JPH0361655B2 - - Google Patents
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- JPH0361655B2 JPH0361655B2 JP58121757A JP12175783A JPH0361655B2 JP H0361655 B2 JPH0361655 B2 JP H0361655B2 JP 58121757 A JP58121757 A JP 58121757A JP 12175783 A JP12175783 A JP 12175783A JP H0361655 B2 JPH0361655 B2 JP H0361655B2
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- Japan
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- alkylated
- fragments
- ulcer
- ulcers
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本発明は、人IgGのアルキル化Fc断片（以下単
にアルキル化Fc断片と記す）を主成分とする消
化器潰瘍治療予防剤に係る。 従来、アルキル化Fc断片の薬理作用及び医薬
用途は知られていなかつた。従つて、これを医薬
として用いることはなかつた。今回、本発明者ら
は、アルキル化Fc断片が、消化器潰瘍治療予防
剤となりうる事を見いだし本発明を完成したもの
である。 人IgGのFc断片は、公知のIgGの構成断片とし
てすでに報告されており、例えばポーターらの報
告（Biochem.J.，73，119（1959）〕がある。この
人IgGのFc断片は、人由来のIgGをパパイン又は
プラスミンで分解して得られる分子量45000〜
50000のポリペプチド鎖であり、その回収法は前
記ポーターらによつて確立されている。 本発明において有効成分として特定されるアル
キル化Fc断片は、人IgGのFc断片のジスルフイ
ド結合を切断しアルキル化処理を行つて得られ
る。 本発明にかかるアルキル化Fc断片の代表的回
収法の概要は次のとおりである。 IgGを含有する溶液（蛋白濃度２〜10％）をPH
６−９に調整し、これにプラスミン又はパパイン
を添加して、20−40℃において10−30時間処理す
る。ついで、この処理液から不溶物を除去し、ゲ
ル濾過処理によつて未消化のIgGと消化産物とを
分離する。消化産物は、イオン交換体（CM−セ
ルロースおよびDEAE−セルロース）によつてク
ロマトグラフイーを行ない、人IgGのFc断片を選
択的に吸着させ溶出・回収する。 人IgGのFc断片を回収後、還元剤で処理を行い
ジスルフイド結合を切断し、アルキル化処理を行
つてアルキル化Fc断片を得る。 還元剤としては、２−メルカプトエタノール
（終濃度0.75〜5.25M）、ジチオスレイトール、又
はジチオエリスリトール（終濃度0.01〜0.068M）
等が用いらる。 アルキル化Fc断片は、SH基を通常の方法にし
たがつてブロツクすることによつて行う
（Biochemistry，７(5)，1950〜1958（1968））。係
る基としては、次のものが例示される。 低級アルキル量：メチル、エチル、ｎ−プロ
ピルなど Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバミド−低級ア
ルキル基：Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバミドメチ
ル 低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
基：エトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルエチルなど カルボキシ−低級アルキル基：カルボキシメ
チル、カルボキシエチルなど シアノー低級アルキル基：シアノメチルなど β−アミノ−低級アルキル基：−
CH2CH2NH2など ベンゾイル−低級アルキル基：−
CH2COC6H5など カルバモイル−低級アルキル基：カルバモイ
ルメチルなど これらブロツクされたものは、自体既知の手
段、又はこれに準ずる手段にて製造することがで
きる。 次に本発明のアルキル化Fc断片の薬理作用と
効果、臨床試験、急性毒性試験、投与量および投
与方法等を確認するために行つた実験を示す。 (1) 薬理作用と効果 実験動物に(a)幽門結紮潰瘍及び、(b)フエニルブ
タゾン潰瘍をそれぞれおこし、アルキル化Fc断
片の抗潰瘍作用を調べた。 (a) シヤイらの方法（Gastroenterology，５，
43，（1945）〕に準じて幽門結紮潰瘍を作成し
た。すなわち、ウイスター系雄性ラツト（体重
200〜250ｇ）を24時間絶食後、エーテル麻酔下
に胃を摘出し、前胃部に発生した潰瘍をナルミ
（Narumi）らの方法（J.Takeda Res.Lab.，
29，85，（1970）〕に従い、次のような潰瘍指数
により評価した。 ０：正常 １：エロジオンまたは出血斑 ２：10個以下の小潰瘍（直径１mm以下） ３：10個以上の小潰瘍または10個以下の中潰瘍
（直径２〜４mm） ４：10個以上の中潰瘍または大潰瘍（直径４mm以
上） ５：穿孔 なお検体としては参考例１で得たものを用い、
これを滅菌生理食塩水に溶解し、結紮直後および
８時間目に表１に示す量を２回、静脈内投与し
た。 (b) 鈴木らの方法（japan J.Pharmaco.，26，
471（1976）〕によつてフエニルブタゾン潰瘍を
作成した。 ウイスター系雄性ラツト（体重150〜200ｇ）を
24時間絶食後、表２に示す量の参考例１で得たア
ルキル化Fc断片を静脈内投与し、その30分後に
フエニルブタゾン（５％アラビアゴムで懸濁）
200mg／Kgを経口投与した。絶食絶水で５時間放
置後、エーテル麻酔下に胃を摘出し、ホルマリン
固定した。腺胃部に生じた潰瘍は、次のようなス
コア（score）を決めて合計した値を潰瘍指数と
して表わした。 score1：潰瘍の長径１mm score2：１〜２mm score3：２〜３mm score4：３〜４mm score5：４〜５mm score10：＞５mm score25：穿孔しているもの (a)および(b)の結果をそれぞれ表１及び表２に示
す。 表１によれば、アルキル化Fc断片の幽門結紮
潰瘍に対する作用は、10mg／Kg２回投与では、対
照の生理食塩水投与に比して潰瘍発生率は約74％
抑制される。さらに用量を下げた５mg／Kg２回投
与でも50％の抑制活性が認められる。
にアルキル化Fc断片と記す）を主成分とする消
化器潰瘍治療予防剤に係る。 従来、アルキル化Fc断片の薬理作用及び医薬
用途は知られていなかつた。従つて、これを医薬
として用いることはなかつた。今回、本発明者ら
は、アルキル化Fc断片が、消化器潰瘍治療予防
剤となりうる事を見いだし本発明を完成したもの
である。 人IgGのFc断片は、公知のIgGの構成断片とし
てすでに報告されており、例えばポーターらの報
告（Biochem.J.，73，119（1959）〕がある。この
人IgGのFc断片は、人由来のIgGをパパイン又は
プラスミンで分解して得られる分子量45000〜
50000のポリペプチド鎖であり、その回収法は前
記ポーターらによつて確立されている。 本発明において有効成分として特定されるアル
キル化Fc断片は、人IgGのFc断片のジスルフイ
ド結合を切断しアルキル化処理を行つて得られ
る。 本発明にかかるアルキル化Fc断片の代表的回
収法の概要は次のとおりである。 IgGを含有する溶液（蛋白濃度２〜10％）をPH
６−９に調整し、これにプラスミン又はパパイン
を添加して、20−40℃において10−30時間処理す
る。ついで、この処理液から不溶物を除去し、ゲ
ル濾過処理によつて未消化のIgGと消化産物とを
分離する。消化産物は、イオン交換体（CM−セ
ルロースおよびDEAE−セルロース）によつてク
ロマトグラフイーを行ない、人IgGのFc断片を選
択的に吸着させ溶出・回収する。 人IgGのFc断片を回収後、還元剤で処理を行い
ジスルフイド結合を切断し、アルキル化処理を行
つてアルキル化Fc断片を得る。 還元剤としては、２−メルカプトエタノール
（終濃度0.75〜5.25M）、ジチオスレイトール、又
はジチオエリスリトール（終濃度0.01〜0.068M）
等が用いらる。 アルキル化Fc断片は、SH基を通常の方法にし
たがつてブロツクすることによつて行う
（Biochemistry，７(5)，1950〜1958（1968））。係
る基としては、次のものが例示される。 低級アルキル量：メチル、エチル、ｎ−プロ
ピルなど Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバミド−低級ア
ルキル基：Ｎ，Ｎ−ジエチル−カルバミドメチ
ル 低級アルコキシカルボニル−低級アルキル
基：エトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルエチルなど カルボキシ−低級アルキル基：カルボキシメ
チル、カルボキシエチルなど シアノー低級アルキル基：シアノメチルなど β−アミノ−低級アルキル基：−
CH2CH2NH2など ベンゾイル−低級アルキル基：−
CH2COC6H5など カルバモイル−低級アルキル基：カルバモイ
ルメチルなど これらブロツクされたものは、自体既知の手
段、又はこれに準ずる手段にて製造することがで
きる。 次に本発明のアルキル化Fc断片の薬理作用と
効果、臨床試験、急性毒性試験、投与量および投
与方法等を確認するために行つた実験を示す。 (1) 薬理作用と効果 実験動物に(a)幽門結紮潰瘍及び、(b)フエニルブ
タゾン潰瘍をそれぞれおこし、アルキル化Fc断
片の抗潰瘍作用を調べた。 (a) シヤイらの方法（Gastroenterology，５，
43，（1945）〕に準じて幽門結紮潰瘍を作成し
た。すなわち、ウイスター系雄性ラツト（体重
200〜250ｇ）を24時間絶食後、エーテル麻酔下
に胃を摘出し、前胃部に発生した潰瘍をナルミ
（Narumi）らの方法（J.Takeda Res.Lab.，
29，85，（1970）〕に従い、次のような潰瘍指数
により評価した。 ０：正常 １：エロジオンまたは出血斑 ２：10個以下の小潰瘍（直径１mm以下） ３：10個以上の小潰瘍または10個以下の中潰瘍
（直径２〜４mm） ４：10個以上の中潰瘍または大潰瘍（直径４mm以
上） ５：穿孔 なお検体としては参考例１で得たものを用い、
これを滅菌生理食塩水に溶解し、結紮直後および
８時間目に表１に示す量を２回、静脈内投与し
た。 (b) 鈴木らの方法（japan J.Pharmaco.，26，
471（1976）〕によつてフエニルブタゾン潰瘍を
作成した。 ウイスター系雄性ラツト（体重150〜200ｇ）を
24時間絶食後、表２に示す量の参考例１で得たア
ルキル化Fc断片を静脈内投与し、その30分後に
フエニルブタゾン（５％アラビアゴムで懸濁）
200mg／Kgを経口投与した。絶食絶水で５時間放
置後、エーテル麻酔下に胃を摘出し、ホルマリン
固定した。腺胃部に生じた潰瘍は、次のようなス
コア（score）を決めて合計した値を潰瘍指数と
して表わした。 score1：潰瘍の長径１mm score2：１〜２mm score3：２〜３mm score4：３〜４mm score5：４〜５mm score10：＞５mm score25：穿孔しているもの (a)および(b)の結果をそれぞれ表１及び表２に示
す。 表１によれば、アルキル化Fc断片の幽門結紮
潰瘍に対する作用は、10mg／Kg２回投与では、対
照の生理食塩水投与に比して潰瘍発生率は約74％
抑制される。さらに用量を下げた５mg／Kg２回投
与でも50％の抑制活性が認められる。
【表】
【表】
表２によれば、アルキル化Fc断片のフエニル
ブタゾン潰瘍に対する予防作用は、、アルキル化
Fc断片10mg／Kgの用量で約73％の有意な抑制活
性が認められた。
ブタゾン潰瘍に対する予防作用は、、アルキル化
Fc断片10mg／Kgの用量で約73％の有意な抑制活
性が認められた。
【表】
(2) 薬理作用
アルキル化Fc断片の抗潰瘍作用機構に関する
検討を行つた。 (a) アルキル化Fc断片の胃液分泌抑制作用を検
討した。投与は、参考例１で得たものを生理食
塩水に溶解して静脈内投与することによつて行
つた。 胃液分泌抑制活性は、シヤイ（Shay）らの方
法〔Gastroenterology 26，906，（1954）に準じ
て測定した。すなわち、48時間絶食したウイスタ
ー系雄性ラツト（体重150〜200ｇ）の幽門部を結
紮後４時間の貯留胃液について、その液量、総酸
度、総ペプシン活性を測定した。総酸度は、フエ
ノールフタレインを指示薬として、1/50Ｎ
NaOHで滴定して求め、また、総ペプシン活性
は、カゼインを基質としてアンソン（Anson）法
〔Brit.j.Pharmacol.，13，54.（1958）〕に準じて求
めた。検体（参考例で得たFc断片）は滅菌生理
食塩水に溶解し、結紮直後に尾静脈内投与した。 結果は、表３に示される。対照群の胃液量に対
し、アルキル化Fc断片10mg／Kgを投与した場合、
約70％抑制し、さらに５mg／Kgでも有意に抑制し
た。この傾向は、総酸度及び総ペプシン活性とも
同様に抑制が認められた。
検討を行つた。 (a) アルキル化Fc断片の胃液分泌抑制作用を検
討した。投与は、参考例１で得たものを生理食
塩水に溶解して静脈内投与することによつて行
つた。 胃液分泌抑制活性は、シヤイ（Shay）らの方
法〔Gastroenterology 26，906，（1954）に準じ
て測定した。すなわち、48時間絶食したウイスタ
ー系雄性ラツト（体重150〜200ｇ）の幽門部を結
紮後４時間の貯留胃液について、その液量、総酸
度、総ペプシン活性を測定した。総酸度は、フエ
ノールフタレインを指示薬として、1/50Ｎ
NaOHで滴定して求め、また、総ペプシン活性
は、カゼインを基質としてアンソン（Anson）法
〔Brit.j.Pharmacol.，13，54.（1958）〕に準じて求
めた。検体（参考例で得たFc断片）は滅菌生理
食塩水に溶解し、結紮直後に尾静脈内投与した。 結果は、表３に示される。対照群の胃液量に対
し、アルキル化Fc断片10mg／Kgを投与した場合、
約70％抑制し、さらに５mg／Kgでも有意に抑制し
た。この傾向は、総酸度及び総ペプシン活性とも
同様に抑制が認められた。
【表】
【表】
（） 投与量及び投与方法
アルキル化Fc断片は、前記試験の結果から成
人１日当たり１〜100mg／Kg投与することが好ま
しい。 本薬剤は、注射剤及び経口剤のいずれの形態で
も投与可能である。注射剤として使用するとき
は、例えば用時に於いて注射用蒸留水等に溶解し
て使用される。投与の方法は、静脈内及び筋肉内
投与である。経口剤として使用する時は、カプセ
ル剤、錠剤、散剤、リポソーム製剤あるいは経口
用液体製剤等として投与される。これらは、例え
ば日本薬局方に記載された当業者に承知の方法に
従つて製造される。 本発明のアルキル化Fc断片を主成分とする消
化器潰瘍治療予防剤は、毒性がきわめて低く、又
その薬理効果は著効を示すもので、潰瘍の治療予
防剤医薬品として極めて有効である。 次に本発明の参考例及び実施例を示す。 参考例１ （プラスミンによる消化） IgGの３％溶液（60ml）にアジ化ナトリウムを
60mg加え、1N NaOH溶液を用いてPHを7.5に調
整する。プラスミンを最終濃度4cu／mlになるよ
う添加し、35℃において約15時間消化処理をおこ
なう。処理後PHを6.5に修正し、４℃にて１時間
静置した後、遠心分離によつて不溶物を除く。プ
ラスミン消化液（約60ml）をSephadex Ｇ−200
のカラムに注入し、ゲル濾過処理を行ない、未消
化グロブリン（7S）と消化産物（Fab＋Fc）と
に分離する。この消化産物は次いでCM−セルロ
ースのカラム（PH7.0）と接触させ、Fabおよび
Fc断片を吸着させる。カラムで洗浄した後、
0.01Mリン酸緩衝液（PH7.0）に0.3MのNaClを加
えた溶媒で展開し、Fab及びFc断片を別々に回収
する。 得られたFc断片を0.05Mのトリス−HCl緩衝液
（PH8.2）に約２％濃度に溶かし、２−メルカプト
エタノールを終濃度0.75〜5.25Mにまで添加し、
ジスルフイド結合を切断した。ついで0.75〜
5.25Mヨード酢酸を加え、PHを8.0に保ち１時間
反応させた後、セフアデツクスＧ−25カラムで余
剰の試料を除去した。次に、生理食塩水に対して
透析し、さらに除菌濾過を行つたあと、凍結乾燥
品とした。 参考例２ （パパインによる消化） IgGの2.5％溶液（20ml；0.02M EDTA−
0.05Mリン酸緩衝液PH7.5）にパパインを５mgを
添加し、37℃、10−20分間消化後、氷水で冷却し
た。冷却後不溶物を遠心分離し、上清を
Sephadex Ｇ−150カラムによつて分画し3.5S画
分を得た。これをPH7.5−8.0で終濃度0.014Mのジ
チオスレイトールで室温２時間処理し、次いでヨ
ードアセトアミドを終濃度0.2Mになるよう加え、
氷冷下１時間反応させた。これをPH８の0.005M
トリス−HClに対して透析し、生じた結晶を遠心
分離した。上清は粗アルキル化Fc断片であり、
沈澱画分をアルキル化Fc断片として回収した。 実施例１ （経口用製剤） (1) カルバモイルメチル化Fc断片 5.0mg (2) 直打用微粒No.209（富士化学） 46.6mg (3) 結晶セルロース 24.0mg (4) CM−セルロース 4.0mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0.4mg この混合末を打錠して、１錠80mgの錠剤とし
た。 実施例２ （静脈内注射剤） (1) カルボキシメチル化Fc断片 50mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフイルターで濾過
後、再び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的に
バイアルに分注し、窒素ガスを充填した後密封し
て静脈内注射剤とした。 実施例３ （カプセル剤） (1) カルバモイルメチル化Fc断片 50ｇ (2) 乳糖 935ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 上記成分を均一に混合し、混合粉体をハードゼ
ラチンカプセルに200mgずつ充填した。 実施例４ （リポソーム製剤） カルボキシメチル化Fc断片を、0.125MNaClを
含む0.01Mリン酸緩衝液（PH7.2）に約0.5％の濃
度に溶かす。他方、0.5，10，20％（ｗ／ｗ）の
フオスフアチジン酸を含む卵黄リン脂質100mgを
10mlのクロロホルムにそれぞれ溶解、回転エバポ
レーターを用いて、リン脂質のフイルムを形成さ
せた。これに上記のアルキル化Fc断片溶液１ml
を加え、振盪することによつて、閉鎖脂肪小体を
形成し、アルキル化Fc断片を取り込ませてリポ
ソーム製剤を得た。
人１日当たり１〜100mg／Kg投与することが好ま
しい。 本薬剤は、注射剤及び経口剤のいずれの形態で
も投与可能である。注射剤として使用するとき
は、例えば用時に於いて注射用蒸留水等に溶解し
て使用される。投与の方法は、静脈内及び筋肉内
投与である。経口剤として使用する時は、カプセ
ル剤、錠剤、散剤、リポソーム製剤あるいは経口
用液体製剤等として投与される。これらは、例え
ば日本薬局方に記載された当業者に承知の方法に
従つて製造される。 本発明のアルキル化Fc断片を主成分とする消
化器潰瘍治療予防剤は、毒性がきわめて低く、又
その薬理効果は著効を示すもので、潰瘍の治療予
防剤医薬品として極めて有効である。 次に本発明の参考例及び実施例を示す。 参考例１ （プラスミンによる消化） IgGの３％溶液（60ml）にアジ化ナトリウムを
60mg加え、1N NaOH溶液を用いてPHを7.5に調
整する。プラスミンを最終濃度4cu／mlになるよ
う添加し、35℃において約15時間消化処理をおこ
なう。処理後PHを6.5に修正し、４℃にて１時間
静置した後、遠心分離によつて不溶物を除く。プ
ラスミン消化液（約60ml）をSephadex Ｇ−200
のカラムに注入し、ゲル濾過処理を行ない、未消
化グロブリン（7S）と消化産物（Fab＋Fc）と
に分離する。この消化産物は次いでCM−セルロ
ースのカラム（PH7.0）と接触させ、Fabおよび
Fc断片を吸着させる。カラムで洗浄した後、
0.01Mリン酸緩衝液（PH7.0）に0.3MのNaClを加
えた溶媒で展開し、Fab及びFc断片を別々に回収
する。 得られたFc断片を0.05Mのトリス−HCl緩衝液
（PH8.2）に約２％濃度に溶かし、２−メルカプト
エタノールを終濃度0.75〜5.25Mにまで添加し、
ジスルフイド結合を切断した。ついで0.75〜
5.25Mヨード酢酸を加え、PHを8.0に保ち１時間
反応させた後、セフアデツクスＧ−25カラムで余
剰の試料を除去した。次に、生理食塩水に対して
透析し、さらに除菌濾過を行つたあと、凍結乾燥
品とした。 参考例２ （パパインによる消化） IgGの2.5％溶液（20ml；0.02M EDTA−
0.05Mリン酸緩衝液PH7.5）にパパインを５mgを
添加し、37℃、10−20分間消化後、氷水で冷却し
た。冷却後不溶物を遠心分離し、上清を
Sephadex Ｇ−150カラムによつて分画し3.5S画
分を得た。これをPH7.5−8.0で終濃度0.014Mのジ
チオスレイトールで室温２時間処理し、次いでヨ
ードアセトアミドを終濃度0.2Mになるよう加え、
氷冷下１時間反応させた。これをPH８の0.005M
トリス−HClに対して透析し、生じた結晶を遠心
分離した。上清は粗アルキル化Fc断片であり、
沈澱画分をアルキル化Fc断片として回収した。 実施例１ （経口用製剤） (1) カルバモイルメチル化Fc断片 5.0mg (2) 直打用微粒No.209（富士化学） 46.6mg (3) 結晶セルロース 24.0mg (4) CM−セルロース 4.0mg (5) ステアリン酸マグネシウム 0.4mg この混合末を打錠して、１錠80mgの錠剤とし
た。 実施例２ （静脈内注射剤） (1) カルボキシメチル化Fc断片 50mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフイルターで濾過
後、再び除菌濾過を行い、その濾過液を無菌的に
バイアルに分注し、窒素ガスを充填した後密封し
て静脈内注射剤とした。 実施例３ （カプセル剤） (1) カルバモイルメチル化Fc断片 50ｇ (2) 乳糖 935ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 上記成分を均一に混合し、混合粉体をハードゼ
ラチンカプセルに200mgずつ充填した。 実施例４ （リポソーム製剤） カルボキシメチル化Fc断片を、0.125MNaClを
含む0.01Mリン酸緩衝液（PH7.2）に約0.5％の濃
度に溶かす。他方、0.5，10，20％（ｗ／ｗ）の
フオスフアチジン酸を含む卵黄リン脂質100mgを
10mlのクロロホルムにそれぞれ溶解、回転エバポ
レーターを用いて、リン脂質のフイルムを形成さ
せた。これに上記のアルキル化Fc断片溶液１ml
を加え、振盪することによつて、閉鎖脂肪小体を
形成し、アルキル化Fc断片を取り込ませてリポ
ソーム製剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 人IgGのアルキル化Fc断片を有効成分とする
消化器潰瘍治療予防剤。 ２ 形態が経口投与用の散剤、錠剤、カプセル
剤、又はリポソーム製剤である特許請求の範囲第
１項記載の消化器潰瘍治療予防剤。 ３ 形態が、静脈内、筋肉内又は経口投与用の液
状である特許請求の範囲第１項記載の消化器潰瘍
治療予防剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58121757A JPS6013717A (ja) | 1983-07-04 | 1983-07-04 | 消化器潰瘍治療予防剤 |
| CA000457425A CA1260828A (en) | 1983-07-04 | 1984-06-26 | Therapeutic and prophylactic agent for gastrointestinal ulcers |
| DE8484107666T DE3474672D1 (en) | 1983-07-04 | 1984-07-02 | Alkylated fab or fc fragments of human igg, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
| ES533908A ES8605378A1 (es) | 1983-07-04 | 1984-07-02 | Un procedimiento para preparar una composicion terapeutica que contiene un fragmento fab o fa alquilado de inmunoglobulina humana. |
| EP84107666A EP0131836B1 (en) | 1983-07-04 | 1984-07-02 | Alkylated fab or fc fragments of human igg, process for their preparation and pharmaceutical compositions |
| US06/827,209 US4748157A (en) | 1983-07-04 | 1986-02-04 | Composition for gastrointestinal ulcers |
| US07/163,732 US4849404A (en) | 1983-07-04 | 1988-03-03 | Therapeutic and prophylactic agent for gastrointestinal ulcers |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58121757A JPS6013717A (ja) | 1983-07-04 | 1983-07-04 | 消化器潰瘍治療予防剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6013717A JPS6013717A (ja) | 1985-01-24 |
| JPH0361655B2 true JPH0361655B2 (ja) | 1991-09-20 |
Family
ID=14819129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58121757A Granted JPS6013717A (ja) | 1983-07-04 | 1983-07-04 | 消化器潰瘍治療予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6013717A (ja) |
-
1983
- 1983-07-04 JP JP58121757A patent/JPS6013717A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6013717A (ja) | 1985-01-24 |
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