよびト
リクロロエトキシカルボニルが含まれる。酸で処
理することにより容易に除去されるアミノ保護
基、例えばトリチル基、が好ましい。 セフアロスポリン核が１−オキシド（ｍ＝１）
の形態で使用されるとき、１−オキシドはｍ−ク
ロロ過安息香酸、過酢酸、タングステン酸ナトリ
ウムなどによる酸化のような公知手順により製造
される。１−オキシドは後に公知手順、例えば水
性媒質中のヨウ化物イオンによる相当するアルコ
キシスルホニウム塩の還元、により還元すること
ができる。アルコキシスルホニウム塩自体は、１
−オキシドを例えば塩化アセチルで処理すること
により容易に生成される。 他の観点において本発明は、式、 〔式中、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨードであ
り、R²は前記の通りである〕 の新規中間体、並びにその塩およびエステルに関
する。アミノおよび（または）カルボキシル基が
通常のアミノ保護基またはカルボキシル保護基に
より保護された式XXの化合物もまた含まれ
る。 さらに他の観点において本発明は、式 （式中、R²²は水素または通常のカルボキシル保
護基であり、R²³、R²⁴およびR²⁵は同一かまたは
異なつていて、水素、ヒドロキシ、（低級）アル
キルまたは（低級）アルコキシである） の新規中間体、あるいはその塩、溶媒和物、水和
物またはエステルに関する。 なお他の観点において本発明は、式 （式中、− Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基である） の新規中間体、あるいはその塩、エステル、溶媒
和物または水和物に関する。 用いた用語のアシルアミノおよびアシルオキシ
はアシル部分が（低級）アルカノイル（例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、イソバレリルなど）、アロイル（例
えばベンゾイルなど）、（低級）アルカンスルホニ
ル（例えばメシル、エタンスルホニルなど）、ま
たはアリールスルホニル（例えばベンゼンスルホ
ニル、トシルなど）であるアシル化されたアミノ
またはアシル化されたヒドロキシ基を示す。 用いた用語の「（低級）アルキル」、「（低級）ア
ルコキシ」、「（低級）アルキルチオ」（など）は１
〜６個の炭素原子を含む直鎖または枝分れ鎖のア
ルキル、アルコキシ、アルキルチオ（など）を意
味する。同様に用語の（低級）アルケニルおよび
（低級）アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む
アルケニルまたはアルキニル基を意味する。 実施例 １ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−1A） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝２／１、150mg、
0.21ミリモル）の酢酸エチル（２ml）中の溶液に
１−メチルピロリジン（36mg、0.42ミリモル）の
酢酸エチル（１ml）中の溶液を１度にかきまぜな
がら加えた。混合物を15分間かきまぜ、イソプロ
ピルエーテル（10ml）で希釈すると沈澱が生じ、
それを濾過により捕集した。その固体（130mg）、
ギ酸（１ml）および濃HCl（0.1ml）の混合物を室
温でかきまぜた。１時間後、反応混合物を減圧下
に濃縮し、水（20ml）で希釈して濾過した。水溶
液を逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈カートリ
ツジの充てん物、100ml）に通し、水および10％
CH₃OHで溶離した。所望のフラクシヨンを捕集
して真空で小容積に濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1A）（Ｚ／Ｅ＝１／１）、13mg（12
％）が得られた。融点、＞280℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1760、1660、1610。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）236
（372）、288（322）。 NMR：δ^D2O _ppn 2.31（4H，ｍ，【式】）、3.12（3H， ｓ，Ｎ−CH₃）、3.6（5H，ｍ，２−Ｈおよび
【式】）、3.79（1H，ｓ，２−Ｈ）、4.1 （2H，ｄ，Ｊ＝８，CH₂N）、4.2（3H，ｓ，
OCH₃）、5.36（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ），
5.95（3H，ｍ，７−Ｈおよび３−CH＝Ｃ
Ｈ），6.66（１／2H，ｄ，Ｊ＝10，３−CHシ
ス）、7.0（１／2H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトラ
ンス）。 実施例 ２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1B） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）、
ピリジン（158mg、２ミリモル）とのジメチルス
ルホキシド（DMSO）（１ml）中の混合物を室温
で１時間かきまぜた。混合物に酢酸エチル（20
ml）を加えると固体（620mg）が沈澱し、それを、
亜硫酸水素ナトリウム（60mg）を含むギ酸（６
ml）に加えた。混合物を40℃で30分間かきまぜ、
濃縮乾固した。残留物をH₂O（40ml）に溶解し、
若干の不溶物を除去した。水溶液を逆相カラム
（Prep PAK−500／C₁₈、100ml）上に装てんし、
H₂O（300ml）および５％水性CH₃OH（800ml）で
溶離し、溶離液をUV（254nｍ）およびHPLCに
よりモニターした。所望の生成物を含むフラクシ
ヨン（５％水性CH₃OH）を合せて小容積に濃縮
し、凍結乾燥すると表題の化合物（−1B）40
mg（８％）が得られた、融点、＞200℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13350、1760、1660、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）240
（352）、258（366）、267（279）、290（469）。 NMR：δ^D2O+DMSO-d6 _ppn 3.74（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、4.20（3H，ｓ，
OCH₃）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、
6.15（1H，ｍ，３−CH＝CH）、7.04（1H，ｄ，
Ｊ＝16，３−CHトランス）、8.2（2H，ｍ，Py
−H_3,5）、8.62（1H，ｍ，Py−H₄）、8.97（2H，
ｍ，Py−H_2,6）。 実施例 ３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1B） クロロプロペニル化合物、７−〔２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（３−ク
ロロ−１−プロペン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ジフエニルメチル（−１）
（Ｚ、937mg、1.5ミリモル）をNaI（11mg、0.075ミ
リモル）を含むDMSO（３ml）中のピリジン
（237mg、３ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合
物を暗所において室温で一夜放置した。混合物を
酢酸エチル（30ml）で希釈すると沈澱が遊離し、
次にそれを濾過により捕集し、酢酸エチル（10
ml）で洗浄し、乾燥すると保護された生成物350
mgが生じた。亜硫酸水素ナトリウム（34mg）を含
むギ酸（3.4ml）で沈澱を40℃で30分間処理した。
ギ酸の除去後、残留物を逆相カラムクロマトグラ
フイー（Prep PAK 500／C₁₈カートリツジの充
てん物、100ml）により、５％水性CH₃OHで溶
離することにより精製した。所望の生成物を含む
フラクシヨンHPLC分析を基にして合せ、液圧下
に蒸発させ、凍結乾燥すると表題化合物（−
1B）（Ｚ／Ｅ＝４／１）、41mg（5.5％）が得られ
た。融点、＞200℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1760、1660、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）237
（386）、250（377）、258（369）、265（347）、280
（311）。 NMR：δ^D2O _ppn 3.45および3.76（各1H，ｄ，16，２−Ｈ）、
4.18（3H，ｓ，OCH₃）、5.34（3H，ｍ，CH＝
CH−CH₂および６−Ｈ）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝
4.5，７−Ｈ）、6.58（４／5H，ｄ，Ｊ＝11，３
−CHシス）、7.03（１／5H，ｄ，Ｊ＝16，３−
CHトランス）、8.12（2H，ｍ，Py−H_3,5）、
8.56（1H，ｍ，Py−H₄）、8.82（2H，ｍ，Py−
H_3,5）。 実施例 ４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ〕−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（−1C） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、714mg、１ミリモ
ル）、２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ン〔T.タカハシ他、Pharm.Bull（Japan）、２，
34（1954）の手順に従つて製造〕および乾燥
DMSO（１ml）の溶液を室温で１時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチル（20ml）を加えると黄色
粉末（710mg）が生じた。ギ酸（７ml）および亜
硫酸水素ナトリウム（70mg）を粉末（700mg）に
加え、混合物を40〜45℃で30分間かきまぜた。蒸
発後残留物をH₂O（40ml）ですり砕いた。不溶物
を濾過し、瀘液を、H₂Oおよび10％CH₃OHを溶
離剤として逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈、
100ml）上でクロマトグラフイにかけた。所望の
生成物を含むフラクシヨンを合せて溶媒を減圧下
に除去した。凍結乾燥すると所望の生成物（−
1C）がＥ異性体の無色無定形粉末として得られ
た。収量110mg（19％）。融点＞200℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1760、1660、1630、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）245
（499）、285（286）。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.86（3H，ｓ，OCＨ ₃）、4.98（1H，ｄ，Ｊ＝
4.5，６−Ｈ）、5.2（2H，ｍ，CH＝CH−ＣＨ
_２）、5.57（1H，ｍ，３−CH＝CH）、5.96（1H，
ｍ，７−Ｈ）、7.16（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CH
トランス）、8.36および8.45（各1H，ｄ，Ｊ＝
７，Py−Ｈ）、8.92（1H，ｓ，Py−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（３−トリメチルアンモニオ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−1D） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝２／１、490mg、
0.68ミリモル）の酢酸エチル（14ml）中の溶液
に、エーテル（13.6ml）中の0.1Mトリメチルア
ミン溶液を１度で加えた。混合物を10分間かきま
ぜ、蒸発乾固し、残留物をエーテル（20ml）です
り砕いた。生じた固体（490mg）を、アニソール
１滴を含むトリフルオロ酢酸（0.2ml）に加えた。
1.5時間かきまぜた後、混合物を減圧下に蒸発乾
燥し、残留油をエーテル（20ml）中ですり砕い
た。生じた沈殿を濾過により捕集し、H₂O（20
ml）に溶解した。若干の不溶物を除去し、水溶液
を、水を溶離剤として用いてC₁₈逆相カラム
（Prep PAK−500／C₁₈カートリツジの充てん物、
ウオーターズ、30ml）上で溶離した。所望の化合
物を含むフラクシヨンを合せて小容積に濃縮し、
凍結乾燥すると表題化合物（−1D）（Ｚ／Ｅ＝
１／１）30mg（9.2％）が無色無定形粉末として
得られた、融点、＞150℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1770、1670、1605。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）236
（389）、287（343）。 NMR：δ^D2O _ppn 3.45および3.7（1H，ｄ，Ｊ＝16，２−Ｈ）、
3.81（1H，ｓ，２−Ｈ）、4.1（2H，ｄ，Ｊ＝８，
−ＣＨ ₂ Ｎ）、4.21（3H，ｓ，OCH₃）、5.39
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、5.95（2H，ｍ，
３−CH＝ＣＨおよび７−Ｈ）、6.61（１／2H，
ｄ，Ｊ＝11，３−CHシス）、7.05（１／2H，
ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）。 実施例 ６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1E） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）を
DMSO（１ml）中の３−アミノピリジン（188mg、
２ミリモル）の撹拌溶液に加えた。混合物を１時
間かきまぜ、酢酸エチル（20ml）で希釈した。生
じた沈殿を濾過により捕集し、酢酸エチルで洗浄
し、乾燥すると黄色粉末520mgが生じた。粉末
（500mg）、ギ酸（５ml）および亜硫酸水素ナトリ
ウム（50ml）の混合物を40℃で30分間かきまぜ
た。混合物を真空で濃縮し、H₂O（40ml）に溶解
し、濾過して不溶物を除去した。水溶液を7.5％
水性CH₃OH溶離で逆相カラム（Prep PAK−
500／C₁₈、100ml）上でクロマトグラフイーにか
けた。所望の化合物を含むフラクシヨンを蒸発さ
せ、凍結乾燥すると表題化合物（−1E）（７
mg、1.4％）を得た。融点、＞185℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1765、1675、1620、1600。 UV：λリン酸塩緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）
246（403）、290（468）。 NMR：δ^D2O _ppn 3.72（2H，ｍ，２−Ｈ）、4.14（3H，ｓ，
OCH₃）、5.3（3H，ｍ，６−ＨおよびCH＝CH
−CH₂）、5.9（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.1
（1H，ｍ，３−CH＝ＣＨ）、7.05（1H，ｄ，Ｊ
＝16，３−CH、トランス）、8.1（1H，ｍ，PY
−H₅）、8.54（1H，br−ｓ，PY−H₆）、8.68
（1H，ｍ，PY−H₄）、9.4（1H，ｍ，PY−
H₂）。 −１（716mg、１ミリモル）を上記と同様の手
順により３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピリ
ジン（324mg、２ミリモル）で処理すると、−
1E、12ミリグラム（2.3％）が得られた。 実施例 ７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノ−１−ピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボシレート（−1E） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｚ／Ｅ＝２／１、500mg、
0.7ミリモル）と３−アミノピリジン（66mg、0.7
ミリモル）とのジメチルスルホキシド（１ml）中
の混合物を室温で20分間かきまぜた。混合物を酢
酸エチル（10ml）およびエーテル（10ml）で希釈
し、生じた沈殿を濾過により補集し、エーテル
（10ml）で洗浄して乾燥した。第四級化した塩を、
濃縮HCl（0.3ml）を含むギ酸（３ml）中に溶解
し、室温で1.5時間かきまぜた。混合物を減圧下
に濃縮乾燥した。残留物を２％HCl（10ml）に溶
解して濾過した。水層を逆相カラム（Prep PAK
−500／C₁₈、100ml）上でクロマトグラフイーに
かけた。水（500ml）で洗浄後カラムを５％水性
CH₃OHで溶離した。表題化合物を含むフラクシ
ヨンを合せ、真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1E）（Ｚ／Ｅ＝１／１）15mg（4.2
％）が無色無定形粉末として得られた。 MP、＞160℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1765、1675、1620、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）244
（434）、287（333）。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.73（2H，ｍ）、4.14（3H，ｓ，OCH₃）、5.35
（3H，ｍ，６−ＨおよびCH＝CH−ＣＨ ₂）、
6.0（2H，ｍ，７−Ｈおよび３−CH＝ＣＨ）、
6.6（１／2H，ｄ，Ｊ＝11，３−CHシス）、7.05
（１／2H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、
8.08（1H，ｍ，Py−H₅）、8.6（2H，ｍ，Py−
H_4,6）、9.4（1H，ｍ，Py−H₂）。 実施例 ８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−1F） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）と
３−ホルミルアミノピリジン〔N.エノモト他、
Bull.Chem.Soc.Japan，45、2665（1972）の手順
に従つて製造〕（244mg、２ミリモル）とDMSO
（２ml）中の混合物を室温で１時間かきませ、酢
酸エチル（200ml）中へ注加した。沈澱を濾過に
より捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して乾燥し
た。第四級化塩（500mg）と亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）とのHCOOH（５ml）中の混合物を40
〜50℃で80分間かきまぜ、真空で蒸発乾固した。
残留物を水（40ml）に溶解し、NaHCO₃で中和
し、次いで濾過して不溶性物質を除去した。透明
瀘液を逆相カラム、Prep PAK−500／C₁₈（100
ml）上、水並びに５％CH₃OH、10％CH₃OH、
20％CH₃OHおよび30％CH₃OHでクロマトグラ
フイーにかけた。所望の化合物を含むフラクシヨ
ンを合せて真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題化
合物（−1F）（Ｅ）、16mg（2.9％）が黄褐色粉
末として得られた。融点、＞170℃（分解）。 IR： ν^KBr _naxcm^-13340（br）、1760、1670、1620
（br）、1590。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）218
（428）、248（362）、290（474）。 NMR：δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.15（3H，ｓ，
OCH₃）、5.91（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、
6.25（1H，ｍ，CH＝ＣＨ−CH₂）、6.98（1H，
ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、8.8−7.9（4H，
ｍ，Py−Ｈ）、9.38（1H，br，NHCＨＯ）。 実施例 ９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1G） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）の
DMSO（２ml）中の溶液にニコチンアミド（24
mg、２ミリモル）を加え、混合物を室温で1.5時
間かきまぜ、酢酸エチル（200ml）中へかきまぜ
ながら注加した。生じた沈殿を濾過により捕集し
た。第四級化塩（500mg）を亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）の存在下にHCOOH（５ml）中へ溶解
し、混合物を40〜50℃でかきまぜながら40分間加
熱し、蒸発乾固した。残留物を水（40ml）に溶解
し、不溶解固体を濾過し、少量の水で洗浄した。
瀘液と洗液とを合せて逆相カラム、Prep PAK−
500／C₁₈（100ml）上でクロマトグラフイーにかけ
た。水並びに５％、10％および20％の水性
CH₃OHで順次溶離し、所望物質を含むフラクシ
ヨンを合せて真空で濃縮し、凍結乾燥すると表題
化合物（−1G）(E)、21mg（3.8％）が黄色粉末
として得られた。融点、＞175℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13340（br）、1760、1670、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）235
（326）、274（sh，405）、290（446）。 NMR：δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.15（3H，ｓ，
OCH₃）、5.32（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、
5.45（1H，ｄ，Ｊ＝７，CH＝CH−ＣＨ ₂）、
5.88（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.15（1H，
ｄ−ｔ，Ｊ＝16および７，３−CH＝ＣＨ）、
7.00（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、
8.23（1H，ｍ，Py−H₅）、9.03（2H，ｍ，Py−
H₄および₆）、9.34（1H，ｓ，Py−H₂）。 実施例 10 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）の
乾燥DMSO（２ml）中の撹拌溶液にイソニコチン
アミド（244mg、２ミリモル）を加えた。混合物
を室温で１時間かきまぜ、次いで酢酸エチル
（200ml）中へ注加した。生じた沈澱を濾過により
捕集し、酢酸エチルで十分に洗浄して乾燥した。
第四級化物質（400mg）と亜硫酸水素ナトリウム
（40ml）とのHCOOH（４ml）中の撹拌混合物を40
〜50℃で１時間加熱し、減圧下に蒸発乾固した。
粗固体を水（40ml）に溶解した。不溶解物質を濾
過した後、瀘液を逆相カラム（Prep PAK／C₁₈、
100ml）で水並びに５％、10％、20％および30％
の水性CH₃OHを溶離剤として用いてクロマトグ
ラフイーにかけた。所望の化合物を含むフラクシ
ヨンを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると表題化合
物（−1H）(E)、21mg（3.8％）が薄黄色粉末と
して得られた。融点、＞180℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13340（br）、1760、1670、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）222
（362）、285（452）。 NMR：δ^D ₂ ^O+NaHCO _3ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.15（3H，ｓ，
OCH₃）、5.33（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、
5.46（2H，ｄ，Ｊ＝７，CH＝CH−ＣＨ ₂）、
5.90（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.17（1H，
ｄ−ｔ，Ｊ＝16および７，３−CH＝ＣＨ）、
7.02（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトランス）、
8.43および9.09（各2H，ｄ，Ｊ＝７，Py−Ｈ）。 実施例 11 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−１） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、716mg、１ミリモル）と
３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル）
ピリジン（516mg、２ミリモル）とのDMSO（２
ml）中の混合物を室温で30分間かきまぜた。混合
物を酢酸エチル（200ml）中へ注加し、沈殿を濾
過により捕集し、酢酸エチルで十分洗浄して乾燥
した。第四級化塩（500mg）、亜硫酸水素ナトリウ
ム（50mg）とのHCOOH（５ml）中の混合物を40
〜50℃で80分間かきまぜ、減圧下に蒸発乾固し
た。残留固体を水（40ml）に溶解し、混合物を
NaHCO₃で中和した。不溶解物質を濾過して瀘
液を逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈カートリ
ツジの充てん物、100ml）上でクロマトグラフイ
ーにかけ、順次水、５％、10％、20％および30％
の水性CH₃OHで溶離した。所望の化合物を含む
フラクシヨンを合せて蒸発させ、凍結乾燥すると
表題化合物（−１）(E)、10mg（1.8％）が黄
褐色粉末として得られた。 IR：ν^KBr _naxcm^-13380（br）、1760、1650（sh）、1620
（sh）。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）235
（sh，260）、286（370）。 NMR：δ^D2O+NaHCO3 _ppn 3.68（2H，br，２−Ｈ）、4.16（3H，ｓ，
OCH₃）、6.98（1H，ｄ，Ｊ＝16，３−CHトラ
ンス）、8.05（1H，ｍ，Py−H₅）、8.50（1H，
ｍ，Py−H₄）、8.80（2H，ｍ，Py−H_2,6）。 実施例 12 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、4.1ｇ、5.7ミリ
モル）とイソニコチンアミド（1.4ｇ、11ミリモ
ル）との乾燥DMSO（６ml）中の混合物を、TLC
（シリカゲルプレート、CHCl₃：CH₃OH＝３：
１）によりモニターしながら室温で２時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈
すると黄色ガム状物質が遊離し、それをギ酸（40
ml）および亜硫酸水素ナトリウム（390mg）で45
℃で10分間処理した。生じた溶液を濃縮乾燥し
た。残留物をH₂O（100ml）に溶解し、不溶物を
濾過により除去した。瀘液と水洗液を合せて逆相
充てん物（Prep PAK−500／C₁₈、120ml）を入
れたカラムの上部に充填した。カラムをH₂Oで
溶離した。溶離液を300mlフラクシヨンで捕集し、
UV（254nｍ）およびHPLC〔リクロソルブ
（Lichrosorb）RP−18、４×300mm、0.01Mリン
酸アンモニウム緩衝液、PH7.2、20％CH₃OH含
有）によりモニターした。フラクシヨンNo.４およ
びNo.５を合せて小容積に濃縮した。凍結乾燥する
と表題化合物−1H、250mg（8.1％）が得られ
た。融点、＞180℃（分解）。 スペクトルは生成物が実施例10で得られたもの
に一致したことを示した。 塩酸塩の製造 塩酸塩の製造 化合物−1H（98mg、0.18ミリモル）の
CH₃OH（１ml）中の懸濁液に10％HCl（0.1ml）を
加え、混合物を５分間かきまぜた。生じた黄色溶
液にアセトン（100ml）を加えると沈殿が生じ、
それを濾過により捕集し、アセトン（２×10ml）
で洗浄し、真空で乾燥すると−1Hの塩酸塩が
無色粉末として得られた。収量88mg（79％）。融
点、＞190℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1770、1680、1620。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）227
（385）、286（374）。 NMR：δ^D2O _ppn 2.32（1H，ｓ，アセトン−Ｈ）、3.79（2H，br
−ｓ，２−Ｈ）、4.17（3H，ｓ，OCH₃）、5.34
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，６−Ｈ）、5.49（2H，ｄ，
Ｊ＝７，CH＝CH−ＣＨ ₂）、5.93（1H，ｄ，Ｊ
＝4.5，７−Ｈ）、6.28（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝16お
8.43および9.1（各2H，ｄ，Ｊ＝７，Py−Ｈ）。 実施例 13 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1J） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ、714mg、１ミリモル）と
２−メチルチアジアゾール〔R.P.Kurkjy、モル）
と２−メチルチアジアゾール〔R.P.Kurkjy，E.
V.Brown，J.Am.Chem.Soc.，74，5778（1952）
の手順に従つて製造〕（198mg、２ミリモル）との
乾燥CH₂Cl₂（10ml）中の混合物にAgBF₄（90％純
度、217mg、１ミリモル）を−20℃で加えた。混
合物を室温で30分間かきまぜて濾過した。沈殿を
10％CH₃OH−CHCl₃（３×20ml）で抽出した。
抽出物を合せてブライン（２×５ml）で洗浄し、
MgSO₄上で乾燥し、蒸発乾固すると黄色残留物
が生じ、それをイソプロピルエーテル中ですり砕
き、濾過すると第四級化した生成物350mgが生じ
た。この固体、亜硫酸水素ナトリウム（35mg）お
よびギ酸（3.5ml）の混合物を40℃で30分間かき
まぜた。混合物を濃縮してギ酸を除去し、残留物
をH₂O（40ml）で希釈した。若干の不溶物を濾過
により除去した。瀘液を逆相カラムPrep PAK−
500／C₁₈、100ml）上に吸着させた。カラムを
H₂O（200ml）、５％水性CH₃OH（400ml）および
10％水性CH₃OH含むフラクシヨンをHPLC分析
（リクロソルブRP−18、４×300mm、0.01Mリン
酸アンモニウム緩衝液PH7.2、20％CH₃OH含有）
を基にしてプールした。合せた溶液を小容積に濃
縮して凍結乾燥すると表題化合物（−1J）(E)、
40mg（7.7％）が得られた。融点、＞195℃（分
解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1760、1660、1600。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（Ｅ１％ １cm）238
（442）、292（421）。 NMR：δ^D2O+DMSO-d6 _ppn 3.06（3H，ｓ，チアゾール−ＣＨ ₃）、3.74
（2H，br−ｓ，２−Ｈ）、4.19（3H，ｓ，
OCH₃）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5，７−Ｈ）、6.1
（1H，ｍ，３−CH＝ＣＨ）、6.8（1H，ｄ，Ｊ
＝16，３−CHトランス）、8.04および8.23（各
1H，ｄ，Ｊ＝４，チアゾール−Ｈ）。 実施例 14 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（−1L） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１）（Ｅ異性体、1.07ｇ、1.5ミリ
モル）、CH₃CN（4.5ml）中の４−ヒドロキシメチ
ルピリジン（818mg、7.5ミリモル）および
CH₃OH（３ml）の混合物をN₂雰囲気下に室温で
１時間かきまぜた。蒸発により溶媒を除去した
後、残留油をイソプロピルエーテル中ですり砕
き、濾過により捕集し、イソプロピルエーテルと
メタノールとの混合物（３：１、10ml）で洗浄す
ると第四級化セフエムエステル1.28ｇが黄色粉末
として生じた。第四級化エステル（1.25ｇ）と亜
硫酸水素ナトリウム（600mg）との85％HCOOH
（10ml）中の溶液をH₂雰囲気下に室温で１時間か
きまぜた。85％HCOOH（５ml）を加えた後、混
合物を同条件のもとでさらに１時間かきまぜた。
トルエンを加えて反応混合物を減圧下に共沸的に
蒸発させた。残留物をアセトンですり砕くと表題
化合物の粗ギ酸塩、1.17ｇを得た。この化合物
（1.15ｇ）の水（100ml）中の懸濁液を濾過して不
溶物を除去し、水（10ml×２）で洗浄した。瀘液
と洗液とを合せて逆相カラムクロマトグラフイー
にかけた。Prep PAK500／C₁₈カートリツジカラ
ム（ウオーターズ）からとつた充てん物（60ml）
を充てんしたカラムを水、５％メタノールおよび
10メタノールで順次展開した。所望の化合物を含
むフラクシヨンを合せて減圧下に濃縮し、アセト
ンの添加により沈殿させると表題化合物（−
1L）100mgが薄黄色粉末として得られた。粉末
（90mg）のメタノール（９ml）中の懸濁液に、
CH₃OH中の1M−HCl（0.5ml）を加え、混合物を
室温でかきまぜて真空中で濃縮した。濃縮液にイ
ソプロパノールを加えると表題化合物の塩酸塩77
mgが沈殿した。薄黄色粉末。融点、＞190℃（分
解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-11775、1670、1635、1530。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（ε） 230（22600）、264（sh、16300） NMR：δ^D2O _ppn 3.83（2H，br.2−CH）、4.17（3H，ｓ，
OCH₃）、5.06（2H，ｓ，【式】， 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，６−Ｈ）、5.41（2H，
ｄ，Ｊ＝７，Hz，CH＝CH−ＣＨ ₂）、5.94
（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−Ｈ）、6.36（1H，ｄ
−ｔ、Ｊ＝16および７Hz、CH＝ＣＨCH₂）、
7.13（1H、ｄ，Ｊ＝16Hz，ＣＨ＝CH−CH₂）、
8.08および8.83（各2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−
Ｈ）。 実施例 15 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−2H） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシラート塩酸塩（Ｅ異性体）
200mgの50％水性アセトン５ml中の溶液に、２−
エトキシイミノ−２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）アセチルクロリド
塩酸塩〔日本特許出願（公開）昭57−24389号
（２／８／82）に記載の手順に従つて製造〕190mg
を１部ずつ加え、混合物を2N−Na₂CO₃（約１
ml）でPH6.5〜7.0に調整した。反応混合物を10℃
で１時間かきまぜ、1N−HClでPH２になし、真
空で蒸発させた。残留物を濾過し、瀘液をHP−
20のカラム上でクロマトグラフイーにかけ、それ
を水500mlおよび25％水性イソプロパノールで順
次溶離した。所望の生成物を含むフラクシヨンを
合せて減圧下に蒸発させた。油性残留物をイソプ
ロパノール（20ml）で処理すると表題化合物（
−2H）263mg（93％）が生じた。融点、170℃
（分解）。 上記双生イオン225mg（0.40ミリモル）のメタ
ノール10ml中の撹拌懸濁液にCH₃OH中のIN−
HCl1mlを加え、混合物を室温で30分間かきまぜ
た。溶液を濾過して減圧下に濃縮した。残留物に
イソプロピルアルコール15mlを加え生じた沈殿を
濾過により捕集し、真空で乾燥すると表題化合物
がその塩酸塩として得られた。収量146mg（57
％）。融点160℃（分解）。推定純度65％。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1680、1620。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（ε）、 227（22300）、288（22800）。 NMR：δ^D2O _ppn 1.44（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，OCH₂−ＣＨ ₃）、
3.74（2H，br.s，２−Ｈ）4.45（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz，OCＨ ₂−CH₃）、5.36（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，
６−Ｈ）5.46（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，３−CH＝
CH−ＣＨ ₂）、5.92（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz，７−
Ｈ）、6.20（1H，ｍ，３−CH＝ＣＨ、7.04（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz，３−ＣＨ＝CH）、8.43（2H，
ｄ，Ｊ＝７Hz，Py−H_A）、9.10（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz，Py−H_B）。 実施例 16 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H）（Ｅ異
性体） この実施例は、中間体、７−〔２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４
−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルギ酸塩（−1H）が単離される反
応図式1aまたは1bの後半数段階を経由する化合
物−1Hの製造を例示する。 Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキ酸ベンズヒドリル
ギ酸塩（Ｅ異性体）（−1H） −1H（Y＝I、Ｅ異性体）（34ｇ、75
％純度）のアセトンとCH₃OHとの混合物
（１／１、200ml）中の溶液をアンバーライト
（Amberlite）IRA−410（ギ酸塩形態、340ml）
のカラム上に置いた。カラムを同じ溶媒系で溶
離した。最初のフラクシヨン（１）を約100
mlの容積まで蒸発させ、褐色残留物をイソプロ
ピルエーテル（400ml）ですり砕いた。生じた
粉末を濾過により捕集し、真空下に乾燥すると
表題化合物−1H（異性体）29ｇ（HPLC
により75％純度）が褐色粉末として得られた、
融点、＞150℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1680、1630、1600。 UV：λ^EtoH _naxｎｍ（Ｅ１％ １cm）282（186）。 NHR：δアセトン^{d6/CH3OH-d4(1/1)} _ppn 4.0（3H、ｓ、OCH₃）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz，６−Ｈ）、5.43（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
ＣＨ ₂N⁺）、5.99（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz，７−
Ｈ）、6.5（1H、ｍ、３−CH＝ＣＨ）、6.92
（1H、ｓ、ＣＨPh₂）、7.1（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz，３−ＣＨ）、7.35（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、
8.36（1H、ｓ、ＨCOO）、8.46および9.12（2H
各、ｄ、Ｊ＝８Hz、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル−
１−ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
1H）（Ｅ異性体） 段階Ａからの−1H（Ｅ異性体）（29ｇ、
75％純度）と85％ギ酸（290ml）との混合物を
室温で２時間かきまぜた。混合物を蒸発させる
と褐色油が生じ、それをアセトン（500ml）で
すり砕いた。粉末を濾過により捕集し、アセト
ン（２×100ml）で洗浄して真空で乾燥すると
表題の粗化合物24ｇ（HPLCにより50％純度）
が得られた。その褐色固体を2N−HClで２回
（１および0.5）で処理した。水性抽出物を
合せてダイヤイオン（diaion）HP−20（1.5）
を充てんしたカラム上に置いた。カラムを水
（８）で洗浄し、30％CH₃OH（５）で溶離
した。所望の生成物を含むフラクシヨンを約30
mlに蒸発させた。濃縮物をアセトン（200ml）
で処理すると沈殿が生じ、それを濾過により捕
集して真空で乾燥すると表題化合物（双生イオ
ン形態）10.1ｇ（85％純度）が黄色粉末として
得られた。この生成物のCH₃OH（100ml）中の
懸濁液にCH₃OH中の1N−HCl（55ml）を室温
で加え、混合物を30分間かきまぜた。生じた透
明溶液を濾過して不溶物を除去し、約50mlの容
積に濃縮し、イソプロパノール（200ml）で沈
殿させた。生じた粉末を捕集してイソプロパノ
ール（50ml）で洗浄し、真空で乾燥すると表題
化合物−1H（Ｅ異性体）（HCl塩）、10.5ｇ
（85％純度）が得られた、融点、＞180℃（分
解）。淡黄色粉末。 実施例 17 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−1H）（Ｅ異
性体） この実施例は中間体−1H（ギ酸塩）を単
離しないで反応図式1aまたは1bの後半数段階を
経由する化合物−1Hの製造を示す。 −１（Ｅ異性体）（27.6ｇ、38.5ミリモル）お
よびイソニコチンアミド（22.8ｇ、187ミリモル）
の、CH₃CN（120ml）とCH₃OH（100ml）との混
合物中の溶液を窒素雰囲気下に室温で１時間かき
まぜた。有機溶媒を蒸発した後油性残留物をイソ
プロピルエーテルですり砕くと第四級化塩とイソ
ニコチンアミドとの混合物50.5ｇが生じた。その
混合物（50.3ｇ）と亜硫酸水素ナトリウム（16
ｇ）との85％HCOOH（160ml）中の溶液をN₂下
に室温で40分間、次に40℃で１時間かきまぜた。
混合物を真空で蒸発させた。残留油をトルエン
（50ml）と混合して共沸的に蒸発させ、アセトン
（400ml）ですり砕くと表題の粗化合物27.8ｇが生
じた。この物質を2N−HClで２回（１および
0.5）処理した。酸抽出物を合せてHP−20樹脂
（1.5）のカラム上に置いた。カラムを水（９
）および30％メタノール（10）で溶離した。
所望化合物を含むフラクシヨンを合せて濃縮する
と黄色油が生じ、それをアセトン（300ml）です
り砕くと双生イオン形態の表題化合物9.35ｇが生
じた。 生成物（9.3ｇ）のCH₃OH（180ml）中の懸濁液
にCH₃OH中の1N−HCl（55ml）を加えると透明
な溶液が得られた。溶液を約100mlに濃縮し、イ
ソプロパノールで希釈すると表題化合物−1H
（Ｅ異性体）9.50ｇ（純度75％）がその塩酸塩と
して沈殿した。薄黄色無定形粉末。融点、＞195℃
（分解）。 実施例 18 ７−〔−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−1H）（Ｅ
異性体） この実施例は反応図式1cの最後の段階（７−Ｎ
−アシル化）を経由する化合物−1Hの製造を
示す。 ７−アミノ−セフエム塩酸塩XII−Ｈ（Ｅ−異
性体）（5.0ｇ、12.6ミリモル）の50％水性アセト
ン（100ml）中の氷冷懸濁液に炭酸水素ナトリウ
ムを少しずつ加えた。混合物のPHは反応中PH計に
よりモニターした。冷中性化溶液（PH約７）に２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（4.02ｇ、15.6ミリモル）を少しずつ１
時間にわたつて加え、炭酸水素ナトリウムをとき
どき添加することにより反応混合物のPHを6.8〜
7.5の範囲内に維持した。反応はまたtlcよりモニ
ターした。化合物XII−Ｈのすべてが消費された
後、混合物を2N塩酸の添加によりPH３にした。
混合物を濾過し、瀘液を減圧下に濃縮した。残留
物をアセトン（400ml）で希釈すると沈澱が遊離
し、それを濾過により捕集すると表題化合物9.59
ｇが淡黄色粉末として生じた。HPLCによる推定
純度40％。粗生成物（9.5ｇ）の2N塩酸（150ml）
中の懸濁液を濾過し、瀘液をHP−20樹脂（500
ml）のカラム上に吸着させた。水（1.5）で洗
浄した後、カラムを25％水性イソプロピルアルコ
ールで溶離し、溶離液を100mlフラクシヨンで捕
集した。所望のフラクシヨンをプールし、2N塩
酸（10ml）で酸性にして濃縮した。残留物をイソ
プロピルアルコール（200ml）ですり砕き、沈澱
を濾過により捕集した。五酸化リン上で乾燥した
後表題化合物−1H（Ｅ異性体）塩酸塩5.18ｇが
黄色無定形粉末として得られた。融点、＞190℃
（分解）。推定純度75％。 実施例 19 化合物−1H（Ｅ異性体）の精製および結晶化 実施例16において得られた化合物−1H塩酸
塩は85％純度の薄黄色無定形粉末であつた。 手順１ 85％純度の塩酸塩６ｇをH₂O、20mlに溶解し、
セライトパツドを通して濾過した。こはく色瀘液
（PH２）を逆相カラム（Prep PAK−500／C₁₈カ
ートリツジ、ウオーターズ、の充てん物120ml）
に通し、水で溶離した。溶離液をHPLC^*により
モニターしながら120mlフラクシヨンで捕集した。
フラクシヨンNo.３〜フラクシヨンNo.５を合せて約
10mlに濃縮し、アセトン（100ml）により沈殿さ
せると双生イオン形態の−1H（薄黄色無定形粉
末、推定純度95％）3.3ｇが得られた。 95％純度の粉末（3.2ｇ）のCH₃OH（32ml）中
の懸濁液にCH₃OH中の1N−HCl（18ml）を加え、
混合物を透明溶液が得られるまで室温でかきまぜ
た。溶液を濾過し、瀘液を約10mlに濃縮した。濃
縮物にイソプロパノール（100ml）を加えると薄
黄色沈殿が遊離し、それ濾過により捕集し、イソ
プロパノール（５ml）で洗浄し、乾燥するとHCl
塩（無定形粉末、推定純度95％）2.6ｇが得られ
た。 95％純度塩酸塩（１ｇ）の水（４ml）中の溶液
をNaHCO₃（200mg）でPH6.5に調整し、30分間か
きまぜた。撹拌中に遊離した結晶を濾過により捕
集し、水（２×５ml）で洗浄して真空で乾燥する
と−1H（双生イオン形態）710mgが淡黄色柱状
結晶として得られた。融点、＞185℃（分解）。微
量分析はそれが三水和物であることを示した。 IR：ν^KBr _naxcm^-11780、1695、1660、1630、1610。 UV：λリン酸緩衝液（pH7） maxｎｍ（ε） 227（22000）、290（23000）。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.45（2H、br、ｓ、２−Ｈ）、3.9（3H、ｓ、
OCＨ ₃）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、
5.16（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、ＣＨ ₂N⁺）、5.61
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７−Ｈ）、5.8（1H、ｄ−
ｔ、Ｊ＝16および７Hz、３−CH＝ＣＨ）、6.93
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−ＣＨ）、8.18および
8.89（各2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）。 元素分析：C₂₁H₂₀N₈O₆S₂・3H₂Oに対する 計算値：Ｃ、42.14；Ｈ、4.38； Ｎ、18.72；Ｓ、10.71。 測定値：Ｃ、42.41；Ｈ、4.35； Ｎ、18.86；Ｓ、11.00。 ＊カラム、リクロソルブRP−18、４×300mm：移
動相、0.01Mリン酸塩緩衝液（PH7.2）CH₃OH
＝85／15：検出、UV（254nｍ）。 手順２ 結晶質−1Hが手順１から得られた後は、純
−1Hの結晶片をシードすることにより粗−
1H塩酸塩から直接結晶質双生イオン形態の−
1Hを得ることが可能であつた。 85％純度塩酸塩（250mg）の水（１ml）中の溶
液を活性炭で処理した。その溶液をNaHCO₃（60
mg）でPH6.5に調整し、活性炭で脱色した。瀘液
を手順１で得られた結晶片でシードし、室温で一
夜かきまぜた。遊離した結晶を濾過により捕集し
て水（２×２ml）で洗浄し、減圧下に乾燥すると
−1H（双生イオン形態）の薄黄色柱状結晶170
mg（80％回収率）、融点＞185℃（分解）、が得ら
れ、それは手順１により得られたものに一致した
（IR、UV、NMRにより示された）。 結晶質双生イオン形態の化合物−1Hは水に
多少溶解した（塩水中23℃で６mg／ml）。 実施例 20 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチルピ
リジニオ）１−プロペニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1K）（Ｅ異性体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチルヨージド
（Ｅ−異性体）（XII−1K） −１（Ｅ−異性体、1.79ｇ、2.5ミリモル）
のCH₃OH2.5mlおよびCH₃CN7.5ml中の溶液に
３−ヒドロキシメチルピリジン（545mg、５ミ
リモル）を加え、混合物を室温で３時間かきま
ぜた。反応混合物を酢酸エチル（100ml）中へ
激しくかきまぜながら加えた。生じた沈殿を濾
過により捕集し、少量の酢酸エチルで洗浄して
乾燥すると表題化合物XII−1K、2.06ｇ（100
％）が黄褐色粉末として得られた。融点、170
〜180℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 1780、1725、1675、1615、1530、1385、
1225、1040、750、700。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）290
（196）。 NMR：δ（DMSO＋D₂O）ppm 3.7（2H、br、ｓ、２−Ｈ）、3.91（3H、ｓ、
OCH₃）、4.70（2H、ｓ、Py−ＣＨ ₂−OH）、
5.28（2H、ｍ、CH₂−N⁺）、5.23（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、７−Ｈ）、6.34（1H、ｍ、３−CH＝Ｃ
Ｈ）、6.86（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、
6.89（1H、ｓ、CHPh₂）、7.35（10H、ｍ、Ph
−Ｈ）、7.9−8.9（4H、ｍ、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（ヒドロキシメチルピ
リジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート（−1K）（Ｅ異性体） XII−1K（Ｅ異性体、2.0ｇ、2.4ミリモル）と
亜硫酸水素ナトリウム（１ｇ）との85％
HCOOH（10ml）中の混合物を２時間室温でか
きまぜた。反応混合物を減圧下に約５mlに濃縮
した。油性残留物をアセトン（100ml）中へ激
しくかきまぜながら注加した。沈殿を濾過によ
り捕集し、少量のアセトンで洗浄して乾燥する
と黄褐色粉末1.1ｇが得られ、それをカラムク
ロマトグラフイー〕Prep PAK−500／C₁₈カー
トリツジ（ウオーターズ）の充てん物を使用〕
により精製すると−1K、283mg（22％）が無
定形粉末として得られた。粉末を4N−H₂SO₄
およびアセトンから結晶化すると表題化合物
−1K、144mgが無色針状晶として得られた。融
点、185〜188℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11775、1680sh、1660、
1630、1225、1045、850。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（Ｅ
１％ １cm）236.5（283）、275sh（280）、292.5
（330）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.75（2H、ｓ、２−Ｈ）、4.18（3H、ｓ、
OCH₃）、4.97（2H、ｓ、Py−ＣＨ ₂OH）、
5.35（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６−Ｈ）、5.43
（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₂−N⁺）、5.92
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、6.18（1H、
ｄ−ｔ、Ｊ＝16Hz、Ｊ＝6.5Hz、３−CH＝Ｃ
Ｈ−）、6.97（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、
8.13（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝８Hz、Py−Ｈ）、
8.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、Py−Ｈ）、8.84
（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Py−Ｈ）、8.90（1H、
ｓ、Py−Ｈ）。 実施例 21 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−Ｎ−メチル
カルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
1M）（Ｅ異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
（−１）（Ｅ異性体、450mg、0.62ミリモル）と
４−Ｎ−メチルカルバモイルピリジン（M.サメ
ジマ、薬学雑誌80、1706（1960）の手順に従つて
製造〕（215mg、1.58ミリモル）とのアセトニトリ
ル（２ml）中の混合物を窒素雰囲気下に室温で５
時間かきまぜた。混合物を減圧下に蒸発させ、残
留物をエーテルですり砕くと第四級化塩530mgが
得られた。その固体と亜硫酸水素ナトリウム
（150mg）との85％ギ酸（２ml）中の混合物を４時
間かきまぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混合
物を減圧下に蒸発させた。残留物をアセトンです
り砕き、粗生成物を濾過により捕集した。粗生成
物をHP−20（1.5×18cm）のカラム上でクロマト
グラフイーにかけ、カラムを水および30％水性メ
タノールで溶離した。メタノール性溶離液を減圧
下に蒸発させ、残留物を凍結乾燥すると無定形粉
末140mgが得られ、それをさらにHPLC（カラム：
リクロソルブRP−18、溶媒：15％CH₃OH）に
より精製し、HPLCの溶離液を凍結乾燥すると表
題生成物−1M、60mg（18％）が生じた。融点、
180〜183℃（分解）。推定純度：80％。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11760、1660、1600。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
230（22100）、286（22100）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.08（3H、ｓ、CONHCＨ ₃）、3.72（2H、ｓ、
２−Ｈ）、4.16（3H、ｓ、OCH₃）、5.35（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz、７−Ｈ）、7.00（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３
−CH）、8.35（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン−
Ｈ）、9.05（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、ピリジン−
Ｈ）。 実施例 22 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（カルボキシピリジニオ）
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−1N） イソニコチン酸（340mg、2.8ミリモル）の乾燥
DMF（3.5ml）中の撹拌懸濁液に窒素雰囲気下に
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（0.7ml、2.8ミリモル）を加えた。生じた透明溶
液に７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル（−１）（Ｅ異性体、720mg、１ミリモル）を
１度で加え、赤色溶液を室温で1.5時間かきまぜ
た。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム（150mg）
を含む飽和塩化ナトリウム撹拌溶液（50ml）に滴
加した。黄色沈殿を濾過により捕集して水で洗浄
し、乾燥すると薄黄色粉末722mgが得られた。そ
の粉末（700mg）と亜硫酸水素ナトリウム（70mg）
とを85％ギ酸（５ml）に溶解し、溶液を室温で
1.5時間放置した。混合物をトルエン（50ml）中
に懸濁して濃縮した。残留物をアセトン（70ml）
ですり砕き、沈澱を濾過により単離すると黄色粉
末421mgが生じた。この粗粉末（400mg）を水（２
ml）中に懸濁し、懸濁液に炭酸水素ナトリウムを
加えた。生じた暗色溶液をPrep PAK−500／C₁₈
カートリツジ（ウオーターズシステム500）の充
てん物（50ml）のカラム上に吸着させ、カラムを
水（200ml）により溶離した。溶離液を10フラク
シヨン（各20ml）に分画し、所望のフラクシヨン
（フラクシヨンNo.４〜７）を合せ、2N塩酸でPH３
になし、濃縮した。残留物をアセトン（30ml）で
すり砕き、沈殿を濾過により捕集すると表題化合
物−1N、201mg（37％）が黄色粉末として得ら
れた。Ｅ／Ｚ＝７／１：80％純度。融点、＞189℃
（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11770、1665、1600。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
227（22500）、290（22100）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 3.7（2H、br.s）、4.15（3H、ｓ）、5.32（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.39（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、
6.14（1H、ｄ−ｔ、Ｊ＝15.5および６Hz）、7.03
（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz）、8.31（2H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、8.94（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）。 実施例 23 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チオジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（２，３−シクロ
ペンテノピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（−1O（Ｅ
異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チオジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−（３−ヨード−１−プロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル
（−１）（Ｅ異性体、450mg、0.62ミリモル）と
２，３−シクロペンテノピリジン（217mg、1.83
ミリモル）とのアセトニトリル（２ml）中の混合
物を窒素雰囲気下に室温で４時間かきまぜた。減
圧下に蒸発させた後、混合物をエーテル中ですり
砕くと、第四級塩560mgが得られた。その固体と
85％ギ酸（２ml）との混合物を窒素下に室温で３
時間かきまぜ、次いで40℃で30分間加熱した。混
合物を減圧下に蒸発させ、残留物をすり砕くと粗
生成物391mgが得られ、それをHP−20（1.5×18
cm）のカラムでクロマトグラフイーにより精製し
た。カラムを水および30％水性メタノールで溶離
した。メタノール性溶離液を減圧下に蒸発させ、
次に凍結乾燥すると無定形粉末160mgが得られ、
それをさらにHPLC（カラム：リクロソルブ、溶
媒：10％CH₃OH）により精製した。HPLCの溶
離液を凍結乾燥すると表題化合物−1O、50mg
（15％）が得られた。融点、＞190℃（分解）。推定
純度75％。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11765、1670、1600。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
235（20000）、283（25000）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 2.2−2.6（2H、ｍ、−CH₂−）、3.1−3.6（4H、
ｍ、−CH₂−）、3.72（2H、ｓ、２−Ｈ）、4.17
（3H、OCH₃）、5.33（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−
Ｈ）、5.90（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７−Ｈ）、6.75
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、7.65−8.2
（3H、ｍ、ピリジン−Ｈ）。 実施例 24 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシ
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−2N、Ｅ異性体）
および ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリ
ジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−2N、Ｚ異性体） BSA（1.0ml、4.12ミリモル）とイソニコチン酸
（506mg、4.12ミリモル）との冷却混合物に−２
（製造No.21から）（1.0ｇ、1.37ミリモル）を加え、
混合物を窒素下に室温で２時間かきまぜた。混合
物を10％Na₂S₂O₃（20ml）中へ注加すると第四級
塩1.3ｇが沈殿し、それを濾過により捕集し、水
で洗浄して乾燥した。その固体と亜硫酸水素ナト
リウム（0.3ｇ）とのギ酸（98％、５ml）中の混
合物を40℃で１時間加熱し、減圧下に蒸発させ
た。残留物をアセトンですり砕き、濾過すると粗
生成物（Ｅ−プロペニル異性体：Ｚ−プロペニル
異性体＝２：１）、900mgが得られた。異性体の分
離はHPLC（カラム：リクロソルブ、溶媒：15％
CH₃OH）により行なつた。HPLCの早い移動フ
ラクシヨンを捕集して減圧下に蒸発させ、凍結乾
燥すると−2NのＥ−プロペニル異性体（44mg、
収率６％）が得られた。より遅い移動フラクシヨ
ンは−2NのＺ−プロペニル異性体（32mg、収
率４％）を同様の手順で与えた。 −2N、Ｅ異性体 融点：＞200℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11765、1660、1620、1380。 UV：λ_nax（水）、ｎｍ（ε）228（22200）、291
（23600）。 NMR：δ（D₂O）ppm 1.45（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz、CH₂CＨ ₃）、3.72
（2H、ｓ、２−Ｈ）、4.45（2H、ｑ、ＣＨ
₂CH₃）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６−Ｈ）、
5.90（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、7.05（1H、
ｄ、Ｊ＝15Hz、３−CH）、8.30（2H、ｄ、Ｊ＝
６Hz、Py−Ｈ）、8.95（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Py
−Ｈ）。 −2N、Ｚ異性体 融点：＞200℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11760、1660（sh）、1620、
1370。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
225（22400）、275（sh、16000）。 NMR：δ（D₂O）ppm 1.45（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₂CＨ ₃）、3.50
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、２−Ｈ）、3.75（1H、ｄ、
Ｊ＝17Hz、２−Ｈ）5.38（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、
６−Ｈ）、5.95（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、
6.62（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz、３−CH）、8.35（2H、
ｄ、Ｊ＝６Hz、Py−Ｈ）、8.92（2H、ｄ、Ｊ＝
６Hz、Py−Ｈ）。 実施例 25 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−（プロペン−３−イル
オキシイミノ）−アセトアミド〕−３−〔３−（４
−カルバモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（−
3H）（Ｅ異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−(E)−プロペニル〕−３−セフエム４
−カルボキシレート塩酸塩35mg（0.08モル）の50
％水性アセトン２ml中の溶液に、２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−
２−（プロペン−３−イルオキシイミノ）−アセチ
ルクロリド塩酸塩（製造No.25から）52mgを加え、
混合物を2N−Na₂CO₃でPH6.5〜7.0に調整した。
混合物を室温で１時間かきまぜ、1N−HClでPH
２とし、減圧下に濃縮した。残留物をHP−20樹
脂のカラムを用いてクロマトグラフイーを行な
い、水300mlおよび30％CH₃OH−H₂Oで溶離し
た。生成物を含むフラクシヨンを合せて減圧下に
蒸発させた。残留物、73mg、をPrep PAK−
500／C₁₈カートリツジ（ウオーターズ、30ml）か
らとつた逆相キヤリヤーのカラムにより精製した
カラムを水、５％CH₃OH、10％CH₃OHおよび
20％CH₃OHで順次溶離した。生成物を含むフラ
クシヨンを合せて凍結乾燥すると表題生成物−
3H、26mg（62％）を得た。融点、160℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13400、1765、1680、1605、
1400 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
226（24600）、288（22800） NMR：δ（D₂O）ppm 3.75（2H、ｓ、２−Ｈ）、5.41（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、６−Ｈ）、5.50（4H、ｍ、CH₂N⁺および
CH＝ＣＨ ₂）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−
Ｈ）、6.20（1H、ｍ、３−CH＝ＣＨ）、7.09
（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、３−CH）、8.50（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）、9.16（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、Py−Ｈ）。 実施例 26 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−4H）（Ｅ
異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−(E)−プロペニル〕−３−セフエム４
−カルボキシレート塩酸塩（XII−Ｈ）86mg
（0.19ミリモル）の50％水性アセトン２ml中の溶
液に２−プロパルギルオキシイミノ−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−アセチルクロリド塩酸塩（製造No.26から）
63mgを加えた。懸濁液を2N−Na₂CO₃でPH6.5〜
7.0に維持し、次いで室温で１時間かきまぜた。
反応混合物を1N−HClでPH２になし、真空で濃
縮した。残留物を水30mlで希釈し、NaHCO₃で
中和して濾過した。瀘液を、Prep PAK−500／
C₁₈カートリツジ（ウオーターズ）からとつた逆
相キヤリヤー（30ml）を充てんしたカラムの上部
に移した。カラムを水、５％CH₃OH、10％
CH₃OHおよび20％CH₃OHで順次溶離した。生
成物を含むフラクシヨンを合せて凍結乾燥すると
表題生成物−4H、13mg（12％）が生じた。推
定純度70％、融点、160℃。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13400、2120、1765、1680、
1610。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
229（24000）、288（21200）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.78（2H、ｓ、２−Ｈ）、5.15（2H、ｄ、Ｊ＝
１Hz、−ＣＨ ₂−Ｃ≡CH）、5.40（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、６−Ｈ）、5.50（2H、ｍ、ＣＨ−N⁺）、
5.98（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.20（1H、
ｍ、３−CH＝ＣＨ）、7.05（1H、ｄ、Ｊ＝17
Hz、３−ＣＨ）、8.50（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py
−Ｈ）、9.16（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）。 実施例 27 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カル
バモイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（−5H）
（Ｅ異性体） 氷冷浴中の７−アミノ−３−〔３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフ
エム４−カルボキシレート塩酸塩139mg（0.31ミ
リモル）の50％水性アセトン3.5ml中の撹拌溶液
に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−シクロペンチルオキシイミ
ノアセチルクロリド塩酸塩（製造No.27から）120
mg（0.44ミリモル）を１部ずつ加えた。混合物を
2N−Na₂CO₃（0.9ml）でPH6.5〜7.0に調整し、10
℃で１時間かきまぜた反応混合物を1N−HClで
PH２になし、減圧下に蒸発させた。残留物をHP
−20樹脂（20ml）のカラム上でクロマトグラフイ
ーにかけ、水300mlおよび30％CH₃OH H₂Oで順
次溶離した。生成物を含むフラクシヨンを合せて
真空で濃縮した。残留物をアセトン60mlで処理す
ると表題化合物−5H、111mg（83％）が得られ
た。融点、160℃（分解）。推定純度70％。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13400、1770、1680、1605、
1530。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
224（23300）、286（24600）。 NMR：δ（DnSO−d₆）ppm 1.70（８、br、ｓ、【式】）、4.68 （1H、br、ｓ、【式】）、5.05（1H、ｄ、 Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）5.30（2H、ｍ、CH₂N⁺）、
5.67（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝５Hz、および７Hz、７
−Ｈ）、６、20（1H、ｍ、３−CH＝ＣＨ）、
7.08（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、３−CH）、8.34（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）、9.11（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz、Py−Ｈ）、9.38（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz、７
−NH）。 実施例 28 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−1P）（Ｅ異性
体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（XII−
1P、ヨージド、Ｅ異性体） ３−カルボキシメチルピリジン塩酸塩（0.89
ｇ、５ミリモル）のCH₂Cl₂10ml中の懸濁液に
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド（4.97ml、18ミリモル）を加え、混合物を透
明溶液が得られるまで室温でかきまぜた。溶液
に−１（1.79ｇ、2.5ミリモル）を加え、混合
物を室温で放置した。３時間後、冷却混合物に
CH₃OH3mlを加え、溶液を真空で蒸発させる
と油状物質が得られ、それを酢酸エチルですり
砕くと表題化合物XII−1P、2.28ｇが黄褐色粉末
として得られた。融点161℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11780、1720、1675、1630、
1530、1385、1225、1045、755、700。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）295
（188）。 NMR：δ（DMSO＋D₂O）ppm 3.70（2H、br.s、２−Ｈ）、3.90（5H、ｓ、
OCH₃およびPy−CH₂CO）、5.25（3H、ｍ、−
CH₂N⁺および６−Ｈ）、5.92（1H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz、７−Ｈ）、6.35（1H、ｍ、３−CH＝Ｃ
Ｈ−）、6.90（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）、
6.92（1H、ｓ、CHPh₂）、7.35（10H、ｍ、Ph
−Ｈ）、8.8−9.0（4H、ｍ、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（３−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（−1P）（Ｅ異性
体） XII−1P（ヨージト）（2.28ｇ）と亜硫酸水素ナ
トリウム（1.1ｇ）との85％HCOOH（10ml）中
の混合物を室温で２時間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に約５mlに濃縮した。油状残留物を
アセトン（100ml）ですり砕くと粗生成物1.22
ｇが生じ、それをカラムクロマトグラフイー
（HP−20、420ml）により精製すると表題化合
物−1P、533mg（38％、−１から）が薄黄
色無定形粉末として得られた。融点161℃（分
解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 1770、1670、1600、1530、1385、1140、
1040。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH6.2）ｎｍ（Ｅ
１％ １cm）234（374）、 277sh（390）、 290（402）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 3.78（2H、ｓ、２−Ｈ）、3.92（5H、ｓ、
Py−CH₂CO）、4.22（3H、ｓ、OCH₃）、5.40
（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６−Ｈ）、5.44（2H、
ｄ、Ｊ＝6.5Hz、−CH₂−N⁺）、5.97（1H、ｄ、
Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、6.20（1H、ｄ−ｔ、Ｊ
＝16および３−CH＝ＣＨ）、7.08（1H、ｄ、
Ｊ＝16Hz、３−CH）、8.11（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝８および７Hz、Py−H₅）、8.53（1H、ｄ、
Ｊ＝８Hz、Py−H₄）、8.82（1H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、Py−H₆）、8.86（1H、ｓ、Py−H₂）。 実施例 29 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチル
ピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート（−1Q）（Ｅ異性
体） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチ
ルチオピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフエニルメチル（
−1Q、ヨージド、Ｅ異性体） ４−カルボキシメチルシオピリジン（0.88ｇ、
５ミリモル）のCH₂Cl₂10ml中の懸濁液に、Ｎ，
Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（５
ml、18ミリモル）を加え、混合物を透明溶液が得
られるまで室温でかきまぜた。溶液に−１（Ｅ
異性体、1.79ｇ、2.5ミリモル）を加え、混合物
を室温で放置した。３時間後、冷混合物に
CH₂OH3mlを加え、溶液を真空で蒸発させると
油状残留物が得られ、それを酢酸エチルですり砕
くと表題化合物XII−1Q（ヨージド）2.43ｇが黄褐
色粉末として得られた。融点155℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-11780、1720、1670、1625、
1525、1385、1225、1115、1040、755、700。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）312
（299）。 NMR：δ（DMSO−d₆＋D₂O）ppm 3.70（2H、br.s、２−Ｈ）、3.93（3H、ｓ、
OCH₃）、5.07（2H、ｍ、CH₂−N⁺）、5.23
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６−Ｈ）、5.90（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz、７−Ｈ）、6.29（1H、ｍ、３
−CH＝ＣＨ）、6.87（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３
−CH）、6.91（1H、ｓ、CHPh₂）、7.35
（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、7.88および8.58（各
2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Py−Ｈ）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート（−1Q）（Ｅ異性
体） XII−1Q（ヨージド）（2.43ｇ）と亜硫酸水素
ナトリウム（1.1ｇ）との85％HCOOH（10ml）
中の混合物を室温で２時間かきまぜた。反応混
合物を減圧下に約５mlに濃縮した。油性残留物
をアセトン（100ml）ですり砕き、濾過して乾
燥すると粗生成物（1.39ｇ）が生じ、それをカ
ラムクロマトグラフイー（HP−20、20ml）に
より精製すると表題化合物−1Q、577mg（
−１から39％）が薄黄色無定形粉末として得ら
れた。融点188℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 1765、1670、1625、1530、1380、1110、
1035。 UV：λ_nax（リン酸緩衝液、PH6.2）ｎｍ（Ｅ１％ １cm）234（459）、310（678）。） NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 3.79（2H、br.s、２−Ｈ）、4.10（2H、ｓ、
Ｓ−CH₂）、4.23（3H、ｓ、OCH₃）、5.25
（2H、ｄ、Ｊ＝6.5Hz、CH₂−N⁺）、5.39
（1H、ｄ、Ｊ＝4.0Hz、６−Ｈ）、5.97（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz、７−Ｈ）、6.18（1H、ｄ−ｔ、
Ｊ＝15.5Hzおよび6.5Hz、３−CH＝ＣＨ）、
7.05（1H、ｄ、Ｊ＝15.5Hz、３−CH）7.84お
よび8.55（各2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、Py−Ｈ）。 実施例 30 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジニ
オ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート硫酸塩（−1A、硫酸塩） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（XII−1A、ヨー
ジド、Ｅ異性体） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（３−ヨージドプロペニル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメ
チル（−１）（製造No.14から）（21.5ｇ、30ミ
リモル）の酢酸エチル（300ml）中の冷却液に
１−メチルピロリジン（2.25ｇ、30ミリモル）
の酢酸エチル（30ml）中の溶液を−５〜０℃で
かきまぜながら１時間にわたり滴加した。さら
に10分間かきまぜた後、生じた沈殿を濾過によ
り、捕集し、クロロホルム（200ml）で洗浄す
ると表題化合物（−1A、ヨージド）23.0ｇ
（95.8％）が得られた、融点、＞175℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3300、1780、1730、1685、1615。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（Ｅ１％ １cm） 218（435）、295（188）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミト〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（XII−1A、クロ
リド） 化合物（XII−1A、ヨージド）（23ｇ、28.7ミ
リモル）をアセトンとメタノールとの混合物
（１：１、230ml）に溶解し、同様の混合溶媒で
前処理したアンバーライトIRA−410（塩化物形
態、230ml）カラムを用いて分解した。カラム
を溶媒で展開し、所望の化合物を含むフラクシ
ヨンを合わせて油性残留物に濃縮し、それを酢
酸エチル（300ml）ですり砕くと表題化合物
（XII−1A、クロリド）、17.9ｇ（87.7％）が得ら
れた、融点、190℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3380、1780、1680、1620。 UV：λ_nax（C₂H₅OH）、ｎｍ（ε）220（369）、
290（232）。 Ｃ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−
カルボキシラート硫酸塩（−1A、硫酸塩） 化合物（XII−1A、クロリド）（17.8ｇ、25ミ
リモル）の85％ギ酸（178ml）中の混合物を窒
素雰囲気下に室温で２時間かきまぜた。混合物
を真空で蒸発させ、油性残留物をアセトンです
り砕くと粗−1A、9.80ｇが生じた。瀘液を
濃縮し、アセトンで洗浄するとさらに粗−
1A、2.95ｇが得られた。粗生成物を合せて2N
−HCl（１および0.5）で抽出した。抽出物
を合せてダイヤイオンHP−20樹脂（1.5カラ
ム）上に吸着させ、それを水および30％水性メ
タノールで溶離した。所望のフラクシヨンを捕
集し、真空で油性残留物に蒸発させ、それをイ
ソプロパノール（200ml）およびアセトン（200
ml）で順次すり砕くと淡黄色粉末7.09ｇが生じ
た。この物質（6.80ｇ）を水（20ml）に溶解
し、次いでPrepPAK−500／C₁₈カートリツジ
の充てん物（90ml）上で水および10％水性メタ
ノールを溶離剤として用いてカラムクロマトグ
ラフイーにかけた。溶離液をHPLC〔カラム、
ヌクレオシル（Nucleocil）SSC−ODS−262、
８×100mm；移動相、0.01Mリン酸塩緩衝液
（PH7.2）／CH₃OH＝90：10；検出、UV（254n
ｍ）〕によりモニターしながら20mlフラクシヨ
ンで捕集した。フラクシヨンNo.４〜フラクシヨ
ンNo.10を合せて減圧下に蒸発させ、凍結乾燥す
ると黄色粉末（Ｅ／Ｚ＝７／１、70％純度）
2.28ｇが得られた（収穫１）。フラクシヨンNo.
11〜フラクシヨンNo.85を上記と同様に処理する
と黄色粉末（Ｅ／Ｚ＝５／１、70％純度）3.27
ｇが生じた（収穫２）。収穫１の一部（1.0ｇ）
をPrepPAK−500／C₁₈カートリツジの充てん
物（90ml）上で再びクロマトグラフイーにより
精製した。カラムを水および５％水性メタノー
ルで順次溶離した。所望の化合物を含む溶離液
を濃縮し、凍結乾燥すると黄色粉末638mg
（Ｅ／Ｚ＝７／１、80％純度）が得られた。収
穫１の残りの部分（1.14ｇ）を同様に仕上げる
と黄色粉末880mg（Ｅ／Ｚ＝７／１、80％純度）
が得られた。２つの純粋な試料を合せ、１部
（1.45ｇ）を1N硫酸（５ml）に溶解した。溶液
をアセトン（315ml）でかきまぜながら希釈し
た。クリーム色沈殿を濾過により捕集すると表
題化合物（−1A、硫酸塩）（Ｅ／Ｚ＝７／
１、80％純度）1.48ｇが得られた、融点、＞185
℃（分解）。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13380、3000、1765、1675、
1630、1535、1390、1115。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
236（19900）、291.5（22500）。 NMR：δ（D₂O＋NaHCO₃）ppm 2.36（4H、br.、【式】）、3.15 （3H、ｓ、【式】）、3.62（5H、 br.、２−Ｈ、【式】）、3.83（1H、br.、 ２−Ｈ）、4.13（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz、
CH₂N⁺）、4.22（3H、ｓ、OCH₃）、5.39（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、5.96（1H、ｄ、Ｊ
＝4.5Hz、７−Ｈ）、6.00（1H、ｍ、３−CH＝
ＣＨ）、6.67（１／8H、ｄ、Ｊ＝10Hz、３−
CH、シス）、7.04（７／8H、ｄ、Ｊ＝16Hz、
３−CH、トランス）。 実施例 31 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ−
１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（−1D） Ａ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチル（XII−1D、ヨージド） ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（３−ヨードプロペニル）−
３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニルメチ
ル（−１、製造No.10から）13.0ｇ（19ミリモ
ル）の乾燥酢酸エチル38ml中の溶液に、酢酸エ
チル中の1.1Nトリメチルアミン1.75ml（19.1ミ
リモル）を−５℃で加え、混合物を−５℃で１
時間かきまぜた。生じた沈殿を濾過し、CHCl₃
で十分洗浄して乾燥すると表題化合物（XII−
1D）12.5ｇ（88％）がヨージドとして得られ
た。 IR：ν_nax（KBr）cm^-13300、1765、1720、1665、 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（ε）300（18400）。 Ｂ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチル（XII−1D、クロリド） ヨージド（XII−1D、12.5ｇ）をCH₃OH−ア
セトン（１：１）60ml中に溶解し、イオン交換
樹脂〔IRA−410（Cl^-）、125ml〕のカラムに通
した。カラムをCH₃OH−アセトン（１：１）
300mlで溶離し、溶離液を真空で濃縮し、イソ
プロピルエーテル300mlですり砕くと第四級塩
（XII−1D、クロリド）10.4ｇ（91％）が得られ
た。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3300、1765、1710、1665、 UV：λ_nax（C₂H₅OH）ｎｍ（ε） 298（15100）。 Ｃ ７−〔２−（５−アミノ−１、２、４−チアジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔３−トリメチルアンモニオ
−１−プロペニル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−1D、硫酸塩、Ｅ異性体） XII−1D（クロリド）10.4ｇ（16.0ミリモル）
の85％ギ酸20.8ml中の溶液を室温で３時間放置
し、真空で濃縮した。残留物をイソプロパノー
ル210mlで処理し、沈澱を濾過した。固体
（10.1ｇ）を水210mlですり砕き、炭酸水素ナト
リウムで中和した。懸濁液を濾過し、瀘液を
HP−20（300ml）のカラムでクロマトグラフイ
ーにかけ、それを順次水（1000ml）、10％
CH₃OH（200ml）および30％CH₃OH（150ml）
で溶離した。所望の生成物を含むフラクシヨン
を合せて減圧下に濃縮した。残留物を逆相クロ
マトグラフイーにより精製した。カラムは
PrepPAK−500／C₁₈カートリツジ（ウオータ
ーズ、200ml）から得られた充てん物を充した。
水（600ml）および30％CH₃OH（200ml）で順
次溶離し、次いで所望の生成物を含むフラクシ
ヨンを濃縮すると表題化合物2.52ｇ（18％）が
得られた。双生イオン性生成物（1.5ｇ）の1N
−H₂SO₄（５ml）中の溶液をアセトン300mlに
１部ずつ加え、生じた沈澱を濾過して乾燥し
た。−1D硫酸塩の収量は1.42ｇ（80％）で
あつた。Ｅ／Ｚの比はHPLCを基にして約10／
１であつた。 IR：ν_nax（KBr）cm^-1 3380、1765、1665。 UV：λ_nax（リン酸塩緩衝液、PH７）ｎｍ（ε）
237（19500）、293（22400）。 NMR：δ（D₂O）ppm 3.25（9H、ｓ、N⁺−CH₃）、3.94（2H、ｓ、
２−Ｈ）、4.14（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz、
CH₂N⁺）、4.23（3H、ｓ、Ｏ−CH₃）、5.42
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz、６−Ｈ）、6.00（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz、７−Ｈ）、6.23（1H、ｄ−ｔ、
Ｊ＝７および16Hz、３−CH＝ＣＨ）、7.23
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、３−CH）。 実施例 32 ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−プロペニル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−1H）（Ｅ異性体） ７−アミノ−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
ジニオ）−１−(E)−プロペニル〕−３−セフエム４
−カルボキシレート塩酸塩（XII−Ｈ、397mg、
１ミリモル）とNaHCl₃（168mg、２ミリモル）と
の水性DMF（水3.5mlおよびDMF7.5ml）中の混合
物にベンゾトリアゾール−１−イル−２−（５−
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセテート（479mg、
1.5ミリモル）（製造No.28から）を加えた。混合物
を室温で3.5時間かきまぜた。反応混合物を3N−
HClでPH３〜４に調整し、アセトン200mlで希釈
すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集した。
粗生成物を少量の水性THFに溶解して溶液を
NaHCO₃でPH6.8に調整し、脱色炭で処理し、約
１mlに濃縮し、結晶−1H数片をシードした。
一夜かきまぜた後、結晶性沈殿を濾過により捕集
すると表題化合物−1H（双生イオン形態）が生
じた。収量83mg（16％）。融点、＞185℃（分解）。
この生成物の物理化学的データは実施例10の化合
物のものに一致した。 製造No.１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−クロロメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（−１） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（−
１）（2.1ｇ、10ミリモル）の乾燥CH₂Cl₂（50ml）
中の撹拌懸濁液にPCl₂（2.09ｇ、10ミリモル）を
−30℃で加え、混合物を−15〜−20℃で20分間か
きまぜた。上記酸塩化物溶液に７−アミノ−３−
クロロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル塩酸塩（）（4.5ｇ、10ミリモ
ル）の、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（10ｇ、50ミリモル）を含むCH₂Cl₂（50
ml）中の溶液を−30℃で加えた。−10℃で１時間
かきまぜた後、混合物を濃縮してCH₂Cl₂を除去
し、酢酸エチル（200ml）で希釈した。混合物を
10％水性NaHCO₂（２×400ml）、H₂O（２×20ml）
およびブライン（10ml）で順次洗浄してMgSO₄
で乾燥した。溶媒を真空で蒸発させ、生じた油性
残留物（10ｇ）をCHCl₃（20ml）に溶解し、シリ
カゲル〔ワコーゲル（Wako gel）Ｃ−200、100
ｇ、１／1.5M PH７のリン酸塩緩衝液100ml含
有）上で１／３％CH₃OH−CHCl₃を用いてクロ
マトグラフイーにかけた。表題化合物を含むフラ
クシヨンを蒸発させると−１、5.7ｇ（95％）
が黄色無定形粉末として得られた。融点、＞140℃
（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1720、1680、1620。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）245（1800）、280（9900）。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.53（2H、ABq、２−Ｈ），3.94（3H、ｓ、
OCＨ ₃）、4.42（2H、ｓ、３−CH₂）、5.22（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.92（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝4.5および６、７−Ｈ）、6.93（1H、ｓ、ＣＨ
Ph₂）、7.36（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、8.1（2H、br
−ｓ、NH₂）、9.58（1H、ｄ、Ｊ＝６、７−
NH）。 製造No.２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−モードメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（Ｖ−１） 製造No.１からの−１（5.7ｇ、9.5ミリモル）
とNaI（4.3ｇ、29ミリモル）との乾燥アセトン
（50ml）中の混合物を室温で５分間かきまぜた。
混合物を減圧下に濃縮し、生じた油状物質を酢酸
エチル（100ml）とH₂O（10ml）との混合物に加
えてふりまぜた。有機層を分離し、10％ｗ／ｖチ
オ硫酸ナトリウムおよびブラインで順次洗浄し
た。乾燥後、酢酸エチルを真空で除去すると表題
化合物（Ｖ−１）6.1ｇ（93％）が黄色無定形粉
末として得られた。融点、＞120℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1725、1680、1620。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）245（17000）、280（12000）
。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.72（2H、ABq、２−Ｈ），3.94（3H、ｓ、
OCH₃）、4.23（2H、ｓ、３−CH₂）、5.21（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.89（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝4.5および６、７−Ｈ）、6.94（1H、ｓ、ＣＨ
Ph₂）、7.35（10H、ｍ、Ph−Ｈ）、8.12（2H、br
−ｓ、NH₂）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝６、７−
NH）。 製造No.３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−トリフエニルホスホニオメチル−
３−セフエム−カルボン酸ジフエニルメチルヨー
ジド（−１） 製造No.２からのＶ−１（690mg、１ミリモル）と
トリフエニルホスフイン（786mg、３ミリモル）
との酢酸エチル（20ml）中の混合物を室温で一夜
かきまぜた。遊離した固体を捕集し、酢酸エチル
（２×10ml）で洗浄して乾燥するとホスホニウム
ヨウジド−１、950mg（100％）が得られた。融
点186℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1710、1680、1610。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）268（15000）、275（13000）
、
300（7300）。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.52（2H、br−ｓ、2H），3.94（3H、ｓ、OC
Ｈ₃）、5.34（1H、ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.9
（1H、ｍ、７−Ｈ）6.3（1H、ｓ）、7.3（10H、
ｍ、Ph−Ｈ）、7.8（15H、m.Ph−Ｈ）。 製造No.４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔（トリフエニルホスホラニリデン）
メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエ
ニルメチル（−１） 製造No.３からの−１（952mg、１ミリモル）、
アンバーライトIR−410（OH^-形、500mg）と1N
−NaOH（４ml）とのCH₂Cl₂（10ml）中の混合物
を室温で１時間かきまぜた。混合物を濾過し、分
離した有機層をMgSO₄で乾燥し、減圧下に濃縮
した。生じた油を酢酸エチルですり砕き、生じた
黄色沈澱を濾過により捕集すると表題化合物、
−１、740mg（90％）が生じた。融点、＞180℃
（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1750、1630。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）268（12000）、276（10000）
、
384（23000）。 製造No.５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１） 製造No.４からの−１（6.9ｇ、8.4ミリモル）
の塩化メチレン84ml中の溶液にMgSO₄（３ｇ）お
よび40％クロロアセトアルデヒド（810mg、8.4ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で1.5時間かき
まぜ、次いで濾過した。瀘液をシリカゲル（ワコ
ーゲルＣ−200、100ｇ１／1.5Mリン酸塩緩衝液
10ml含有）カラム上でCHCl₃およびCH₃OHを含
むCHCl₃を用いることにより溶離した。所望の生
成物を含むフラクシヨン（0.5〜１％CH₃OH−
CHCl₃）真空で蒸発させると表題化合物−１、
1.6ｇ（30％）が黄色無定形粉末として生じ、そ
れはクロロプロペニル部分に関してＺおよびＥ異
性体の混合物であつた（Ｚ／Ｅ＝２／１、nmrに
よる）。融点、＞130℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1780、1725、1680、1620。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）240（20000）、286（12000）
。 NMR：δ^DMSO-d6+D2O _ppn 3.56および3.8（ｍ、２−Ｈ）、3.94（3H、ｓ、
OCH₃）、4.16（ｄ、Ｊ＝7.5、ＣＨ ₂Cl）、5.26
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5、６−Ｈ）、5.87（1H、ｄ、
Ｊ＝4.5、７−Ｈ）、6.28（2/3Ｈ、ｄ、Ｊ＝11、
３−ＣＨ シス−Ｈ）、6.72（1/3Ｈ、ｄ、Ｊ＝
16、３−ＣＨ トランス−Ｈ）、6.81（2/3Ｈ、
ｓ、ＣＨPh₂）、6.92（1/3Ｈ、ｓ、ＣＨPh₂）、
7.4（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 製造No.６ ７−ベンジリデンアミノ−３−〔（トリフエニル
ホスホラニリデン）メチル〕−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフエニルメチル（） ７−ベンジリデンアミノ−３−〔（トリフエニル
ホスホニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフエニルメチルヨードジ（）〔日本
特許出願（公開）昭56−86187号（７／31／81）
の手順に従つて製造〕（60ｇ、70ミリモル）の
CH₂Cl₂（350ml）中の溶液に1N−NaOH（140ml）
およびアンバーライトIRA−410（OH^-形、35ｇ）
を５℃で加えた。混合物を５℃で１時間かきまぜ
て濾過した。有機層を分離し、MgSO₄で乾燥し、
約100mlの容積に濃縮し、酢酸エチル（500ml）で
沈澱させた。生じた黄色固体を濾過により捕集
し、真空で乾燥すると表題化合物、48ｇ（94
％）が得られた、＞195〜８℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-11770、1620。 製造No.７ ７−ベンジリデンアミノ−３−（３−クロロ−
１−プロペン−１−イル）−３−セフエム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル（） 製造No.６からの（2.9ｇ、４ミリモル）の
CH₂Cl₂（40ml）とH₂O（10ml）との混合物中の撹
拌溶液に無水クロロアセトアルデヒド（800mg）
を室温で加えた。混合物にさらにクロロアセトア
ルデヒド800mgを３回に分けて１時間わたつて加
え、その間混合物のPHを1N−NaOHの添加によ
り６〜９に保持した。15分後に水層を除去し、有
機層をMgSO₄上で乾燥した。溶媒を蒸発させる
と赤色油状物質が生じ、それを酢酸エチルとイソ
プロピルエーテルとの混合物（１／２、80ml）に
溶解した。溶液を飽和水性NaHCO₃水溶性（10
ml）およびH₂O（10ml）で順次洗浄した。MgSO₄
上で乾燥した後溶媒を除去すると黄色油3.3ｇが
得られた。油状物質をCH₂Cl₂（50ml）に溶解し、
これに１／1.5Mリン酸塩酸緩衝液（1.2ml、PH
6.4）を含むシリカゲル（12ｇ、ワコーゲルＣ−
200）を加えて濾過し、シリカゲルをCH₂Cl₂（50
ml）で洗浄した。濾液と洗液を合せて蒸発乾固し
た。残留物をｎ−ヘキサンですり砕くと表題化合
物（）1.7ｇ（80％）が黄色粉末として生じ
た。nmrスペクトルはクロロプロペニル成分がＺ
配位を有することを示した。融点、＞50℃（分
解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13300、1775、1720、1630。 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）253（11000）、258（11000）
、
265（10000）、273（8300）、281（7000）、290
（6300）。 NMR：δ^DMSO-d6 _ppn 3.63（2H、br−ｓ、2H）、4.0（2H、ｍ、ＣＨ
_２−Cl）、5.42（2H、ｍ、６−Ｈおよび３−CH
＝ＣＨ）、5.72（1H、ｄ、Ｊ＝4.5、７−Ｈ）、
6.27（1H、ｄ、Ｊ＝11、３−CH）、6.85（1H、
ｓ、ＣＨPh₂）、7.33（10H、ｍ、Ph−Ｈ）。 無水クロロアセトアルデヒドの製造 無水塩化カルシウムを50％水性クロロアセトア
ルデヒド（50ml）の冷却溶液にかきまぜながら加
え、２層に分離させた。クロロアセトアルデヒド
水和物層⁽¹⁾（上層）を分離し、CHCl₃（100ml）で
希釈し、MgSO₄（20ｇ）と混合し、５分間加熱還
流して濾過した。溶液と水とを共沸的に（沸点56
〜64℃）⁽²⁾に除去し、残留物を蒸留すると無水の
クロロアセトアルデヒド⁽³⁾、沸点70〜82℃／760
mm、が得られた。 IR：νフイルム_naxcm^-11720。 (1) R.P.Kurkjy、E.V.Brown、J.Am.Chem.
Soc.、74、5778（1952）。 (2) S.Trippett、D.M.Walker、J.Chem.Soc.、
1961、1266。 (3) H.O.House、V.K.Jones、G.A.Frank、J.
Org、Chem.、29、3327（1940）。 製造No.８ ７−アミノ−３−（３−クロロ−１−プロペン
−１−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル（） 製造No.７からの（180mg、0.34ミリモル）
の酢酸エチル（10ml）中の溶液を、酢酸（0.25
ml）を含むCH₃OH（10ml）中のジラード試薬Ｔ
〔（カルボキシメチル）トリメチルアンモニウムク
ロリドヒドラジド〕（251mg、1.5ミリモル）の溶
液に５℃で加えた。５℃で30分間かきまぜた後、
混合物を濃縮してCH₃OHを除去し、次に酢酸エ
チル（20ml）を加えた。酢酸エチル溶液をH₂O
（２×５ml）、飽和水性NaHCO₃（５ml）およびブ
ライン（５ml）で順次洗浄し、MgSO₄上で乾燥
した。溶媒を蒸発させると表題化合物（Ｚ異
性体）145mg（97％）が黄色粉末として得られた。 融点、＞100℃（分解）。 IR：ν^KBr _naxcm^-13400、1770、1720、 UV：λ^EtOH _naxｎｍ（ε）252（3700）、258（3800）、
260（4000）、274（4000）、285（4000） 製造No.９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−〔３−クロロ−１−プロペン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸ジフエニ
ルメチル（−１） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（−
１）（10.1ｇ、50ミリモル）とPCl₅（10.4ｇ、50ミ
リモル）との乾燥CH₂Cl₂（100ml）中の混合物を
−７〜−15℃で２時間かきまぜた。透明溶液をｎ
−ヘキサン（500ml）中へ注加すると沈澱が生じ
た。有機層をデカンテーシヨンにより廃棄し、残
留固体をｎ−ヘキサン（100ml）ですり砕いた。
黄色沈澱を濾過により捕集し、真空で乾燥すると
酸塩化物、12.5ｇ（99％）が得られた、80℃（分
解）。 IR：νメジヨ哀

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
   あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
   鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
   原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
   れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
   るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
   子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
   ロアルキリデン環であることができる）の基であ
   り、 ○＋−Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒製の製薬上許容され
   る塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分
   解可能なエステル。 ２ −○＋Ｎ≡Ｑが 【式】【式】 【式】 【式】【式】 および【式】 〔式中、 R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は同一かまたは異なつてい
   て、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、アミ
   ノ（低級）アルキル（ただし、アミノ基はα−炭
   素上にあることができない）、またはヒドロキシ
   （低級）アルキル（ただし、ヒドロキシ基はα
   −炭素上にあることができない）であり、 R¹⁶は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
   キシ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）ア
   ルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホル
   ミルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カル
   ボキシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキ
   ル、カルボキシ（低級）アルキルチオ、ヒドロキ
   シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
   ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
   級）アルキル、カルバモイルまたはＮ−（低級）
   アルキルカルバモイルであるか、あるいはR¹⁶は
   ３〜５個の炭素原子を有する価アルキレン基を表
   わすことができ、 R¹⁷は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
   （低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、アリ
   ル、ヒドロキシ（低級）アルキル（ただし、ヒド
   ロキシ基はα−炭素上ではない）、アミノ（低級）
   アルキル（ただし、アミノ基はα−炭素上ではな
   い）、またはフエニル（低級）アルキルであり、 R¹⁸は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
   キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、 （低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アル
   キルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボ
   キシ、ヒドロキシ、カルボキシ（低級）アルキ
   ル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低
   級）アルキル、ホルミルアミノ、（低級）アルカ
   ノイルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）
   アルキルカルバモイルであり、 ｎは１〜３の整数であり、 ＺはCH₂であるか、あるいはｎが２であるとき
   にＺはまた、Ｓ、ＯまたはＮ−R¹⁹（式中、R¹⁹は
   水素または（低級）アルキルである）であること
   ができ、 R²⁰およびR²¹は同一かまたは異なつていて、
   水素、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、
   （低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキル
   アミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、カルボキ
   シ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、
   アミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
   （低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、
   カルボキシ（低級）アルキルアミノ、（低級）ア
   ルカノイルアミノ、カルボキシ（低級）アルカノ
   イルアミノ、カルバモイルまたはＮ−（低級）ア
   ルキルカルバモイルである〕 から選ばれる、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ R²が（低級）アルキル、３〜５個の炭素原
   子のシクロアルキル、アリル、プロパルギルであ
   る、特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−〔３−（トリメチルアンモニオ）−
   １−プロペン−１イル〕−３−セフエム−４−カ
   ルボキシレートである、特許請求の範囲第３項記
   載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許容
   される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加
   水分解可能なエステル。 ５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−〔３−（１−メチルイロリジニオ）
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
   カルボキシレートである、特許請求の範囲第３項
   記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許
   容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に
   加水分解可能なエステル。 ６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロペン
   −１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
   ートである、特許請求の範囲第３項記載の化合
   物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される
   塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解
   可能なエステル。 ７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニオ）−
   １−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４−
   カルボキシレートである、特許請求の範囲第３項
   記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上許
   容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的に
   加水分解可能なエステル。 ８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノピリ
   ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
   ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
   囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
   製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
   理学的に加水分解可能なエステル。 ９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
   薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
   学的に加水分解可能なエステル。 １０ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピリ
   ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
   ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
   囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
   製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
   理学的に加水分解可能なエステル。 １１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
   ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
   ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
   囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
   製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
   理学的に加水分解可能なエステル。 １２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリオ）
   −１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム−４
   −カルボキシレートである、特許請求の範囲第３
   項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製薬上
   許容される塩、溶媒和物、水和物または生理学的
   に加水分解可能なエステル。 １３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チア
   ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロペン
   −１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
   ートである、特許請求の範囲第３項記載の化合
   物、あるいはその無毒性の、製薬上許容される
   塩、溶媒和物、水和物または生理学的に加水分解
   可能なエステル。 １４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチル
   ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートである、特許請求
   の範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
   の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
   は生理学的に加水分解可能なエステル。 １５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチル
   ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートである、特許請求
   の範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
   の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
   は生理学的に加水分解可能なエステル。 １６ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカルバ
   モイル｝ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
   −３−セフエム−４−カルボキシレートである、
   特許請求の範囲第３項記載の化合物、あるいはそ
   の無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
   和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 １７ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（２，３−プロピレンピ
   リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
   エム−４−カルボキシレートである、特許請求の
   範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
   の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
   は生理学的に加水分解可能なエステル。 １８ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピリ
   ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
   ム−４−カルボキシレートである、特許請求の範
   囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、
   製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生
   理学的に加水分解可能なエステル。 １９ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチルオ
   キシイマノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カル
   バモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
   −３−セフエム−４−カルボキシレートである、
   特許請求の範囲第３項記載の化合物、あるいはそ
   の無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水
   和物または生理学的に加水分解可能なエステル。 ２０ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイミ
   ノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル
   ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートである、特許請求
   の範囲第３項記載の化合物、あるいはその無毒性
   の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物また
   は生理学的に加水分解可能なエステル。 ２１ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオキ
   シイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバ
   モイルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
   ３−セフエム−４−カルボキシレートである、特
   許請求の範囲第３項記載の化合物、あるいはその
   無毒性の、製薬上許容される塩、溶媒和物、水和
   物または生理学的に加水分解可能なエステル。 ２２ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
   薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
   学的に加水分解可能なエステル。 ２３ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
   薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
   学的に加水分解可能なエステル。 ２４ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
   薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
   学的に加水分解可能なエステル。 ２５ ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレートである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物、あるいはその無毒性の、製
   薬上許容される塩、溶媒和物、水和物または生理
   学的に加水分解可能なエステル。 ２６式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
   あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
   鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
   原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
   れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
   るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
   子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシル
   コアルキリデン環であることができる）の基であ
   り、 −○＋Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒製の、製薬上許容さ
   れる塩および生理学的に加水分解可能なエステル
   を製造する方法であつて、式 〔式中、R²は前記と同じであり、B¹は通常のカ
   ルボキシル保護基であり、B²は水素または通常
   のアミノ保護基であり、Ｚはクロロ、ブロモまた
   はヨードであり、ｍは０または１である〕 の化合物を第三級アミンＱ≡Ｎと（または順次第
   二級アミンRR′NHおよびR″Zの化合物と）反応
   させ、ｍが１であれば常法によりスルホキシドを
   還元し、次にすべての保護基を常法により除去す
   ることを含む方法。 ２７ 式、 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
   あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
   鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
   原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
   れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
   るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
   子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
   ロアルキリデン環であることができる）の基であ
   り、 ○＋−Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の化合物、あるいはその無毒製の製薬上許容され
   る塩および生理学的に加水分解可能なエステルを
   製造する方法であつて、式 化合物を式、 （式中、R²は前記と同じであり、B²は水素また
   は通常のアミノ保護基である〕 の酸または前記酸のアシル化誘導体と反応させる
   ことを含む方法。 ２８ 下記(a)〜（ｖ）の化合物が製造される、特
   許請求の範囲第２６項記載の方法。 (a) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（トリメチルアンモニ
   オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレート、 (b) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（１−メチルピロリジ
   ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエ
   ム−４−カルボキシレート、 (c) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−ピリジニオ−１−プロ
   ペン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
   キシレート、 (d) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノピリジニ
   オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフエム
   −４−カルボキシレート、 (e) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（３−ホルミルアミノ
   ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
   セフエム−４−カルボキシレート、 (f) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（３−アミノメチルピ
   リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレート、 (g) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（３−カルバモイルピ
   リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレート、 (h) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイルピ
   リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレート、 (i) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（２−メチルチアゾリ
   オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セエフエ
   ム−４−カルボキシレート、 (j) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（２−アミノ−５−チ
   アゾロ〔４，５，ｃ〕ピリジニオ）−１−プロ
   ペン−１−イル〕−３−セエフエム−４−カル
   ボキシレート、 (k) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−ヒドロキシメチ
   ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
   −セエフエム−４−カルボキシレート、 (l) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（３−ヒドロキシメチ
   ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
   −セエフエム−４−カルボキシレート、 (m) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−｛Ｎ−メチルカ
   ルバモイル｝ピリジニノ）−１−プロペン−１
   −イル〕−３−セエフエム−４−カルボキシレ
   ート、 (n) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（２，３−プロピレ
   ンピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
   −セエフエム−４−カルボキシレート、 (o) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモイル
   ピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
   セエフエム−４−カルボキシレート、 (p) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−シクロペンチル
   オキシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−
   カルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１
   −イル〕−３−セエフエム−４−カルボキシレ
   ート、 (q) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−アリルオキシイ
   ミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カルバモ
   イルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
   ３−セエフエム−４−カルボキシレート、 (r) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−プロパルギルオ
   キシイミノアセトアミド〕−３−〔３−（４−カ
   ルバモイルピリジニオ）−１−プロペン−１−
   イル〕−３−セエフエム−４−カルボキシレー
   ト、 (s) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピ
   リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
   フエム−４−カルボキシレート、 (t) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−エトキイミノア
   セトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシピリ
   ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
   エム−４−カルボキシレート、 (u) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメ
   チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
   ３−セフエム−４−カルボキシレート、および (v) ７−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ
   アセトアミド〕−３−〔３−（４−カルボキシメ
   チルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
   ３−セフエム−４−カルボキシレート。 ２９ 式 〔式中、R¹は水素または通常のアミノ保護基で
   あり、R²は水素、１〜４個の炭素原子を含む直
   鎖または枝分れ鎖のアルキル基、３〜６個の炭素
   原子を含むシクロアルキル環、あるいは式、 【式】または【式】 （式中、R³は水素であり、R⁴およびR⁵はそれぞ
   れ独立に水素、メチルまたはエチルであるか、あ
   るいはR⁴とR⁵とはそれらが結合している炭素原
   子と一緒になつて３〜５個の炭素原子を含むシク
   ロアルキリデン環であることができる）の基であ
   り、 ○＋−Ｎ≡Ｑ は第四級アンモニオ基である〕 の少くとも１種の化合物、あるいはその塩、水飽
   和または溶媒和物の有効抗菌量と薬剤に許容され
   るキヤリヤーとを含む抗菌剤。