JPH0354645B2 - - Google Patents
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- JPH0354645B2 JPH0354645B2 JP57167442A JP16744282A JPH0354645B2 JP H0354645 B2 JPH0354645 B2 JP H0354645B2 JP 57167442 A JP57167442 A JP 57167442A JP 16744282 A JP16744282 A JP 16744282A JP H0354645 B2 JPH0354645 B2 JP H0354645B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Description
この発明は、１−アザキサントンを有効成分と
する種々の哺乳類の疾病用治療剤に関するもので
ある。また、この発明は、上記化合物を含有する
医薬組成物、特に単位投与形態の医薬組成物に関
するものである。 １−アザキサントンは、下式で示される化合物
である。 この化合物は、既知化合物であり、その最初の
合成は、F.G.マンおよびJ.H.ターンブルにより、
ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテイ
（J.Chem.Soc.）1951年、第761〜２頁に報告され
ている。この化合物については、今まで薬理活性
を有する旨が報告されたことはなかつた。F.G.マ
ンとJ.A.レイドは、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイアテイ1952年、第2057〜62頁で、１
−アザキサントンの殺住血吸虫作用の可能性につ
いて研究しているが、その結果は「住血吸虫感染
症に対する効果」を全く示さなかつたとしてい
る。１−アザキサントンは、他の化合物特に１−
アザキサントン誘導体製造の中間体として使用さ
れてきた。上記誘導体の幾つかは、抗アレルギー
剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、または興奮剤の作
用を示す。しかし、これらの作用は、１−アザキ
サントン分子に導入された種々の側鎖に基づくも
のである。 この発明によると、１−アザキサントンが、人
間医学および獣医学の分野において、意外かつ有
用な治療効果を有することが明らかになつた。 すなわち、この化合物は、標準的で広く承認さ
れた動物モデルにおいて、鎮痛剤、解熱剤、抗炎
症剤、抗けいれん剤、気管支拡張剤、抗気管支収
縮剤および利尿剤であることを示した。したがつ
て、この化合物は、上記薬理活性に対応する動物
および人間の症候・疾病の予防または治療に用い
られる。 種々の標準的な試験方法で得られた上記化合物
の薬理試験結果および毒性試験結果は、次の通り
である。 〔薬理試験結果〕 動物として、スプラーグ・ダウリー系ラツト、
スイス系マウス、カリフオルニア系うさぎ、およ
び雑種のモルモツトとねこを用いた。１−アザキ
サントンは、0.5％（重量／容量）カルボキシメ
チルセルロース蒸留水溶液中に懸濁した0.5％懸
濁液として、経口投与および腹腔内投与により投
与した。静脈注射または摘出組織の栄養液として
の投与では、上記化合物のイソプロピリデングリ
セロール溶液（15mg／ml）を用いた。 鎮痛作用 酢酸によるマウスの苦悶症状に対する効果
（R.コスター等、フエデレーシヨン・プロシーデ
イングス（Fedn.Proc.）第18巻第412頁、1959年
による）。この試験で、１−アザキサントンは経
口投与によりED50値2.8mg／Kg（95％信頼限界で
2.1〜3.4）を示した。 フエニル−ｐ−ベンゾキノンによるマウスの苦
悶症状に対する効果（E.A.シーグムンド等、ジ
ヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピユテイツクス（J.
Pharmacol.Exptl.Therap.）第119巻第453頁、
1957年による）。上記化合物は、経口投与におい
てED50値8.9mg／Kg（95％信頼限界で6.1〜11.8）
を示した。 ラツトにおける炎症足の痛覚過敏を用いた効果
（L.O.ランダルおよびJ.J.セリツト、アルシーブ・
アンテルナシオナル・フアルマコデイナミ
（Arch.Int.Pharcodyn.）第111巻第409頁、1957年
による）。１−アザキサントンは、経口投与にお
いてAID2値18.4mg／Kgを示した。（AID2値は、対
照動物に対し鎮痛閾値を倍増する量として定義さ
れる）。 マウスの熱板法による試験。鎮痛計として、レ
テイカ（LETICA）7000型を用い、板の温度を
57±0.5℃に維持した。動物を板上に置く１時間
前に、試験化合物を経口投与した。ED50値は20
mg／Kg（95％信頼限界で11〜39）であつた。 ラツトにおける「ダムール・アンド・スミス」
試験（ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピユテイツクス
第72巻第74頁、1941年参照）。鎮痛計として、レ
テイカ7100型を用いた。試験の１時間前に１−ア
ザキサントン約100mg／Kgを経口投与すると、50
％の動物に鎮痛作用が認められた。 解熱作用 酵母によるラツトの過温症に対する効果（U.
M.テオテイノ等、ジヤーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第６巻第
248頁、1963年による）。発熱剤の皮下注射１時間
前に、試験化合物を経口投与した。この条件下
で、１−アザキサントン6.2mg／Kgを投与すると、
酵母注射４時間後の動物の過温症を完全に阻止し
（対照群の直腸内体温の上昇は1.8℃）、酵母注射
６時間後では、同量の投与により対照群の全体温
上昇1.4℃に対し0.8℃の減少を示した。また１−
アザキサントンは、僅か0.375mg／Kgの投与で統
計的有意の解熱効果（２および３時間目）を示し
た。 エシエリヒア・コリのリポポリサツカライドの
静脈注射によるうさぎの過温症に対する効果（C.
A.ウインターおよびG.W.ヌス、トキシコロジ
ー・アンド・アプライド・フアーマコロジー
（Toxic.Appl.Pharmacol.）第５巻第247頁、1963
年）。この試験では、リポポリサツカライド0.1μ
ｇ／Kgを注射したうさぎの直腸体温上昇に対して
１−アザキサントンの皮下注射が有効であつた。
200mg／Kgの投与で動物の体温上昇を完全に阻止
し、100mg／Kgの投与で対照動物（一群５匹）に
おける1.85℃の上昇を0.7℃減少させた。またこ
の化合物は、発熱したうさぎに対して投与しても
有効であつた。例えば、リポポリサツカライド注
射後２時間で平均異常高温が＋1.15℃を示す全10
匹のうさぎ中５匹に対して200mg／Kgの１−アザ
キサントンを皮下注射したとき、投与群の異常高
温は２時間目で＋0.7℃、３時間目で＋0.1℃であ
るのに対して、非投与群の異常高温は２時間目で
1.5℃、３時間目で1.15℃であつた。（時間はすべ
て化合物投与後の時間を示す）。 抗炎症作用 カラゲニンによるラツト足浮腫に対する作用
（C.A.ウインター等、プロシーデイングス・オ
ブ・ザ・ソサイアテイ・フオー・エクスメンタ
ル・バイオロジー・ニユーヨーク（Proc.Soc.
Exptl.Biol.N.Y.）、第111巻第544頁、1962年によ
る）。１−アザキサントンは経口投与において
ED50値21.7mg／Kg（95％信頼限界で6.0〜37.3）を
示した。また、両側副腎摘出ラツトを用いた試験
でも効果が認められた（経口投与200mg／Kgで39
％阻止）。 線球肉芽腫に対する作用（R.マイヤー等、エ
クスペリエンシア（Experientia）、バーゼル、第
６巻第469頁、1950年による）。１−アザキサント
ンの200mg／Kg／日連続５日間経口投与により、
肉芽腫組織の乾燥重量が17.4％、湿潤重量が13.5
％低減した。 カラゲニンによる膿瘍に対する作用（K.F.ベ
ニツおよびL.M.ハール、アルシーブ・アンテル
ナシオナル・ド・フアルマコデイナミ第144巻第
185頁、1963年による）。試験化合物の50×２mg／
Kg経口投与により、膿瘍の乾燥重量が48.4％、湿
潤重量が34.6％低減した。 また１−アザキサントンは、テルペンチンによ
る胸膜炎法、肉芽腫のう法、エンバス・ブルー透
過試験、およびミコバクテリウム・ブチリクムに
よる関節炎（予防試験のみ）でも効果を示した。 抗けいれん作用 モルモツト回腸に対する作用（R.マグナス、
プルーゲルス、アルチーフ・フユール・デイー・
ゲザムテ・フイジオロジー（Arch.Ges.Physiol.）
第102巻第123頁、1904年による）。この試験管内
実験において、１−アザキサントンは種々の作用
物質に対して下記のED50値（作用物質に対する
回腸の応答を50％抑制する値）を示した。
する種々の哺乳類の疾病用治療剤に関するもので
ある。また、この発明は、上記化合物を含有する
医薬組成物、特に単位投与形態の医薬組成物に関
するものである。 １−アザキサントンは、下式で示される化合物
である。 この化合物は、既知化合物であり、その最初の
合成は、F.G.マンおよびJ.H.ターンブルにより、
ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアテイ
（J.Chem.Soc.）1951年、第761〜２頁に報告され
ている。この化合物については、今まで薬理活性
を有する旨が報告されたことはなかつた。F.G.マ
ンとJ.A.レイドは、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサイアテイ1952年、第2057〜62頁で、１
−アザキサントンの殺住血吸虫作用の可能性につ
いて研究しているが、その結果は「住血吸虫感染
症に対する効果」を全く示さなかつたとしてい
る。１−アザキサントンは、他の化合物特に１−
アザキサントン誘導体製造の中間体として使用さ
れてきた。上記誘導体の幾つかは、抗アレルギー
剤、気管支拡張剤、抗炎症剤、または興奮剤の作
用を示す。しかし、これらの作用は、１−アザキ
サントン分子に導入された種々の側鎖に基づくも
のである。 この発明によると、１−アザキサントンが、人
間医学および獣医学の分野において、意外かつ有
用な治療効果を有することが明らかになつた。 すなわち、この化合物は、標準的で広く承認さ
れた動物モデルにおいて、鎮痛剤、解熱剤、抗炎
症剤、抗けいれん剤、気管支拡張剤、抗気管支収
縮剤および利尿剤であることを示した。したがつ
て、この化合物は、上記薬理活性に対応する動物
および人間の症候・疾病の予防または治療に用い
られる。 種々の標準的な試験方法で得られた上記化合物
の薬理試験結果および毒性試験結果は、次の通り
である。 〔薬理試験結果〕 動物として、スプラーグ・ダウリー系ラツト、
スイス系マウス、カリフオルニア系うさぎ、およ
び雑種のモルモツトとねこを用いた。１−アザキ
サントンは、0.5％（重量／容量）カルボキシメ
チルセルロース蒸留水溶液中に懸濁した0.5％懸
濁液として、経口投与および腹腔内投与により投
与した。静脈注射または摘出組織の栄養液として
の投与では、上記化合物のイソプロピリデングリ
セロール溶液（15mg／ml）を用いた。 鎮痛作用 酢酸によるマウスの苦悶症状に対する効果
（R.コスター等、フエデレーシヨン・プロシーデ
イングス（Fedn.Proc.）第18巻第412頁、1959年
による）。この試験で、１−アザキサントンは経
口投与によりED50値2.8mg／Kg（95％信頼限界で
2.1〜3.4）を示した。 フエニル−ｐ−ベンゾキノンによるマウスの苦
悶症状に対する効果（E.A.シーグムンド等、ジ
ヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタル・セラピユテイツクス（J.
Pharmacol.Exptl.Therap.）第119巻第453頁、
1957年による）。上記化合物は、経口投与におい
てED50値8.9mg／Kg（95％信頼限界で6.1〜11.8）
を示した。 ラツトにおける炎症足の痛覚過敏を用いた効果
（L.O.ランダルおよびJ.J.セリツト、アルシーブ・
アンテルナシオナル・フアルマコデイナミ
（Arch.Int.Pharcodyn.）第111巻第409頁、1957年
による）。１−アザキサントンは、経口投与にお
いてAID2値18.4mg／Kgを示した。（AID2値は、対
照動物に対し鎮痛閾値を倍増する量として定義さ
れる）。 マウスの熱板法による試験。鎮痛計として、レ
テイカ（LETICA）7000型を用い、板の温度を
57±0.5℃に維持した。動物を板上に置く１時間
前に、試験化合物を経口投与した。ED50値は20
mg／Kg（95％信頼限界で11〜39）であつた。 ラツトにおける「ダムール・アンド・スミス」
試験（ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・セラピユテイツクス
第72巻第74頁、1941年参照）。鎮痛計として、レ
テイカ7100型を用いた。試験の１時間前に１−ア
ザキサントン約100mg／Kgを経口投与すると、50
％の動物に鎮痛作用が認められた。 解熱作用 酵母によるラツトの過温症に対する効果（U.
M.テオテイノ等、ジヤーナル・オブ・メデイシ
ナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）第６巻第
248頁、1963年による）。発熱剤の皮下注射１時間
前に、試験化合物を経口投与した。この条件下
で、１−アザキサントン6.2mg／Kgを投与すると、
酵母注射４時間後の動物の過温症を完全に阻止し
（対照群の直腸内体温の上昇は1.8℃）、酵母注射
６時間後では、同量の投与により対照群の全体温
上昇1.4℃に対し0.8℃の減少を示した。また１−
アザキサントンは、僅か0.375mg／Kgの投与で統
計的有意の解熱効果（２および３時間目）を示し
た。 エシエリヒア・コリのリポポリサツカライドの
静脈注射によるうさぎの過温症に対する効果（C.
A.ウインターおよびG.W.ヌス、トキシコロジ
ー・アンド・アプライド・フアーマコロジー
（Toxic.Appl.Pharmacol.）第５巻第247頁、1963
年）。この試験では、リポポリサツカライド0.1μ
ｇ／Kgを注射したうさぎの直腸体温上昇に対して
１−アザキサントンの皮下注射が有効であつた。
200mg／Kgの投与で動物の体温上昇を完全に阻止
し、100mg／Kgの投与で対照動物（一群５匹）に
おける1.85℃の上昇を0.7℃減少させた。またこ
の化合物は、発熱したうさぎに対して投与しても
有効であつた。例えば、リポポリサツカライド注
射後２時間で平均異常高温が＋1.15℃を示す全10
匹のうさぎ中５匹に対して200mg／Kgの１−アザ
キサントンを皮下注射したとき、投与群の異常高
温は２時間目で＋0.7℃、３時間目で＋0.1℃であ
るのに対して、非投与群の異常高温は２時間目で
1.5℃、３時間目で1.15℃であつた。（時間はすべ
て化合物投与後の時間を示す）。 抗炎症作用 カラゲニンによるラツト足浮腫に対する作用
（C.A.ウインター等、プロシーデイングス・オ
ブ・ザ・ソサイアテイ・フオー・エクスメンタ
ル・バイオロジー・ニユーヨーク（Proc.Soc.
Exptl.Biol.N.Y.）、第111巻第544頁、1962年によ
る）。１−アザキサントンは経口投与において
ED50値21.7mg／Kg（95％信頼限界で6.0〜37.3）を
示した。また、両側副腎摘出ラツトを用いた試験
でも効果が認められた（経口投与200mg／Kgで39
％阻止）。 線球肉芽腫に対する作用（R.マイヤー等、エ
クスペリエンシア（Experientia）、バーゼル、第
６巻第469頁、1950年による）。１−アザキサント
ンの200mg／Kg／日連続５日間経口投与により、
肉芽腫組織の乾燥重量が17.4％、湿潤重量が13.5
％低減した。 カラゲニンによる膿瘍に対する作用（K.F.ベ
ニツおよびL.M.ハール、アルシーブ・アンテル
ナシオナル・ド・フアルマコデイナミ第144巻第
185頁、1963年による）。試験化合物の50×２mg／
Kg経口投与により、膿瘍の乾燥重量が48.4％、湿
潤重量が34.6％低減した。 また１−アザキサントンは、テルペンチンによ
る胸膜炎法、肉芽腫のう法、エンバス・ブルー透
過試験、およびミコバクテリウム・ブチリクムに
よる関節炎（予防試験のみ）でも効果を示した。 抗けいれん作用 モルモツト回腸に対する作用（R.マグナス、
プルーゲルス、アルチーフ・フユール・デイー・
ゲザムテ・フイジオロジー（Arch.Ges.Physiol.）
第102巻第123頁、1904年による）。この試験管内
実験において、１−アザキサントンは種々の作用
物質に対して下記のED50値（作用物質に対する
回腸の応答を50％抑制する値）を示した。
１−アザキサントンの急性毒性を、ラツトおよ
びマウスを用いて調べた。LD50値は、種と性に
より異なり、皮下注射で400〜600mg／Kg、経口投
与で600〜2000mg／Kgの間であつた。例えば、雌
ラツトに対する皮下注射でのLD50が420mg／Kg、
雌マウスに対する皮下注射でのLD50が600mg、雄
ラツトに対する経口投与でのLD50がほぼ２ｇ／
Kgであつた。 上記化合物に対する胃粘膜および直腸粘膜の耐
性はよく、肝臓は、200mg／Kg／日の連続14日間
投与後、スルホブロモフタレインをよく排出し
た。 ラツトにおける亜急性毒性実験（経口投与、42
日連続）では、１−アザキサントンは最高投与量
（200mg／Kg／日）でも薬に関係した毒性を示さな
かつた。実験動物は、組織学的に肝核小体の体積
増大を呈する肝腫脹を示すが、これは代謝上の要
求に対する蛋白合成の活性化による肝実質細胞の
反応として説明される。別の実験では、この肝腫
脹は投与の中止により完全に元に戻ることが認め
られた。 ラツトにおける慢性毒性実験（経口投与、92日
連続）では、25mg／Kg／日の投与で体重増加およ
び下記パラメータ、すなわち赤血球数、白血球
数、白血球分布、血清ナトリウム、カリウム、ク
ロライド、全蛋白、全リピツド、コレステリン、
尿酸、尿素、グルコース、GPT（グルタミン酸ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ）およびGOP（グル
タミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）トラ
ンスアミナーゼ、アルカリホスフアターゼ、ヘモ
グロビン、ヘマトクリツトおよびESRに対して、
統計的有意の効果を全く示さなかつた。主要器官
（肝臓、脾臓、腎臓、性腺、胸腺、腎上体、甲状
腺、肺臓、心臓）の重量は、普通の限界内にあつ
た。100mg／Kg／日を投与した場合のみ、上記パ
ラメータの値が対照群と異なつたが、動物は全部
生存した。 ラツトにおける６カ月毒性実験（25、50および
100mg／Kg／日、経口投与）では、結果は92日実
験とほとんど同じであつた。 ラツトにおける催奇形予備実験では、明白な催
奇形作用を全く示さなかつた。 本剤は、心臓・循環系に対して全く作用を有し
ない（ラツト、ねこおよびいぬ）。中枢神経系に
対する明白な作用は認められず、マウスおよびラ
ツトにおける大量投与でうつ状態の徴候が僅かに
認められた。 １−アザキサントンは、人間および動物病の治
療に用いる際の便宜のために、医薬組成物の形に
製剤することができる。 したがつて、この発明は、１−アザキサントン
を有効成分とし、医薬上許容される担体と共に製
剤された医薬組成物を包含するものである。この
ような組成物としては、例えば（コーテイングま
たは非コーテイングの）錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤または乳剤等の経口投
与用固体または液体製剤、直腸内投与用の坐剤、
クリーム、軟膏、エアーゾル等の局所投与用製
剤、注射用滅菌液体または懸濁液製剤等が含まれ
る。これら組成物およびその製造法の具体例につ
いては後述する。 経口投与用の錠剤、カプセル剤または懸濁剤、
非混合性基剤を用いた坐剤、懸濁／分散系のエア
ゾール、局所用の非溶解性医薬半固体（ペース
ト、クリーム）のように、１−アザキサントンが
固体状態で含まれる医薬組成物では、１−アザキ
サントンの物理化学的性質、例えば低水溶性のた
めに、有効成分の粒径が吸収および効果の発現に
影響を及ぼす重要な一要因となる。通常、平均粒
径100ミクロン以下のものが用いられる。 １−アザキサントンの有効量は、主として治療
すべき疾病または症状、および投与方法により異
なり、したがつてかなり広範囲に変化するが、一
般に１mg／Kg／日と50mg／Kg／日の間にある。適
当な投与単位としては、例えば50mgないし1000mg
の範囲内のものが用いられる。希望する１日投与
量は、医師および獣医に周知の標準的方法にした
がつて用いられる、各投与単位の分割投与または
反復投与により達成される。 なお、各治療対象（動物または人間）に対する
有効量は、種々の要因、すなわち、所望の活性お
よび投与経路のみならず年令、性、体重、排泄器
官の機能、他の薬剤の併用または固体の代謝パタ
ーンによつても変るものであるから、上記用量幅
は単なる参考以上の意味を有するものではない。 〔１−アザキサントンの製造〕 １−アザキサントンは、２−フエノキシニコチ
ン酸とオキシ塩化燐またはポリ燐酸の反応による
閉環によつて得られる。２−フエノキシニコチン
酸は、２−クロロニコチン酸にナトリウムフエノ
キサイドを反応させて得られる。 閉環工程では、オキシ塩化燐の使用（F.G.マン
等、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイア
テイ、1951年、第761〜２頁）は不満足な結果し
か与えないので、後に、脱水剤として通常大過剰
のポリ燐酸を用いる方法に改良された（F.G.ビラ
ニ等、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）第18巻第１〜８頁、1975
年、ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abst.）
第86巻第55315欄、同誌第88巻第50686欄）。この
反応は、２−フエノキシニコチン酸とポリ燐酸の
混合物を100〜120℃から160℃にわたる温度範囲
で加熱し、冷却した反応混合物を水で希釈し、得
られる強酸性の溶液または懸濁液を濃水酸化ナト
リウムで充分中和することにより行なわれる。粗
製の固体は通常（ベンゼンまたはエタノールか
ら）再結晶され、ある場合には結晶化と真空昇華
が組合わされる。報告された融点は、178〜182℃
から182〜183℃にわたつて変動している。 ２−フエノキシニコチン酸に対して50：１にも
達する大量のポリ燐酸を使用すると、それによつ
て生ずる過剰の無機酸を中和するために大量の水
酸化ナトリウム水溶液を必要とし、その結果大量
の水を取扱わねばならなくなる。また、反応で得
られる溶液または懸濁液を完全に中和すると、大
量の燐酸ナトリウムを生じ、その一部が１−アザ
キサントンと共沈し除去が困難になる。もしポリ
燐酸の使用割合を減らすと、報告された方法では
両化合物が加熱前に混合させるので、有機酸によ
り極めて粘稠な不均一糊状物を生ずる。この混合
物は、均一化も適当に加熱することも困難であ
り、しかも閉環反応は発熱反応であるから、反応
は通常突如として起り、制御不能になる。 中間体の２−フエノキシニコチン酸を得るに
は、２−クロロニコチン酸を当量（カルボン酸お
よびフエノールに対する化学当量）の金属ナトリ
ウムまたはナトリウムメトキサイドを加えたメタ
ノールまたはエタノール中で過剰のフエノールと
反応させる。アルコールを留去し、残留物を170
〜180℃に１ないし５時間加熱し、冷却し、氷ま
たは水中に注入し、溶液をエチルエーテルで数回
抽出し、酸性にし、折出物を取する。これを水
洗、乾燥し、再結晶して生成物を得る。 この反応において、大量のフエノールを使用す
ると、実際の反応工程ではたとえ高温に加熱して
もフエノールが反応塊から完全に除去されないの
で、水溶液を数回有機溶媒で抽出することが必要
になる。 一般に、報告された操作条件での上記方法は、
実験室的規模において、中間体として用いる生成
物を得るには適当であるが、多数の複雑な操作を
含み、しかも危険かつ制御不能な閉環工程を含む
ので、大量仕込みまたは工業生産には不適当であ
る。特に、上記方法は、医薬分野で充分使用でき
る極めて高純度の１−アザキサントンを再現可能
な収率で得るには、不適当であることが判明し
た。 この発明に係る１−アザキサントンの改良製造
法は、上記の欠点を回避し、この発明の用途に使
用するに適した高純度の１−アザキサントンを高
収率で製造することを可能にするものである。ま
た、この新規方法での操作条件は、発熱閉環反応
の制御を容易にし、長く、煩瑣で、高価につく従
来方法の操作の回避を確実にするものである。 高純度の１−アザキサントンを製造するための
２工程法は、２−クロロニコチン酸から出発し、
これをナトリウムフエノキサイドと160〜200℃で
反応させ、混合物を水に溶かし、酸性にし、得ら
れる２−フエノキシニコチン酸を脱水剤（通常ポ
リ燐酸）と120〜200℃で反応させる。冷却した混
合物を水に溶解し、水酸化アルカリで中和し、沈
殿した１−アザキサントンを洗浄し再結晶する。 この発明によると、アルカリ金属塩の形の２−
クロロニコチン酸を過剰のフエノールを含まない
アルカリ金属フエノキサイドと160〜200℃で反応
させる。溶融塊をやや冷却し、水を加えて完全に
溶解させ、水溶液を酸性にし、得られる固体を乾
燥する。閉環工程では、得られた２−フエノキシ
ニコチン酸を、その重量の５ないし10倍量の予熱
したポリ燐酸に少量ずつ加え、温度を160〜200℃
に上昇させ、反応混合物を冷却し水で希釈する。
これに濃水酸化アルカリ水溶液を加えてPHを２〜
３にし、固体を取、洗浄、乾燥および再結晶し
て、高純度の１−アザキサントンを一貫収率50〜
70％で得る。 別の方法として、この発明によると、２−フエ
ノキシニコチン酸のアルカリ金属塩を含む粗製の
反応混合物が、２−フエノキシニコチン酸を単離
することなく閉環工程に用いられる。ポリ燐酸と
しては、P2O5含量が少ないと脱水反応に悪影響
を及ぼすので、P2O5含量が80〜85％のものを用
いる必要がある。 また１−アザキサントンは、式（）の化合物 （式中、ＸはCl、Brまたは炭素数１ないし４の
アルコキシ基、Ｒは好ましくはＦであるハロゲ
ン、OHまたは炭素数１ないし４のアルコキシ基
を意味する）で示される化合物に、濃塩酸または
臭化水素酸を通常反応混合物の還流温度で反応さ
せ、過剰の無機酸を留去するかまたはアルカリで
中和して生成物を単離することによつても得られ
る。 式（）の中間体（Ｘ＝Cl、Br）は、３−（２
−Ｒ−ベンゾイル）ピリジンをH2O2：酢酸で酸
化し、得られる３−（２−Ｒ−ベンゾイル）ピリ
ジンにPOCl3、POBr3、PCl5等のバロゲン化剤を
反応させ、目的とする式（）の化合物（Ｘ＝
Cl、Br）を単離することによつて得られる。式
（）の化合物（Ｘ＝C1-4アルコキシ）は、式
（）の化合物（Ｘ＝Cl、Br）にアルカリ金属ア
ルコキサイドを反応させることにより容易に得ら
れる。また、ＸがClまたはBrであり、ＲがOHで
ある式（）の化合物は、２−クロロニコチン酸
フエニルエステルまたは２−ブロモニコチン酸フ
エニルエステルのフリース転位により得られる。 以下に示す実施例は、この発明を説明するもの
であつて、限定する趣旨のものではない。 参考例 １ (a) ナトリウム55.2ｇを無水メタノール1500mlに
少量づつ加える。反応終了後、フエノール120
ｇと２−クロロニコチン酸200ｇを加え、混合
物を完全に溶解するまで加熱する。メタノール
を留去し、残留物を180〜200℃に５分間加熱す
る。溶融塊を約100℃に冷却し、徐々に水を加
える。得られる溶液を塩酸で酸性にする。約16
時間放置後、得られる固体を取、乾燥し、白
色結晶の２−フエノキシニコチン酸237.4ｇを
得る。mp179〜181℃（コフラー・マイクロホ
ツトステージ法）、中和価215.20（計算値
216.55）。 (b) ポリ燐酸（P2O585％）1410ｇを開放フラス
コ中で150〜160℃に加熱する。これに、２−フ
エノキシニコチン酸を少量づつ徐々に加える。
混合物を160〜180℃に30分間加熱し、100℃に
冷却し、氷水中に注入する。得られる懸濁液
に、10N水酸化ナトリウムを徐々に加えてPH２
に調整する。冷蔵した後、析出する固体を取
し、水に懸濁し、希釈する。これに水酸化ナト
リウムを加えて中和する。結晶を取し、充分
水洗し、乾燥する。粗製物181ｇが得られ、こ
れをエタノールから再結晶・脱色すると、白色
針状晶の純１−アザキサントン157.8ｇを得る。
mp184〜185℃（コフラー・マイクロホツトス
テージ法）および184.5±0.2℃（メトラー／FP
−61毛管融点測定装置を用いて１℃／分の速度
で昇温させた場合）。数回の同様な仕込みで得
られた生成物の融点を上記測定装置により同じ
加熱速度で測定すると、184.3ないし185.3℃の
値が得られた。また、分析用標品（エタノール
から２回再結晶し、真空昇華したもの）の融点
は185.4±0.2℃であつた。 上記の方法で得た生成物は、溶媒としてクロロ
ホルム（Rf：0.15）、酢酸エチル（Rf：0.76）、ク
ロロホルム／酢酸エチル＝10／１（Rf：0.46）ま
たは酢酸エチル／メタノール＝３／１（Rf：0.73）
を用いたシリカゲルクロマトプレート（メルク
60F254非活性）によるクロマトトグラフイーで
純粋であつた。また、紫外線分光光度計（溶媒エ
タノールまたは水）による測定、または上記分析
用１−アザキサントンを標準にした高速液体クロ
マトグラフイーによる測定で99.4％以上の含量を
示した。なお、標品の極大吸収はエタノール中で
335nｍ（ε＝6425）、82nｍ（ε＝10210）、水中
で335nｍ（ε＝6330）、286nｍ（ε＝11430）で
ある。 １−アザキサントンの溶媒に対する溶解度は、
20〜25℃において、平衡（飽和）法を用い、分光
光度法による335nｍの濃度測定または高速液体
クロマトグラフイーと分光光度法の組合わせによ
り測定し、下記の値（mg／ml）を得た。水：
0.08、0.1NHCl：0.07、0.1NNaOH：0.07、PH7.4
緩衝液：0.06、メタノール：7.6、エタノール：
6.2、プロピレングリコール：5.0、酢酸エチル：
20、クロロホルム＞50、ジオキサン：65 参考例 ２ フエノール56.4ｇと２−クロロニコチン酸100
ｇをナトリウム27.6ｇと無水メタノール800mlか
ら得た溶液に加える。30分間撹拌後溶媒を留去す
る。残留する固体を溶融（180〜190℃）し、溶融
塊を５〜10分間に充分均一化する。冷却後、固体
を85％ポリ燐酸700ｇと混合し、実施例１と同様
に処理すると、１−アザキサントン58.5ｇを得
る。mp184.6±0.2℃（メトラー／FP61、昇温１
℃／分） 参考例 ３ (a) （２−メトキシフエニル）−（３−ピリジル）
メタノン（bp123〜135℃／0.5mmHg）17ｇ、氷
酢酸60mlおよび30％H2O230mlを60℃に１時間
加熱する。ロータリーエバポレーター中で溶媒
を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出す
る。溶媒を留去すると黄色油状物を得るが、こ
れは次第に結晶化し、Ｎ−オキサイド16ｇを得
る。mp105〜113℃、エタノール、アセトンお
よびクロロホルムに可溶、水に不溶。 (b) Ｎ−オキサイド15ｇとオキシ塩化燐100mlを
２時間還流する。過剰のオキシ塩化燐を留去
し、粗製油状物を氷水に加える。水酸化ナトリ
ウムで酸性を部分的に中和し、溶液をジクロロ
メタンで抽出する。有機層を水洗、乾燥し、粗
製物をシリカ・クロマトグラフイーに付し、酢
酸エチル：石油エーテル（１：１）で溶離す
る。最初のフラクシヨンから６−クロロ−３−
（２−メトキシベンゾイル）ピリジン（mp46〜
47℃）2.3ｇが得られ、次のフラクシヨンから
黄色油状の２−クロロ−３−（２−メトキシベ
ンゾイル）ピリジン4.2ｇが得られる。Clの分
析値14.02％（理論値14.32％）。 (c) 得られた２−クロロ−３−（２−メトキシベ
ンゾイル）ピリジン50mgおよび47％臭化水素酸
水溶液１mlを４時間還流する。反応液を水に加
え、希水酸化ナトリウムで中和し、得られる固
体を取、乾燥すると、実施例１および２で得
た１−アザキサントンと同一の生成物20mgを得
る。 実施例 １ １−アザキサントン含有医薬組成物の製造。 (a) １−アザキサントンの圧縮性がよいので、添
加剤の少ない錠剤を得ることができる。代表的
な組成は次の通りである。 １−アザキサントン 200mg アビセル PH−102 20mg Ac−Di−ソル ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg エアロシル 200 １mg アビセルPH−102は、平均粒径90μｍの微細
結晶セルロースの商標である。Ac−Di−ソル
は、（架橋）カルボキシメチルセルロースの登
録商標である。エアロシル200は、比表面積200
ｍ2／ｇのコロイドシリカの商標である。 上記組成の錠剤6000錠を製造するには、Ac
−Di−ソル12ｇ、ステアリン酸マグネシウム
12ｇおよびエアロシル200（40メツシユの米国標
準ふるいを通したもの）６ｇを乳鉢で予備混合
し、立方体型エルウエカ混合機で１分間混合す
る。次に、アビセルPH−102を120ｇと１−ア
ザキサントン（90〜95％が平均粒径15〜30μ
ｍ）を1200ｇ加えて30分間混合し、得られた粉
末を直径10mmの杵を備えた偏心錠剤機で打錠す
る。錠剤をフレウイツト発振装置で乾式造粒
し、18メツシユの米国標準ふるいを通す。得ら
れる顆粒を直径８mmの杵を用いて打錠し、それ
ぞれ0.225ｇの重量をもち崩壊時間の良好な錠
剤を得る。 (b) １−アザキサントン400mgを含む肛門坐剤約
5000個を製造するには、トウイーン80を250ｇ
と、エアロシル200を125ｇを、スポールIA−
15の溶融塊10625ｇに充分な撹拌下50℃以下で
加える。（トウイーンおよびスポールはそれぞ
れポリオキシエチレンソルビタンエステルおよ
びモノ、ジ、トリグリセライド混合物の登録商
標である。）エアロシルが充分分散したとき、
１−アザキサントン2000ｇを加え、懸濁液を僅
かに冷却して40℃とし、平均重量2.6ｇの坐剤
を作るのに適した寸法の型を備えた自動回転式
クレスピー機で成形する。使用する固体材料は
すべて予じめ40メツシユの米国標準ふるいに通
しておく。 (c) 経口用の懸濁液を下記処方で製造する。 １−アザキサントン 20ｇ 微細結晶セルロース（アビセルPH−100）
10ｇ １，２−プロピレングリコール 100ｇ 芳香剤および色素 適量 サツカリンナトリウム 0.5ｇ 蒸留水 適量を加えて1000mlとする。 ステンレス容器中でアビセルを蒸留水および
１，２−プロピレングリコールに加え、ウルト
ラ・トウラツクス混合機を用いて均一な懸濁液が
得られるまで撹拌する。次いで、甘味剤と芳香剤
と色素とを加え、最後に１−アザキサントン（平
均粒径10〜30μｍ）を徐々に混合物に混和する。
びマウスを用いて調べた。LD50値は、種と性に
より異なり、皮下注射で400〜600mg／Kg、経口投
与で600〜2000mg／Kgの間であつた。例えば、雌
ラツトに対する皮下注射でのLD50が420mg／Kg、
雌マウスに対する皮下注射でのLD50が600mg、雄
ラツトに対する経口投与でのLD50がほぼ２ｇ／
Kgであつた。 上記化合物に対する胃粘膜および直腸粘膜の耐
性はよく、肝臓は、200mg／Kg／日の連続14日間
投与後、スルホブロモフタレインをよく排出し
た。 ラツトにおける亜急性毒性実験（経口投与、42
日連続）では、１−アザキサントンは最高投与量
（200mg／Kg／日）でも薬に関係した毒性を示さな
かつた。実験動物は、組織学的に肝核小体の体積
増大を呈する肝腫脹を示すが、これは代謝上の要
求に対する蛋白合成の活性化による肝実質細胞の
反応として説明される。別の実験では、この肝腫
脹は投与の中止により完全に元に戻ることが認め
られた。 ラツトにおける慢性毒性実験（経口投与、92日
連続）では、25mg／Kg／日の投与で体重増加およ
び下記パラメータ、すなわち赤血球数、白血球
数、白血球分布、血清ナトリウム、カリウム、ク
ロライド、全蛋白、全リピツド、コレステリン、
尿酸、尿素、グルコース、GPT（グルタミン酸ピ
ルビン酸トランスアミナーゼ）およびGOP（グル
タミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）トラ
ンスアミナーゼ、アルカリホスフアターゼ、ヘモ
グロビン、ヘマトクリツトおよびESRに対して、
統計的有意の効果を全く示さなかつた。主要器官
（肝臓、脾臓、腎臓、性腺、胸腺、腎上体、甲状
腺、肺臓、心臓）の重量は、普通の限界内にあつ
た。100mg／Kg／日を投与した場合のみ、上記パ
ラメータの値が対照群と異なつたが、動物は全部
生存した。 ラツトにおける６カ月毒性実験（25、50および
100mg／Kg／日、経口投与）では、結果は92日実
験とほとんど同じであつた。 ラツトにおける催奇形予備実験では、明白な催
奇形作用を全く示さなかつた。 本剤は、心臓・循環系に対して全く作用を有し
ない（ラツト、ねこおよびいぬ）。中枢神経系に
対する明白な作用は認められず、マウスおよびラ
ツトにおける大量投与でうつ状態の徴候が僅かに
認められた。 １−アザキサントンは、人間および動物病の治
療に用いる際の便宜のために、医薬組成物の形に
製剤することができる。 したがつて、この発明は、１−アザキサントン
を有効成分とし、医薬上許容される担体と共に製
剤された医薬組成物を包含するものである。この
ような組成物としては、例えば（コーテイングま
たは非コーテイングの）錠剤、カプセル剤、粉
剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤または乳剤等の経口投
与用固体または液体製剤、直腸内投与用の坐剤、
クリーム、軟膏、エアーゾル等の局所投与用製
剤、注射用滅菌液体または懸濁液製剤等が含まれ
る。これら組成物およびその製造法の具体例につ
いては後述する。 経口投与用の錠剤、カプセル剤または懸濁剤、
非混合性基剤を用いた坐剤、懸濁／分散系のエア
ゾール、局所用の非溶解性医薬半固体（ペース
ト、クリーム）のように、１−アザキサントンが
固体状態で含まれる医薬組成物では、１−アザキ
サントンの物理化学的性質、例えば低水溶性のた
めに、有効成分の粒径が吸収および効果の発現に
影響を及ぼす重要な一要因となる。通常、平均粒
径100ミクロン以下のものが用いられる。 １−アザキサントンの有効量は、主として治療
すべき疾病または症状、および投与方法により異
なり、したがつてかなり広範囲に変化するが、一
般に１mg／Kg／日と50mg／Kg／日の間にある。適
当な投与単位としては、例えば50mgないし1000mg
の範囲内のものが用いられる。希望する１日投与
量は、医師および獣医に周知の標準的方法にした
がつて用いられる、各投与単位の分割投与または
反復投与により達成される。 なお、各治療対象（動物または人間）に対する
有効量は、種々の要因、すなわち、所望の活性お
よび投与経路のみならず年令、性、体重、排泄器
官の機能、他の薬剤の併用または固体の代謝パタ
ーンによつても変るものであるから、上記用量幅
は単なる参考以上の意味を有するものではない。 〔１−アザキサントンの製造〕 １−アザキサントンは、２−フエノキシニコチ
ン酸とオキシ塩化燐またはポリ燐酸の反応による
閉環によつて得られる。２−フエノキシニコチン
酸は、２−クロロニコチン酸にナトリウムフエノ
キサイドを反応させて得られる。 閉環工程では、オキシ塩化燐の使用（F.G.マン
等、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイア
テイ、1951年、第761〜２頁）は不満足な結果し
か与えないので、後に、脱水剤として通常大過剰
のポリ燐酸を用いる方法に改良された（F.G.ビラ
ニ等、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）第18巻第１〜８頁、1975
年、ケミカル・アブストラクツ（Chem.Abst.）
第86巻第55315欄、同誌第88巻第50686欄）。この
反応は、２−フエノキシニコチン酸とポリ燐酸の
混合物を100〜120℃から160℃にわたる温度範囲
で加熱し、冷却した反応混合物を水で希釈し、得
られる強酸性の溶液または懸濁液を濃水酸化ナト
リウムで充分中和することにより行なわれる。粗
製の固体は通常（ベンゼンまたはエタノールか
ら）再結晶され、ある場合には結晶化と真空昇華
が組合わされる。報告された融点は、178〜182℃
から182〜183℃にわたつて変動している。 ２−フエノキシニコチン酸に対して50：１にも
達する大量のポリ燐酸を使用すると、それによつ
て生ずる過剰の無機酸を中和するために大量の水
酸化ナトリウム水溶液を必要とし、その結果大量
の水を取扱わねばならなくなる。また、反応で得
られる溶液または懸濁液を完全に中和すると、大
量の燐酸ナトリウムを生じ、その一部が１−アザ
キサントンと共沈し除去が困難になる。もしポリ
燐酸の使用割合を減らすと、報告された方法では
両化合物が加熱前に混合させるので、有機酸によ
り極めて粘稠な不均一糊状物を生ずる。この混合
物は、均一化も適当に加熱することも困難であ
り、しかも閉環反応は発熱反応であるから、反応
は通常突如として起り、制御不能になる。 中間体の２−フエノキシニコチン酸を得るに
は、２−クロロニコチン酸を当量（カルボン酸お
よびフエノールに対する化学当量）の金属ナトリ
ウムまたはナトリウムメトキサイドを加えたメタ
ノールまたはエタノール中で過剰のフエノールと
反応させる。アルコールを留去し、残留物を170
〜180℃に１ないし５時間加熱し、冷却し、氷ま
たは水中に注入し、溶液をエチルエーテルで数回
抽出し、酸性にし、折出物を取する。これを水
洗、乾燥し、再結晶して生成物を得る。 この反応において、大量のフエノールを使用す
ると、実際の反応工程ではたとえ高温に加熱して
もフエノールが反応塊から完全に除去されないの
で、水溶液を数回有機溶媒で抽出することが必要
になる。 一般に、報告された操作条件での上記方法は、
実験室的規模において、中間体として用いる生成
物を得るには適当であるが、多数の複雑な操作を
含み、しかも危険かつ制御不能な閉環工程を含む
ので、大量仕込みまたは工業生産には不適当であ
る。特に、上記方法は、医薬分野で充分使用でき
る極めて高純度の１−アザキサントンを再現可能
な収率で得るには、不適当であることが判明し
た。 この発明に係る１−アザキサントンの改良製造
法は、上記の欠点を回避し、この発明の用途に使
用するに適した高純度の１−アザキサントンを高
収率で製造することを可能にするものである。ま
た、この新規方法での操作条件は、発熱閉環反応
の制御を容易にし、長く、煩瑣で、高価につく従
来方法の操作の回避を確実にするものである。 高純度の１−アザキサントンを製造するための
２工程法は、２−クロロニコチン酸から出発し、
これをナトリウムフエノキサイドと160〜200℃で
反応させ、混合物を水に溶かし、酸性にし、得ら
れる２−フエノキシニコチン酸を脱水剤（通常ポ
リ燐酸）と120〜200℃で反応させる。冷却した混
合物を水に溶解し、水酸化アルカリで中和し、沈
殿した１−アザキサントンを洗浄し再結晶する。 この発明によると、アルカリ金属塩の形の２−
クロロニコチン酸を過剰のフエノールを含まない
アルカリ金属フエノキサイドと160〜200℃で反応
させる。溶融塊をやや冷却し、水を加えて完全に
溶解させ、水溶液を酸性にし、得られる固体を乾
燥する。閉環工程では、得られた２−フエノキシ
ニコチン酸を、その重量の５ないし10倍量の予熱
したポリ燐酸に少量ずつ加え、温度を160〜200℃
に上昇させ、反応混合物を冷却し水で希釈する。
これに濃水酸化アルカリ水溶液を加えてPHを２〜
３にし、固体を取、洗浄、乾燥および再結晶し
て、高純度の１−アザキサントンを一貫収率50〜
70％で得る。 別の方法として、この発明によると、２−フエ
ノキシニコチン酸のアルカリ金属塩を含む粗製の
反応混合物が、２−フエノキシニコチン酸を単離
することなく閉環工程に用いられる。ポリ燐酸と
しては、P2O5含量が少ないと脱水反応に悪影響
を及ぼすので、P2O5含量が80〜85％のものを用
いる必要がある。 また１−アザキサントンは、式（）の化合物 （式中、ＸはCl、Brまたは炭素数１ないし４の
アルコキシ基、Ｒは好ましくはＦであるハロゲ
ン、OHまたは炭素数１ないし４のアルコキシ基
を意味する）で示される化合物に、濃塩酸または
臭化水素酸を通常反応混合物の還流温度で反応さ
せ、過剰の無機酸を留去するかまたはアルカリで
中和して生成物を単離することによつても得られ
る。 式（）の中間体（Ｘ＝Cl、Br）は、３−（２
−Ｒ−ベンゾイル）ピリジンをH2O2：酢酸で酸
化し、得られる３−（２−Ｒ−ベンゾイル）ピリ
ジンにPOCl3、POBr3、PCl5等のバロゲン化剤を
反応させ、目的とする式（）の化合物（Ｘ＝
Cl、Br）を単離することによつて得られる。式
（）の化合物（Ｘ＝C1-4アルコキシ）は、式
（）の化合物（Ｘ＝Cl、Br）にアルカリ金属ア
ルコキサイドを反応させることにより容易に得ら
れる。また、ＸがClまたはBrであり、ＲがOHで
ある式（）の化合物は、２−クロロニコチン酸
フエニルエステルまたは２−ブロモニコチン酸フ
エニルエステルのフリース転位により得られる。 以下に示す実施例は、この発明を説明するもの
であつて、限定する趣旨のものではない。 参考例 １ (a) ナトリウム55.2ｇを無水メタノール1500mlに
少量づつ加える。反応終了後、フエノール120
ｇと２−クロロニコチン酸200ｇを加え、混合
物を完全に溶解するまで加熱する。メタノール
を留去し、残留物を180〜200℃に５分間加熱す
る。溶融塊を約100℃に冷却し、徐々に水を加
える。得られる溶液を塩酸で酸性にする。約16
時間放置後、得られる固体を取、乾燥し、白
色結晶の２−フエノキシニコチン酸237.4ｇを
得る。mp179〜181℃（コフラー・マイクロホ
ツトステージ法）、中和価215.20（計算値
216.55）。 (b) ポリ燐酸（P2O585％）1410ｇを開放フラス
コ中で150〜160℃に加熱する。これに、２−フ
エノキシニコチン酸を少量づつ徐々に加える。
混合物を160〜180℃に30分間加熱し、100℃に
冷却し、氷水中に注入する。得られる懸濁液
に、10N水酸化ナトリウムを徐々に加えてPH２
に調整する。冷蔵した後、析出する固体を取
し、水に懸濁し、希釈する。これに水酸化ナト
リウムを加えて中和する。結晶を取し、充分
水洗し、乾燥する。粗製物181ｇが得られ、こ
れをエタノールから再結晶・脱色すると、白色
針状晶の純１−アザキサントン157.8ｇを得る。
mp184〜185℃（コフラー・マイクロホツトス
テージ法）および184.5±0.2℃（メトラー／FP
−61毛管融点測定装置を用いて１℃／分の速度
で昇温させた場合）。数回の同様な仕込みで得
られた生成物の融点を上記測定装置により同じ
加熱速度で測定すると、184.3ないし185.3℃の
値が得られた。また、分析用標品（エタノール
から２回再結晶し、真空昇華したもの）の融点
は185.4±0.2℃であつた。 上記の方法で得た生成物は、溶媒としてクロロ
ホルム（Rf：0.15）、酢酸エチル（Rf：0.76）、ク
ロロホルム／酢酸エチル＝10／１（Rf：0.46）ま
たは酢酸エチル／メタノール＝３／１（Rf：0.73）
を用いたシリカゲルクロマトプレート（メルク
60F254非活性）によるクロマトトグラフイーで
純粋であつた。また、紫外線分光光度計（溶媒エ
タノールまたは水）による測定、または上記分析
用１−アザキサントンを標準にした高速液体クロ
マトグラフイーによる測定で99.4％以上の含量を
示した。なお、標品の極大吸収はエタノール中で
335nｍ（ε＝6425）、82nｍ（ε＝10210）、水中
で335nｍ（ε＝6330）、286nｍ（ε＝11430）で
ある。 １−アザキサントンの溶媒に対する溶解度は、
20〜25℃において、平衡（飽和）法を用い、分光
光度法による335nｍの濃度測定または高速液体
クロマトグラフイーと分光光度法の組合わせによ
り測定し、下記の値（mg／ml）を得た。水：
0.08、0.1NHCl：0.07、0.1NNaOH：0.07、PH7.4
緩衝液：0.06、メタノール：7.6、エタノール：
6.2、プロピレングリコール：5.0、酢酸エチル：
20、クロロホルム＞50、ジオキサン：65 参考例 ２ フエノール56.4ｇと２−クロロニコチン酸100
ｇをナトリウム27.6ｇと無水メタノール800mlか
ら得た溶液に加える。30分間撹拌後溶媒を留去す
る。残留する固体を溶融（180〜190℃）し、溶融
塊を５〜10分間に充分均一化する。冷却後、固体
を85％ポリ燐酸700ｇと混合し、実施例１と同様
に処理すると、１−アザキサントン58.5ｇを得
る。mp184.6±0.2℃（メトラー／FP61、昇温１
℃／分） 参考例 ３ (a) （２−メトキシフエニル）−（３−ピリジル）
メタノン（bp123〜135℃／0.5mmHg）17ｇ、氷
酢酸60mlおよび30％H2O230mlを60℃に１時間
加熱する。ロータリーエバポレーター中で溶媒
を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出す
る。溶媒を留去すると黄色油状物を得るが、こ
れは次第に結晶化し、Ｎ−オキサイド16ｇを得
る。mp105〜113℃、エタノール、アセトンお
よびクロロホルムに可溶、水に不溶。 (b) Ｎ−オキサイド15ｇとオキシ塩化燐100mlを
２時間還流する。過剰のオキシ塩化燐を留去
し、粗製油状物を氷水に加える。水酸化ナトリ
ウムで酸性を部分的に中和し、溶液をジクロロ
メタンで抽出する。有機層を水洗、乾燥し、粗
製物をシリカ・クロマトグラフイーに付し、酢
酸エチル：石油エーテル（１：１）で溶離す
る。最初のフラクシヨンから６−クロロ−３−
（２−メトキシベンゾイル）ピリジン（mp46〜
47℃）2.3ｇが得られ、次のフラクシヨンから
黄色油状の２−クロロ−３−（２−メトキシベ
ンゾイル）ピリジン4.2ｇが得られる。Clの分
析値14.02％（理論値14.32％）。 (c) 得られた２−クロロ−３−（２−メトキシベ
ンゾイル）ピリジン50mgおよび47％臭化水素酸
水溶液１mlを４時間還流する。反応液を水に加
え、希水酸化ナトリウムで中和し、得られる固
体を取、乾燥すると、実施例１および２で得
た１−アザキサントンと同一の生成物20mgを得
る。 実施例 １ １−アザキサントン含有医薬組成物の製造。 (a) １−アザキサントンの圧縮性がよいので、添
加剤の少ない錠剤を得ることができる。代表的
な組成は次の通りである。 １−アザキサントン 200mg アビセル PH−102 20mg Ac−Di−ソル ２mg ステアリン酸マグネシウム ２mg エアロシル 200 １mg アビセルPH−102は、平均粒径90μｍの微細
結晶セルロースの商標である。Ac−Di−ソル
は、（架橋）カルボキシメチルセルロースの登
録商標である。エアロシル200は、比表面積200
ｍ2／ｇのコロイドシリカの商標である。 上記組成の錠剤6000錠を製造するには、Ac
−Di−ソル12ｇ、ステアリン酸マグネシウム
12ｇおよびエアロシル200（40メツシユの米国標
準ふるいを通したもの）６ｇを乳鉢で予備混合
し、立方体型エルウエカ混合機で１分間混合す
る。次に、アビセルPH−102を120ｇと１−ア
ザキサントン（90〜95％が平均粒径15〜30μ
ｍ）を1200ｇ加えて30分間混合し、得られた粉
末を直径10mmの杵を備えた偏心錠剤機で打錠す
る。錠剤をフレウイツト発振装置で乾式造粒
し、18メツシユの米国標準ふるいを通す。得ら
れる顆粒を直径８mmの杵を用いて打錠し、それ
ぞれ0.225ｇの重量をもち崩壊時間の良好な錠
剤を得る。 (b) １−アザキサントン400mgを含む肛門坐剤約
5000個を製造するには、トウイーン80を250ｇ
と、エアロシル200を125ｇを、スポールIA−
15の溶融塊10625ｇに充分な撹拌下50℃以下で
加える。（トウイーンおよびスポールはそれぞ
れポリオキシエチレンソルビタンエステルおよ
びモノ、ジ、トリグリセライド混合物の登録商
標である。）エアロシルが充分分散したとき、
１−アザキサントン2000ｇを加え、懸濁液を僅
かに冷却して40℃とし、平均重量2.6ｇの坐剤
を作るのに適した寸法の型を備えた自動回転式
クレスピー機で成形する。使用する固体材料は
すべて予じめ40メツシユの米国標準ふるいに通
しておく。 (c) 経口用の懸濁液を下記処方で製造する。 １−アザキサントン 20ｇ 微細結晶セルロース（アビセルPH−100）
10ｇ １，２−プロピレングリコール 100ｇ 芳香剤および色素 適量 サツカリンナトリウム 0.5ｇ 蒸留水 適量を加えて1000mlとする。 ステンレス容器中でアビセルを蒸留水および
１，２−プロピレングリコールに加え、ウルト
ラ・トウラツクス混合機を用いて均一な懸濁液が
得られるまで撹拌する。次いで、甘味剤と芳香剤
と色素とを加え、最後に１−アザキサントン（平
均粒径10〜30μｍ）を徐々に混合物に混和する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １−アザキサントンを含む、解熱・鎮痛・抗
炎症剤。 ２ １−アザキサントンを50ないし1000mg含有す
る単位投与形態である、特許請求の範囲第１項記
載の解熱・鎮痛・抗炎症剤。
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