JPH03190865A - 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬合成中間体として有用な光学活性トラン
ス−３−フェニルグリジッド酸エステル類化合物の新規
製法に関する。

（従来技術） 光学活性）・ランス−３−フェニルグリジッド酸エステ
ル類化合物は、冠血管拡張剤として有用な塩酸ジルチア
ゼム及びその他各種医薬化合物の合成原料として重要な
化合物であり、従来、トランス３−（Ｐ−メトキシフェ
ニル）グリジッド酸又はそのアルカリ金属塩のラセミ体
を光学活性アミン類で光学分割した後エステル化して製
造する方法（特開昭６１−１４５１６０．同６Ｏ−１３
７７５）が知られている。・（解決しようとする課題） 本発明は、かかる既知方法とは異なる工業的有利な光学
活性３−フェニルグリジッド酸エステル類化合物の新規
製法を提供しようとするものである。

（課題を解決するための手段） 本発明によれば、一般式 （但し、環へは置換基を有していてもよいフェニル基、
Ｒは低級アルキル基を表す。） で示される光学活性トランス−３−フェニルグリジッド
酸エステル類化合物は、一般式 （但し、環へ及びＲは前記と同一意味を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。） で示される２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプ
ロピオン酸誘導体を光学活性アミノ酸誘導体及び低級脂
肪族アルコールの存在下に、金属水素化物で不斉還元し
て、一般式 （但し、環Ａ、Ｒ及びＸは、前記と同一意味を表す。〕 で示される２−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３＝フ工ニ
ルプロピオン酸誘導体とし、次いで、これを分子内閉環
することにより製造することができる。

本発明の目的物の例としては、一般式（１）において、
環Ａが低級アルキル基、低級アルコキシ基、及びハロゲ
ン原子から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル
基、Ｒが直鎖又は分岐鎖低級アルキル基などである化合
物が挙げられ、より具体的には、環Ａがフェニル基、４
−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基又は４−
クロロフェニル基、Ｒがメチル基、エチル基、イソプロ
ピル基、ｔ−ブチル基等である化合物が挙げられる。

本発明の第一工程の不斉還元反応は、２−ハロゲノ−３
−オキソ−３−フェニルプロピオン酸誘導体［１１）に
、適当な溶媒中、光学活性アミノ酸誘導体と低級脂肪族
アルコールの存在下に金属水素化物を作用させることに
より実施できる。

光学活性アミノ酸誘導体としては、アミノ基が保護され
たセリン、システィン、シスチン、またはそれらのカル
ボキシル基がアルコールに還元された誘導体が好適に使
用できる。アミノ基の保護基としては、通常用いられる
もので良く、例えば、ベンゾイル基、アセチル基、トシ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｌ−ブトキシカル
ボニル基、Ｌ−アミルオキシカルボニル基、２−ナラ１
−イル基、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ基等が挙げられ
、とりわけ、ベンゾイル基が好ましい。これらの光学活
性アミノ酸誘導体は原料化合物（ＩＩ）に対して１〜５
倍モル、とりわけ、２〜３倍モル用いるのが好ましい。

低級脂肪族アルコールとしては、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、Ｌ−ブタノール等の炭素数１〜
６の直鎖又は分岐鎖状のものがあげられ、とりわけ、イ
ソプロパツール、し−ブタノール等の分岐基を有する低
級脂肪族アルコールが好適に使用できる。該アルコール
の使用量は原料化合物（ＩＩ）に対し１〜５倍モル、と
りわけ、１〜２倍モルが好ましい。

金属水素化物としては、水素化ホウ素リチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等があ
げられ、とりわけ、水素化ホウ素リチウムが好適である
。その使用量は、原料化合物（ＩＩ）に対し１〜５倍モ
ル、とりわけ、３〜４倍モルが好ましい。

溶媒としては、例えば、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリ
ム等のエーテル系溶媒など反応に関与しない不活性溶媒
であればよく、これらは単独もしくは適宜混合して用い
ることができる。

本不斉還元反応は、先ず、窒素、アルゴン等の不活性ガ
ス雰囲気下で、光学活性アミノ酸誘導体と低級脂肪族ア
ルコールとを溶媒中で溶解し、金属水素化物を加えて、
必要に応じて加熱しく第１反応）、次いで、冷却下に２
−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸誘
導体を加えること（第２反応）により好適に実施できる
。第１反応は、室温ないし還流温度で実施するのが好ま
しく、第２反応は、−１５０〜０°Ｃ１とりわけ、１０
０〜−３０°Ｃで実施するのが好ましい。

続く第２工程の２−ハロゲノ−３−ヒドロキシ３−フェ
ニルプロピオン酸誘導体（ＩＩＩ）の分子内閉環反応は
、溶媒中、塩基の存在下で好適に実施することができる
。溶媒としては、メタノール、エタノール等の低級アル
カノールを好適に使用することができる。また、塩基と
しては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド
、リチウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが
好適に使用でき、その使用量は２−ハロゲノ−３−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピオン酸誘Ｉｎ（ＩＩＩ）の
約０．８〜１．２倍モルが好ましい。本反応は、１０°
Ｃ〜５０°Ｃ１とりわけ、０°Ｃ〜室温で好適に進行す
る。

尚、本発明方法の原料化合物である２−ハロゲノ−３−
オキソ−３−フェニルプロピオン酸誘導体（ＩＩ）は、
一般式 （但し、環Ａは前記と同一意味を表す。）で示されるア
セトフェノン頻化合物を塩基の存在下、ジ低級アルキル
カーボネートと反応させて、一般式 （但し、環Ａ及びＲは前記と同一意味を表す。）で示さ
れる３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸誘導体を製
し、ついでこれをハロゲン化することにより製造するこ
とが出来る。

（実施例） （１）　　Ｎ、　Ｎ’　　−ジベンゾイル＝Ｌ−シスチ
ン１．６１４ｇ、ｔ−ブタノール３５７■及びテトラヒ
ドロフラン２０　ｍｌの懸濁液に、アルゴン雰囲気下に
水素化ホウ素リチウム２３７■のテトラヒドロフラン１
６ｍ１溶液を加えて１時間還流した。ついで、２−クロ
ロ−３−オキソ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オン酸メチルエステル７２８■のテトラヒドロフラン１
０艷溶液を−６５〜−７０°Ｃで加え、同温で１時間攪
拌した。反応後、反応液に１０％塩酸を加えて分解した
のち、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐ　Ｈを
９〜１０に調整し、エチルエーテルで抽出した。抽出液
を水洗、乾燥した後、溶媒を留去して得られる残渣の黄
色油状物７４０■をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３　：　１）で精製
することにより、２−クロロ−３−ヒドロキシ−３（４
−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルのス
レオ（２Ｒ，３Ｓ）体及びエリスロ（２Ｓ、３３）体の
混合物６６０ｍｇを無色結晶として得た。

Ｉ　Ｒ（ｌｉｑｕｉｄ　）　：　　３４Ｂ０．１７５０
．１６１０．１５１５゜１２５０、１１７５．１０３０
．８３０ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣｈ　）： （スレオ体）　　２．８９（ＩＩＩ、ｄ、３．９　Ｈｚ
　）３．６７（３１１，ｓ　）、　３．８０（３１１，
ｓ　）＋　４．４２（ＩＩＩ、ｄ。

６．８　Ｈｚ）、　５．０８（ｉｌｌ、ｄｄ、　３．９
　ａｎｄ　６．８　Ｈｚ　）。

６．８９（２１Ｌｄ、８．８１（ｚ　）、　７．３０（
２ｔｌ、ｄ、８．８］（ｚ　）（エリスロ体）　２．８
９（ｉｌｌ、ｄ、４．６１１ｚ　）、３．８０（６１１
，ｓ　）、４．３５（ＩＩＩ、ｄ、８．１　］（ｚ　）
、　５．００（ｉｌｌ。

ｄｄ、４．６　ａｎｄ　８．１１（ｚ　）、　６．９１
（２１１，ｄ、８．８１１ｚ　）＋７．３２（２Ｈ，ｄ
、８．８）ｆｚ　）（２）上記（１）で得た結晶をメタ
ノール１６ｍ２に溶解０ した溶液にナトリウムメトキシド１５３■のメタノール
５ｒｎｌ溶液を０℃で加え、同温で９０分間攪拌した後
、室温で１０分間攪拌した。ついで、反応液に水を加え
てエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣の油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝３　：　１）にて精製することによ
り（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メトキシフェニル）グリ
ジッド酸メチルエステル５０６ｍｇを得た。

〔α）　　＝、−１４３，３’　（Ｃ＝０．３０　、メ
タノール）（光学純度：８２％、ＨＰＬＣより） Ｉ　Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　）　：　　２９２０．１７３０．
１６１５．１５２０１４４０、１２５０　１０３０．８
４０ｃｍＮＭＲδ（ＣＤＣｌ５）：　３．５０　（ＩＩ
Ｉ、ｄ、１．８１１ｙ、　）３．８０（３Ｈ，ｓ　）＋
　３．８１（３Ｈ，ｓ　）、　４．０４（ＬＨ，ｄ。

１．８１１ｚ　）＋　６．８７（２８，ｄ、　９．０１
１ｚ　）、　７．２０（２Ｈ。

ｄ、９．０１１ｚ　） Ｍａｓｓ　（Ｅ　Ｔ　）　　：　　２０８　（Ｍ）参考
例 （１−ａ）　　ナトリウム３０．７　ｇをトルエン３０
０ｍ２に加え、９３゛Ｃに加熱した後、はげしく攪拌し
ながら放冷し、ナトリウムをサンド状にした。これにジ
メチルカーボネート３００ｇのトルエン６００ｍ１溶液
を加え、さらに、８４〜８６℃で、ｐ−メトキシアセト
フェノン１００ｇのトルエン２５０ｍＥＩ液を２時間１
５分を要して滴下した。滴下後、８２〜８３℃で１．５
時間加熱攪拌した後、溶媒を留去し、残渣にイソプロピ
ルエーテル１１を加え、結晶をろ取し、イソプロピルエ
ーテル５００ｍＡ！で洗浄した。この結晶を酢酸１００
ｇを含む氷−酢酸エチルの混合物中に加え、酢酸エチル
にて抽出した。

抽出液を、５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、水洗、乾
燥後、溶媒を留去することにより、３−オキソ−３−（
４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１
３１．６　ｇを油状物として得た。

収率：　　９４．９％ Ｔ　Ｒ（ｌｉｑｕｉｄ　）　：　３６２５〜３４５０．
１７４０．１６６５　ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　
）：３．７４（３１１，Ｓ　）＋　３．８７（３１１，
Ｓ　）１ ２ ３．９５（２Ｈ，ｓ　）、　　６．９４（２＋１．ｄ、
　　９．２Ｈ７）＋　　７．９２（２１１，ｄ、　　９
．２１１ｚ　　）（１−ｂ）　　水素化ナトリウム（６
０χ油懸濁液）２．７ｇをテトラヒドロフラン２５ｍ１
に懸濁させ、これに　ｐ−メトキシアセトフェノン５．
０ｇを加え、５５℃にて、ジメチルカーボネート６．０
ｇを１０分間で加えた。ついで６時間還流した後、以下
（１−ａ）と同様に実施することにより３−オキソ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステ
ル６．３ｇを油状物として得た。

収率：　　９１．３％ （２）上記（１）で得た３−オキソ−３−（４メトキシ
フエニル）プロピオン酸メチルエステル１３１ｇを四塩
化炭素１．３７！に熔解し、スルフリルクロリド８５　
ｇを４５〜５０℃で１時間を要して滴下した。滴下後、
同温で１時間攪拌した後、冷却し、水洗、乾燥した後、
溶媒を留去して得られる残渣の油状物を減圧下で蒸溜す
ることにより、２−り　コロ−３−オキソ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル１４０
ｇを得た。

収率：９２．１％ ｂ、ｐ、　１４３．５〜１４５℃１０．３　ｍｍｍｍ１
ｌ　Ｒ（ｌｉｑｕｉｄ　）　；　　１７５０．１６６０
　ｃ＋ｎ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ３　）：３．８２（３
＋１．Ｓ　）、　３．８８（３ｔｌ、ｓ　）。

５．９Ｄ　ＩＩＬｓ　）、　６．９６（２Ｈ，ｄ、　９
．０ｔｌｚ　）＋　７．９７（２ｔｌ、ｄ、　９．０１
１ｚ　） （発明の効果） 本発明方法によれば、２−ハロゲノ−３−オキソ−３−
フェニルプロピオン酸誘導体のケトン部分を選択的に不
斉還元した後、分子内閉環を行うという簡単な反応操作
で光学活性トランス−３フ工ニルグリジツド酸エステル
類化合物を効率よく製造することができる。

３ ４

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （但し、環Ａは置換基を有していてもよいフェニル基、
   Ｒは低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子を表す。） で示される２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプ
   ロピオン酸誘導体を光学活性アミノ酸誘導体及び低級脂
   肪族アルコールの存在下に、金属水素化物で不斉還元し
   て、一般式▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 （但し、環Ａ、Ｒ及びＸは、前記と同一意味を表す。） で示される２−ハロゲノ−３−ヒドロキシ−３−フェニ
   ルプロピオン酸誘導体を製し、次いで、生成物を分子内
   閉環することを特徴とする一般式▲数式、化学式、表等
   があります▼〔 I 〕 （但し、環Ａ及びＲは前記と同一意味を表す。）で示さ
   れる光学活性トランス−３−フェニルグリシッド酸エス
   テル類化合物の製法。