JPH0364504B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
NMR影像法は一定の原子核の性質を基礎とす
る。この核は平衡状態で磁場によつて配向する磁
気性運動量−特にプロトン−を有する。この平衡
状態から核は生じる高周波のパルスを用いて運動
することができる（共鳴振動数）。 次いで核はスピン−スピン及びスピン−格子緩
和の結果としてその元来の平衡状態に戻る。平衡
状態に戻るのに必要な時間−これは緩和時間とし
て知られている−は原子の機構度（the degree
of organization of the atoms）及び環境との
その相互作用に関して価値ある情報を提供する。 プロトン密度と緩和時間との相異に基づいて、
生物組織の影像を得ることができる。これは診断
の目的で使用することができる。 検査される組織中に存在する核の緩和時間の相
異が大きければ大きい程、得られる影像に於ける
造影は大きくなる；たとえばP.ブルナー
（Brunner）等、ジエーオブ マグネテイツク
レゾナンス（J.of Magnetic Resonance）、33、
83、106（1979）参照。 隣接核の緩和時間を常磁性錯塩の使用で影響を
与えることができる（G.C.レビー（Levy）等、
J.Amer.Chem.Soc.96、678−681（1974）。 それ故常磁性物質の使用による特異的に得られ
うる緩和度の局所的増加で診断情報を改良するた
めに、常磁性イオンを生体に投与することが提案
されている：P.C.ローターバー（Louterbur）
等、フロンテイア オブ ビオル エネルゲテイ
スク（Frontieas of Biol.Energetico）第巻、
752−759（1978）；F.H.ドイル（Doyle）等、
Proc.of NMR Imaging Symp.米国テネシー州
ナツシユビルで開催された、1980年10月26−27
日；J.A.コウチヤー（Koutcher）等、J.of ヌク
レアー メデスン（Nuclcar Medicine）25：
506−513（1984）、遷移金属及びランタニドの種々
のイオンは常磁性である（F.A.コツトン
（Cotton）等、アドバンスト インオルガニツク
ケミストリー（Advanced Inorganic
Chemistry）1966、634−639）。 特異的に、緩和時間について特に強い作用を有
する常磁性イオンはたとえばカドリニウム(3+)鉄
(3+)、マンガン(2+)及びクロム(3+)である；G.L.ウオ
ルフ（Wolf）等、マグネテイツク レゾナンス
アニユアル（Magnetic Resonance Annual）
1985（レーベン プレス（Raven Press）、ニユ
ーヨーク）、231−266参照。 しかし遷移金属及びランタニドのこれらのイオ
ンは人体への使用にあまりにも有害すぎる：R.J.
ウオーカー ウイリアム ヘモクロマトシス ア
ンド アイロン オーバーロード（R.William，
“Haemochromatosis and Iron Overload”）、生
化学及び医薬に於ける鉄；A.ヤコブス ウオー
ルウツド アカデミツク プレス（Jacobs，M.
Worwood，Eds.，Academic Press）、ロンド
ン、第589−613頁（1974）；G.G.コーツアス
（Cotzias）、“健康及び疾病に於けるマンガン”、
Physiol.Rev.38、503−532（1958）；P.アルベラ
（Arrela）、“希土類の毒性”Prog.Pharmacol.２、
71／114（1979）。 したがつて本発明はこれらのイオンと適する剤
とを結合することによつて診断用に投与される金
属イオンの毒性作用を減少させることによつて、
この問題を解決しようとした：F.Hosain等、ラ
ジオロジイ（Radiology）91、1199−1203
（1968）、ここにはたとえばジエチレントリアミノ
ペンタアセテート（DTPA）のランタニドイツ
テルビウム錯体が記載されている。 カドリニウムもこれと、たとえばジエチレント
リアミノペンタ酢酸と結合して十分に無毒化され
うる。しかしこれは極めて緩和度を減少し、それ
故遊離のGd3+に比して造影補強作用を減少する
（ヴアインマン（Weinmann）等、AJR142：619
−624（1984））。 その他の問題はこの化合物が常に遊離イオンに
劣らず毒性であることである。上記文献中でたと
えばヴアインマン（Weimann）等はカドリニウ
ムのエチレン−ジアミノテトラ酢酸化合物
（EDTA）の毒性はカドリニウムトリクロリドの
毒性よりも高いことを報告している。 それ故金属化合物の特異的有用性及び許容量を
単独で個々に調べねばならない。 WienmannはPhysiol.Chem.Phys.Med.NMR
1984、16、167−172中にカドリニウム−DTPA
錯体の薬物動態学について報告している。これは
この錯体が生体に於て脈管〓中に及び大腸中に分
配されることを示す。これはたとえば血管の影像
に不利である。なぜならば脈管〓に限られて分配
される造影剤の場合に必要とされるよりも多くの
量の造影剤を要求するからである。このことに関
してM.オーガン（Ogan）等、アプローチ テウ
ー ザ ケミカル ジンテシス オブ マクロマ
レキユラー イメージング コントラスト メデ
イア フオー パーフユージヨン デイペンデン
ト インハンスメント（“Approaches to the
Chemical Synthesis of Macromolecular NMR
Imaging Contrast Media for Perfusion−
Dependent Enhancement”）、第71回科学会及び
例会RSNA、シカゴ、1985年17−22日 ランタニド及び遷移金属の常磁性錯塩を含有す
るNMR診断剤はヨーロツパ特許第71564号明細
書中で広い適用範囲が与えられている。更にラン
タニド錯体を用いるNMR診断法はヨーロツパ特
許公開第135125号明細書（デユポン社）中に記載
されている。 ヨーロツパ特許第71564号には次式（）〜
（）なるタイプの化合物が包含される： Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ，N′，N′−エチレ
ンジアミントリ酢酸（HEDTA） Ｎ，Ｎ，N′，N″，N″−ジエチレントリアミン
ペンタ酢酸（DTPA） HOH2C−CH2N（CH2COOH）2 （） Ｎ−ヒドロキシエチルイミノジ酢酸 （式中ｍは１〜４を示し、 ｎは０〜２を示し、 R1はＣ−原子数４〜12の飽和又は不飽和炭化
水素残基又は基｜CH2−COOHを示す。） あるいは式（） （式中R2は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアル
キル基、ハロゲン原子、水酸−、アミノ−又は−
CH2−COOH基を示し、 R3は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル
基又は−CH2−COOHを示す。） なるジホスホン酸 及びランタニド元素No.57〜70のイオン又は遷移
金属No.21〜29、42及び44のイオン及び有機塩基−
この際有機塩基としてグルカミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、
リジン、オルニチン及びアルギニンが挙げらる−
を場合により当該技術で有用な添加物を用いて水
又は生理学的溶液中に溶解又は懸濁するにあた
り、常磁性錯塩を場合により当該技術で有用な添
加物を用いて水又は生理学的塩溶液中に溶解又は
懸濁して経口又は静脈内投与の形態となすことを
特徴とする。 胃腸道用鉄(3+)及びカドリニウム(3+)錯化合物は
ヨーロツパ特許公開第124766号明細書中に記載さ
れている。 重金属錯体から成る今日までNMR診断用に提
案されたすべての剤は、ヒトに実際に使用するに
あたり極めて不満足なものであるか又は多かれ少
なかれ緩和度、許容量及び重金属との結合のしば
しば不十分な選択性、安定性及び特に一定の器官
の選択的目標決定の欠損に対して重大な問題を生
じる。 中心の金属イオンを生体に対して必須である微
量金属と又はイオン、たとえばCa(2+)−これは生
体内に比較的多量にある（この点に関してP.M.
メイ（May）．“医薬に於けるキレート剤の現在
の状態”（The present status of chelating
agents in Medicine）第233頁参照）−と交換す
る多くの錯体の傾向は、結局NMR診断に所望さ
れた薬用量でその適応性、特殊性を限定する。 錯体が不十分な特異的安定性を有する場合、生
命に重要な微量金属は事実生体から抽出すること
ができ、Gdの様な所望されない重金属は長い間
生体中でその場に沈着する。 常磁性ランタニド錯体を含有するNMR造影影
像用器官特異性を有する造影剤はフランス特許第
2550499号明細書及びヨーロツパ公開第133603号
明細書に請求されている。しかしそこに挙げられ
ている溶液はまだ限られており、かつ最適のもの
ではない。 したがつて現在も以前の様に個々の器官（たと
えば、肝臓、胆管、脾臓、すい臓、リンパ腺）の
描写及びその夫々の解剖上病理的及び機能的変化
に於て造影剤への要求がある。 それ故−ヒトに於ける予想できない有効な投与
に関して−次の要求のいくつか又はすべてを満足
する常磁性物質を見い出せねばならない： １ 緩和時間T1及びT2（特にT1）で強い作用；
換言すれば、これは高いレベルの緩和を誘発す
る。その緩和は影像中の造影を増加することに
よつて、他の物質中で短時間で適切な情報を得
ることを可能にする。更にこれは経済的コスト
での夫々の単一試験装置の完全利用等々によつ
て明白な利点を有する。 ２ 錯体は溶液中でも生体中でも高レベルで安定
である。従つて生理学的イオンの錯体化剤に反
して適切な常磁性イオンのそれは高レベルの選
択性である。 ３ 分配は生体中の器官及び組織に特異的であ
る。 ４ 脱離速度は器官及び組織に特異的である。 今やその化合物は鉄(3+)、カドリウム(3+)又はマ
ンガン(2+)から成つており、 一般式（） 〔式中、 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Me(a+)はFe(3+)、Gd(3+)又はMn(2+)を示し、 E(b+)はアルカリ金属又はアルカリ土類金属、ア
ルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウ
ム、ポリヒドロキシアルキルアンモニウム、又は
塩基性にプロトン化されたアミノ酸のイオンであ
り、そのイオンは総電荷ｂで表される、 ｍは１〜５の整数を示し、 ＲはＨ又はＣ−原子数１〜８のアルキル基を示
し、その際Ｃ−原子１〜５のアルキル基はOHに
よつて置換されていてよい、或いは脂肪族Ｃ−原
子数１〜４のアラルキル基、フエニル基又は酸素
原子数１〜４及びＣ−原子数１〜10の（ポリ）オ
キサ−アルキル基を示し、その際１個の水素原子
は、OHによつて置き換えられていてよい、 R1は−CH2COOZ、−CH（CH3）COOZ、−
CH2CH2−Ｎ−（CH2COOZ）2、ヒドロキシ−フ
エニルメチル基、 R2は−CH2COOZ、 （式中、 R3は−CH2COOZ又は
【式】 なる構造の１価の残基を示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−又は
【式】を示し、 ｎは２又は３の整数を示し、Ｘは単一化学結合
を示す場合、１であることもできる、 Ｚは水素
原子又は負の電荷の単位である。）、−（CH2）n−は
−CH2−Ｃ（CH3）2−によつて置き換えられてい
てもよい、但し、R1及びR2は同時に−
CH2COOZを意味することができない。〕 で表わされる。これは比較的簡単であり、十分に
耐容性であり、一部器官特異性に賦与し、核スピ
ントモグライーでの投与に適する。 式（）は特に次の一般式（）、（）、（）
及び（）によつて特徴づけられる４つの重金属
錯化合物グループを有する。 （式（）及び（）中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，
Ｒ，R1，R3，ｍ，ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）
に於けると同一の意味を有する。） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，ｍ，ｎ，Ｘ及
びＺは上述の意味を有し、Ｔは−（CH2）1-2−、−
CH（COOH）−又は−CH（COOH）CH2−を示
し、Ｑは＝CH−又は＝Ｎ−を示し、Ａは水素原
子、水酸基又は低級ヒドロキシアルキル基を示
し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子、カルボキシ基又は−SO3Hを示し、Fe(3+)は
Me(a+)の位置であるのが好ましい。） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，R3，ｍ，
ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）に於けると同一の意
味を有する。） 核スピントモグラフイー影像での造影を増加す
る、常磁性鉄(3+)、カドリニウム(3+)及びマンガン
(2+)から成る、一般式（）の錯化合物を製造す
る方法は一般に一般式（ａ）なる遊離ポリアミ
ノ−ポリカルボン酸−これはこの錯化合物の基体
である−、又はそのアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩及び（又は）アミン塩を鉄(3+)、カドリ
ニウム(3+)又はマンガン(2+)の塩、酸化物、水酸化
物又は塩基性塩と反応させることを特徴とする。 鉄と容易に結合する式（ａ）なるポリアミノ
−ポリカルボン酸又はその塩を鉄元素と直接反応
させて、対応する鉄錯化合物を得ることもでき
る。 一般式（）なる重金属錯化合物の基体である
ポリアミノ−ポリカルボン酸は次の一般式（
ａ）によつて表わすこともできる： （式中Ｒ，R1，R2及びｍは一般式（）に於け
ると同一の意味を有する。） 一般式（ａ）は本発明による錯化合物に対す
る出発の酸として４つのグループのポリアミノ−
ポリカルボン酸を包含する： １ 一般式（ａ） （式中Ｒ，R1，R3，ｍ，ｎ及びＸは一般式
（）に於けると同一の意味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 ２ 一般式（ａ） （式中Ｒ，R1，ｍ，ｎ及びＸは一般式（）
に於けると同一の意味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 ３ 一般式（ａ） （式中Ｒ，ｍ，ｎ及びＸは上述の意味を有し、
Ｔは−（CH2）1-2−、−CH（COOH）−又は−CH
（COOH）CH2−を示し、Ｑは＝CH−又は＝
Ｎ−を示し、Ａは水素原子、水酸基又は低級ヒ
ドロキシアルキル基を示し、Ｂは水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基
又は−SO3Hを示す。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 ４ 一般式（ａ） （式中Ｒ，R1，R3，ｍ，ｎ及びＸは上述の意
味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 本発明の課題は次の通りである。 (a) 夫々上記一般式（）又は一般式（）、
（）、（）及び（）なる常磁性重金属錯化
合物： (b) 夫々一般式（）又は一般式（）、（）、
（）及び（）なる常磁性錯化合物の少なく
とも１個を含有するNMR診断に於ける緩和時
間に影響を与える剤： (c) 一般式（）又は一般式（）、（）、（）
及び（）なる重金属錯化合物の製造方法：及
び更に (d) 一般式（）なる重金属錯化合物の基体を形
成する一般式（ａ）又は一般式（ａ）、（
ａ）、（ａ）及び（ａ）なるポリアミノ−ポ
リカルボン酸。 本発明の一般式（）なる重金属錯化合物の基
体を形成する、夫々一般式（ａ）又は一般式
（ａ）、（ａ）、（ａ）及び（ａ）なるポリ
アミノ−ポリカルボン酸の製造は当業者にとつて
十分知られた類似の方法によつて得られる。 次式に使用されるＲ，R1，R2，ｍ，ｎ及びＸ
は一般式（）−（）及び（ａ）−（ａ）に於
けると同様な意味を有する。 更に −CAは−COOZ、−COOアルキル、−CONH2、
−CONH−R1′、−CN、 −Ｄはハロゲン原子（Cl、Br、Ｊ）、−SO2アル
キル／アリール、−OSO2Oアルキル／アリール、 −R1′はたとえば加水分解、水素化分解、アル
キル化によつて容易に−R1に変わることができ
る保護基R1、 −R2′は容易に−R2に変わることができる保護
基R2、 −R3′は容易に−R3に変わることができる保護
基R3、 −X′は容易にＸに変わることができる保護基
Ｘを示す。 式（ａ）になるポリアミノ−ポリカルボン酸
（ｍ＝１〜５の整数）の製造。 ＊方法：K.マイ等、 テトラヘドロン レタース第25巻（41）、4583
−4586（1984） 式（ａ）になるポリアミノ−ポリカルボン酸
（ｍ＝１）の製造。 保護基：たとえばアシル基又はフエニル−CH2
−． 式（ａ）及び（ａ）なるポリアミノ−ポリ
カルボン酸を試剤としてイミダゾリジン及び２−
イミダゾリジンを用いて製造することによつて中
間体を製造。 R4＝Ｈ、アルキル基又はアリール残基； R5＝Ｈ、アルキル基又はアリール残基；R4＋
R5＝０ R6／R7＝Ｈ、アルキル（CH3）；R6＋R7−
（CH2）1-5 合成Ａ，Ｂ又はＣの中間体から式（ａ）なる
ポリアミノ−カルボン酸の製造。 酸の製造。 式（ａ）なるポリアミノ−ポリカルボン酸
（Ｔ＝CH2）の製造。 式中−CH2−Ｃ（CH3）2−は−（CH2）nによつて
置換されていてもよい 式（）〜（）なる本発明による常磁性鉄
(3+)、カドリニウム(3+)及びマンガン(2+)錯化合物は
核スピントモグラフイー影像に於て造影を増加す
る新規物質に関する要求を満足する。 この化合物は本発明の広い範囲に属する。 通常水溶性であり、有機及び無機化合物を基体
とする塩は脈管内、たとえば静脈内、動脈内、頭
蓋内、膜内、腹腔内、リンパ管内、洞内及び実質
内に投与することができる。溶解性及び僅かに溶
解性化合物共に、経口又は腸内投与に適し、それ
故胃腸道の影像に著しく適する。錯鑑の溶液又は
懸濁液をエアゾール形で製造することができ、エ
アゾール気管支造影法に使用することができる。 式（）なるFe(3+)錯化合物が特に重要であり、
これはその良好な安定性、良好な溶解性及び許容
性の点で際立つている。 本発明による一定の錯化合物は著しく驚異的な
器官特異性を有する。すなわちこれは肝臓、胆管
中であるいはリンパ管内、実質内、筋肉内又は皮
下投与の後にリンパ管又はリンパ腺中で特別に濃
くなる。このことはこれらの器官の造影影像を可
能にする。 遊離ポリアミノ−ポリカルボン酸の製造 例 １ ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−〔２−
N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エトキシ〕−エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ph−CH2；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝−Ｏ− (A) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−〔2.−
アミノエトキシ−エチル〕−アミノプロピオン
酸のヒドロクロリド： 水125ml中のビス−２−アミノ−エチル73.9
ｇを40〜60℃で３−フエニルメトキシ−２−ク
ロロプロピオン酸と反応させる。過剰のビス−
２−アミノ−エチルをヒドロクロリドとして分
離する。粗生成物をクロマトグラフイーで精製
し、最後にエタノールから再結晶する。かくし
て得られた上記表題化合物は210℃で融解する。
分析値；Cl(-)；計算値11.12％；測定値11.15％ (B) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−〔２−
（N′，N′−ビス−カルボキシメチル）−アミノ
エトキシ〕−エチル〕−（Ｎ−カルボキシメチル）
−アミノプロピオン酸： 2N水酸化ナトリウム水溶液60ml中の化合物
A20.3ｇをブロム酢酸62.5ｇと約50℃で10−20
時間反応させ、反応溶液のPHを2N水酸化ナト
リウムの添加で10で保つ。 このカルボキシメチル化反応を更にブロム酢
酸12.5ｇ及び2N NaOHを用いてくり返す。粗
生成物をクロマトグラフイーで精製し、再結晶
する。 表題化合物は二水和物を形成し、これは82℃
で半融し、134℃で融解する。沸騰水、メタノ
ール及び希アルカリに良好に溶解し、これと対
照的にほとんどの有機溶剤に溶解しない。 例 ２ ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ph＝CH2；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− (A) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−アミノプロピオン酸のヒドロクロ
リド： ３−フエニルメトキシ−２−クロロプロピオ
ン酸130ｇを水１中で50℃でエチレンジアミ
ン500mlと約20時間反応させる。 表題生成物はPHを３にすることによつて沈殿
する。融点：226℃ (B) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−（N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸： 化合物A68.5ｇをブロム酢酸209ｇと2N水性
水酸化ナトリウムの存在下50℃及びPH9.5−10
で反応させる。 かくて製造された表題の化合物をPH1.7に酸
性化して沈殿させる。融点：179−180℃ 例 ３ ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス
−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−
（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− 1N NaOH200ml及び水150ml中の３−フエニル
メトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−（カル
ボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−アミノプロピオン酸20.65ｇ（0.05モ
ル）をパラジウム−炭素触媒（５％Pd）38ｇの
存在下で完全に水素化する。 触媒を去し、蒸発乾固した後、表題化合物の
テトラナトリウム塩が得られる。融点：205℃ 例 ４ ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−
アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ＝１；R1＝R3＝
−CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ＝
CH2COOH (A) ３−フエニルメトキシ−２−〔2′−（2″−アミ
ノエチル）−アミノエチル）〕−アミノプロピオ
ン酸： ３−フエニルメトキシ−２−クロロプロピオ
ン酸（0.2モル）42.9ｇを撹拌下に水400ml中に
ジエチレントリアミン（２モル）206ｇを含有
する溶液中に滴下する。反応混合物を40時間、
50℃で撹拌し、次いで強力な塩基性アニオン交
換樹脂のカラムを介して過する。過剰のアミ
ンを水洗して除去する。 生成物を希釈された1N塩酸を用いて樹脂か
ら溶離する。塩酸中に３−フエニルメトキシ−
２−〔2′−（2″−アミノエチル）−アミノエチル〕
−アミノプロピオン酸のトリヒドロクロリドを
含有する溶液を蒸発乾固し、残渣を無水エタノ
ール中に回収し、結晶化した生成物を過す
る。 得られた生成物は融点165℃を有する３−フ
エニルメトキシ−２−〔2′−（2″−アミノエチ
ル）−アミノエチル〕−アミノプロピオン酸のト
リヒドロクロリド62.2ｇである。 (B) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−
アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミ
ノプロピオン酸： 2N水性水酸化ナトリウム413ml中にブロム酢
酸115ｇを含有する溶液（50℃）を撹拌下約30
分間かけて2N水性水酸化ナトリウム255ml中に
３−フエニルメトキシ−２−〔2′−（2″−アミノ
エチル）−アミノエチル〕−アミノプロピオン酸
のトリヒドロクロリド50ｇを含有する溶液に加
える。反応溶液のPHを2N水性水酸化ナトリウ
ムの添加によつて9.8〜10.2に保つ。約８時間
後、カルボキシメチル化は終了する。反応溶液
を強力な酸性カチオン交換樹脂のカラムを介し
て過し、次いで水洗する。生成物を2N水性
水酸化アンモニウムを用いて樹脂から溶離す
る。かくて得られた溶液を蒸発乾固し、蒸発残
渣を水に溶解し、濃塩酸でPH1.7となす。表題
の化合物を徐々に−水和物として結晶化する。 融点：118℃ 乾燥後の分析 C22H31N3O11：計算値：C51.45％；H6.09
％；N8.18％ 測定値：C51.28％；H6.12％；N8.13％ 化合物は熱水及びエタノールに容易に溶解
し、アルカリ、アミン及び水性アミンアルコー
ルに極めて容易に溶解する。 例 ５ ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ−；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−CH2COOH 1N水酸化ナトリウム250ml及び水200ml中の３
−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−
N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオ
ン酸−水和物26.6ｇ（0.05モル）をパラジウム−
炭素触媒（５％Pd）20ｇの存在下で完全に水素
化する。 触媒の去及び蒸発乾固後、表題化合物のペン
タナトリウム塩が得られる。 融点：200℃ 分解 例 ６ ３−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−（CH2）7−；ｍ＝１；R1＝
R3＝CH2COOH；ｎ＝１、Ｘ＝− (A) ３−ｎ−オクチルオキシ−２−クロロプロピ
オン酸： 金属ナトリウム15.2ｇをｎ−オクタノール
450ｇ中に60℃に加熱して溶解する。得られた
ナトリウムオクチレート溶液を約50℃で２，３
−ジクロロメチルプロピオナート94ｇと反応さ
せる。処理を10時間後に開始する。 得られた３−ｎ−オクチルオキシ−２−クロ
ロプロピオン酸のエチルエステルは115−117℃
及び0.1ミリバールで沸騰する。次いでメタノ
ール性水酸化ナトリウムと共に加熱してけん化
し、表題の化合物が得られる。 (B) ３−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−アミノプロピオン酸のクロリ
ド： エチレンジアミン39ｇを100時間３−ｎ−オ
クチルオキシ−２−クロロプロピオン酸11.8ｇ
と水150ml中で40−60℃で反応させる。過剰の
エチレンジアミンをヒドロクロリドとして分離
する。表題の化合物をヒドロクロリドとして単
離する。融点：187℃ (C) ３−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−〔２−
N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸： 水性水酸化ナトリウム溶液中の化合物B6ｇ
をブロム酢酸17ｇと50℃で反応させ、反応溶液
のPHを2N水酸化ナトリウムの添加によつて9.5
−10.3で維持する。かくて得られた表題の溶液
は水性アルカリに易溶性であるが、水に僅かし
か溶けない。 融点：215℃ 例 ７ ３−メトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−
（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カ
ルボキシメチル）アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− (A) ３−メトキシ−２−（２−アミノエチル）−ア
ミノプロピオン酸のヒドロクロリド： ３−メトキシ−２−クロロプロピオン酸120
ｇを約20時間水中で50℃でエチレンジアミン
1500mlと反応させる。 表題の生成物を塩酸で酸性化して結晶化す
る。 融点：220℃ (B) ３−メトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス
−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−
（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸： 化合物A60ｇをブロム酢酸220ｇと2N水性水
酸化ナトリウムの存在下50℃及びPH9.5−10で
反応させる。 表題の化合物をPH1.7に酸性化して沈殿する。 融点：195℃ 例 ８ ３−メトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−CH2−
COOH (A) ３−メトキシ−２−〔2′−（2″−アミノエチ
ル）−アミノエチル〕−アミノプロピオン酸： この化合物は50℃で３−メトキシ−２−クロ
ロプロピオン酸と大過剰のトリエチレントリア
ミンとの反応によつて得られる。 (B) ３−メトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″
，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸： この化合物は化合物Ａとブロム酢酸とを2N
水性水酸ナトリウムの存在下PH10で反応させる
ことによつて得られる。融点：125℃ 例 ９ ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−
Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，N″−ビス−（カルボキ
シメチル）アミノエチル〕−N′−（カルボキシ
メチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝HOCH2CH（OH）−CH2−；ｍ
＝１；R1＝R3＝−CH3COOH；ｎ＝２；Ｘ＝
Ｎ−CH2−COOH (A) ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−クロロプロピオン酸： ４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソランと２，３−ジクロロプロ
ピオン酸とを反応させて３−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサニル−（４）−メトキシ）
−２−クロロプロピオン酸となす。塩酸で処理
して、保護基を除去し、表題の化合物を分離す
る。 (B) ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−Ｎ−〔２−（2″−アミノエチル）−アミノエチ
ル〕−アミノプロピオン酸： この化合物は50℃で３−（２，３−ジヒドロ
キシプロポキシ）−２−クロロプロピオン酸と
大過剰のジエチレントリアミンとを反応させる
ことによつて得られる。 (C) ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，N″−ビス（カルボ
キシメチル）−アミノエチル〕−N′−（カルボキ
シメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシ
メチル）−アミノプロピオン酸： この化合物は化合物Ａとブロム酢酸とを2N
水酸化ナトリウムの存在下PH10で反応させるこ
とによつて得られる。融点：140℃ 例 10 ３−フエノキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝フエニル；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−CH2−
COOH (A) ３−（フエノキシ−２−Ｎ−〔2′−（2″−アミ
ノエチル）〕−アミノプロピオン酸は例4Aと同
様な方法で３−フエノキシ−２−クロロプロピ
オン酸と過剰のジエチレントリアミンとの反応
によつて得られる。 (B) 化合物(A)を表題の化合物に過剰のブロム酢酸
を用いてPH10で変える。 例 11 ３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）−
２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，N″−ビス−（カル
ボキシメチル）−アミノエチル〕−N′−（カルボ
キシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3（OCH2CH2）3；ｍ＝１；R1
＝R3＝−CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−
CH2−COOH (A) ２，３−ジクロロプロピオン酸を３−（３，
６，９−トリオキサデシルオキシ）−２−クロ
ロプロピオン酸に３，６，９−トリオキサデカ
ン−１−オールのナトリウム化合物を用いて変
える。 (B) ３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）
−２−Ｎ−〔2′−（2″−アミノエチル）−アミノ
エチル〕−アミノプロピオン酸は化合物Ａから
過剰のジエチレントリアミンとの反応によつて
例4Aと同様に得られる。 (C) 化合物Ｂを例4Bの方法に従つて完全にカル
ボキシメチル化し、表題の化合物が得られる。
融点：95℃ 例 12 Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ）−１
−カルボキシ−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス−
（カルボキシメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− (A) Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ）−
１−カルボキシ−１−エチル）−エチレンジア
ミン： ３−フエニルメトキシ−２−クロロプロピオ
ン酸10.7ｇ及び３−フエニルメトキシ−２−
（２−アミノエチル）−アミノプロピオン酸のヒ
ドロクロリド（例2A）41.2ｇを2N水性水酸化
ナトリウムの存在下50℃及びPH10で反応させ
る。表題の化合物をPH６に酸性化して沈殿す
る。融点：210℃ 同一化合物は３−フエニルメトキシ−２−ク
ロロプロピオン酸とエチレンジアミンとを反応
させ、次いで３−フエニルメトキシ−２−アミ
ノプロピオン酸と１，２−ジブロムエタンとを
反応させることによつても得ることができる。 (B) Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ−１
−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−
（カルボキシメチル）−エチレンジアミン： 化合物A13.5ｇをブロム酢酸19.2ｇと2N水酸
化ナトリウムの存在下50℃及び9.5−10で反応
させる。表題の化合物を酸性化によつて単離
し、エタノールから再結晶して精製する。融
点：177℃ 例 13 Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ）−１−カル
ボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カル
ボキシメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− 1N水酸化ナトリウム200ml及び水150ml中でＮ，
N′−ビス−（２−フエニルメトキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボキ
シメチル）−エチレンジアミン26.63ｇ（0.05モ
ル）をパラジウム炭素（Pd5％）38ｇの存在下完
全に水素化する。 触媒を去し、化合物を蒸発乾固した後、表題
化合物のテトラナトリウム塩が得られる。 例 14 Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボキ
シメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝1X＝− (A) Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−エチレンジアミン： 水500ml中の３−メトキシ−２−アミノプロ
ピオン酸59.5ｇ（0.5モル）及び重炭素ナトリ
ウム42ｇ（0.5モル）を３時間エタノール400ml
中の１，２−ジブロムエタン47ｇ（0.25モル）
で処理する。同時に分離された臭化水素酸を水
500ml中に重炭酸ナトリウム42ｇ（0.5モル）を
含有する水溶液を加えて連続的に中和する。 反応によつて得られた溶液を６−８時間90−
95℃で再び撹拌し、次いで完全に蒸発する。蒸
発残渣を水に溶解し、溶液のPHを4.1に調整す
る。表題の化合物（14A）をこの方法で結晶化
する。 C10H20N2O6計算値：C45.45％；H7.63％；
N10.60％ 測定値：C45.13％；H7.64％；N10.54％ 融点：240℃ 分解 NMRスペクトルは式で示された構造と一致
する。 (B) Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボ
キシメチル）−エチレンジアミン： 化合物A15ｇを50℃でブロム酢酸30ｇ反応さ
せる。その際連続的に2N水酸化ナトリウム溶
液を添加してPH10で保つ。 表題化合物を酸性化して単離し、水性メタノ
ール及びエタノールから再結晶して精製する。
融点：215℃ 例 15 Ｎ，N′−ビス（２−（２−フエニルエトキシ）
−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビ
ス−（カルボキシメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝PhCH2CH2−；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− この化合物は３−（２−フエニルエトキシ）−２
−ヒドロキシプロピオン酸から３−（２−フエニ
ルエトキシ）−２−（４−トルエンスルホニルオキ
シ）−プロピオン酸、３−（２−フエニルエトキ
シ）−２−アミノプロピオン酸、３−（２−フエニ
ルエトキシ）−２−（２−アミノエチル）−アミノ
プロピオン酸及びＮ，N′−ビス−（２−（２−フ
エニルエトキシ）−１−カルボキシ−１−エチル）
−エチレンジアミンを経て例1A，2A，12A及び
12Bに於けると同様な方法で得られる。融点：
210℃ 例 16 Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−フエニルメチル）−エチレンジアミ
ン 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｘ＝−；
Ｔ＝−CH2−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH＝ (A) Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ−１
−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−
（２−フエニルメトキシ−フエニメチル）−エチ
レンジアミン： 例2Aに従つて製造されたＮ，N′−ビス−（２
−フエニルメトキシ−１−カルボキシ−１−エ
チル）−エチレンジアミンをエタノール中で
2NNaOHの存在下約10のPH及び40−80℃で２
−（フエニルメトキシ）−フエニル−メチルクロ
リドと反応させる。 (B) Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カル
ボキシ−１−エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒ
ドロキシフエニルメチル）−エチレンジアミ
ン： この化合物は例13と同様な方法で化合物Ａを
接触水素化して得られる。 例 17 Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒド
ロキシフエニルメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝CH3；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｔ＝−
CH2−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH＝；Ｘ＝− エタノール95ml及び2N水性水酸化ナトリウム
100ml中にＮ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−
カルボキシ−１−エチル）−エチレンジアミン
26.4ｇ（0.1モル）を含有する熱い溶液（40℃）
にエタノール195ml中に２−アセトキシ−フエニ
ルメチルプロミド49.5ｇ（0.216モル）を含有す
る溶液を約２時間滴下する。その際PHを調整する
ために、2N水性水酸化ナトリウム211mlを約９時
間滴下する。PHを9.8〜10にNaOHの添加を調節
して保つ。 次いで生成物をエチルエーテルで抽出し、PHを
塩酸を添加して８に調整し、生成物をエチルエー
テルで再び抽出する。水相を蒸発して油となす。
残渣を水中に入れ、塩酸で酸性化する。沈殿した
粗生成物を希水酸化ナトリウム中に溶解する。溶
液をPH５に調整し、重合されたアクリル酸エステ
ルから成る吸着剤で分別して精製する。PH1.8に
塩酸で酸性化して沈殿した表題化合物は約140℃
で融解する。 C24H32N2O3 計算値：C60.49％；H6.77％；N5.88％ 測定値：C60.61％；H6.47％；N5.87％ NMRスペクトルは示した構造と一致する。 例 18 Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−エチ
ル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエ
ニルメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｘ＝
−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH＝ Ｔ＝−CH2− クロロホルム10ml中にＮ，N′−ビス−（２−メ
トキシ−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチル）
−エチレンジアミン（例17）4.7ｇ、トリメチル
シリルヨーダイド（0.08モル）16ｇ及びピリジン
（0.08モル）6.32ｇを含有する混合物を室温で一
晩、窒素下に撹拌する。反応混合物を過し、溶
剤を減圧蒸発する。残渣を水に注入し、固体を生
じる。これはクロマトグラフイーによつて精製後
Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロ
キシ−フエニルメチル）−エチレンジアミンを生
じる。 例 19 Ｎ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオキ
サ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシフエニルメチル）
−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝CH3（OCH2CH2）3−；ｍ＝１；
Ｔ＝−CH2−；ｎ＝１；Ｘ＝−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；
Ｑ＝−CH＝ (A) ３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）
−２−アミノプロピオン酸 この生成物は融点184−185℃を有し及び収率
70％で得られ、３−（３，６，９−トリオキサ
デシルオキシ）−２−クロロプロピオン酸（例
11A）を25％アンモニア（１モル／3.5モル）
で115℃で２時間処理し、イオン交換樹脂カラ
ムを通過させて塩を除去することによつて得ら
れる。 (B) Ｎ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオ
キサ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−エ
チレンジアミン エタノール27ml中の１，２−ジブロムエタン
3.2ｇ（1.7ミリモル）及び水30ml中の重炭酸ナ
トリウム2.85ｇを同時に水35ml中に生成物
19A8.5ｇ（34ミリモル）及び重炭酸ナトリウ
ム2.85ｇ（34ミリモル）を含有する溶液に滴下
し、90℃で撹拌する。 混合物を90℃で２時間保つた後、エタノール
を除去し、残存する溶液を酸性タイプカチオン
交換樹脂に通す。表題化合物を水性アンモニア
で溶離する。 得られた溶離液は濃縮し、エタノールから再
結晶して、融点192℃を有するＮ，N′−ビス−
（３，６，９，12−テトラオキサ−１−カルボ
キシ−１−トリデシル）−エチレンジアミンを
生じる。 (C) 例19Bの生成物を例17に示した同一方法で２
−アセトキシフエニルメチルプロミドで処理し
てＮ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオ
キサ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチ
ル）−エチレンジアミン：融点190℃が得られ
る。 例 20 ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
〔２−N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノ酪酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；−（CH2）ｍ−＝−
CH2C（CH3）2−；R1＝R3＝−CH2COOH；ｎ
＝１；Ｘ＝− (A) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
（２−アミノエチル）−アミノ酪酸： ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオ
ンアルデヒドから４−メトキシ−３，３−ジメ
チル−２−アミノ酪酸を常法で製造する。後者
から過剰のクロロアセトニトリルとジメチルア
セトアミド中で反応させることによつて４−メ
トキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−（シアノ
メチル）−アミノ酪酸が得られる。パラジウム
炭素触媒の存在下及びアンモニアの存在下で水
素化して、４−メトキシ−３，３−ジメチル−
２−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノブチル酸
が得られる。 (B) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
〔2′−N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノ酪酸： 例20Aの生成物を完全にブロム酢酸でカルボ
キシメチル化し、表題の化合物が得られる。融
点：155℃ 例 21 ３−メトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−N′，
N′−ビス（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｘ＝
−；R1＝R3＝−CH2COOH (A) ３−メトキシ−２−ブロム−プロピオンニト
リル（0.1モル）をジメチルアセトアミド
（DMA）中で100−125℃で炭酸カリウムの存
在下にビス−（２−アセチルアミノエチル）ア
ミン0.13モルと反応させる。得られた３−メト
キシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アセチルアミ
ノエチル）−アミノプロピオンニトリルをエタ
ノール性水酸化ナトリウム中でけん化し、エタ
ノールを徐々に蒸留し、少しづつ水で置き換え
る。かくて３−メトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−
（２−アミノエチル）−アミノプロピオン酸が得
られる。 (B) ３−メトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ア
ミノエチル）−アミノプロピオン酸を過剰のブ
ロム酢酸を用いて、水酸化ナトリウムの存在下
約10のPHで完全なカルボキシメチル化する。か
くて表題の化合物を生じる。融点：170℃ 例 22 ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ，Ｎ
−ビス−〔２−N′，N′−ビス−（カルボキシメ
チル）−アミノエチル〕−アミノ酪酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；−（CH2）ｍ−＝−CH2
−Ｃ（CH3）2−；ｎ＝１；Ｘ＝−；R1＝R3＝−
CH2COOH； (A) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−ヒド
ロキシ酪酸を常法で３−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−プロピオンアルデヒドから製造し、
この化合物から４−メトキシ−３，３−ジメチ
ル−２−ブロム−酪酸のエチルエステルが得ら
れる。 (B) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−ブロ
ム−酪酸のエチルエステル（0.1モル）を無水
ジメチルアセトアミド中で100−125℃で炭酸カ
リウムの存在下にビス−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス−
（エトキシカルボニルメチル）−アミノエチル〕
−アミン0.13mlと反応させる。４−メトキシ−
３，３−ジメチル−２，Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−
N′，N′−ビス−（エトキシカルボニルメチル）
−アミノエチル〕−アミノ酪酸のエチルエステ
ルをエーテル性水酸化ナトリウム中で加熱して
けん化し、表題化合物が得られる。融点：175
℃ 同様な方法で得られたその他のポリアミノ−ポ
リカルボン酸を下記表に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 一般式（）（又は式（）〜（）、夫々）に
よる錯化合物を一般式（ａ）（又は式（ａ）
〜（ａ）、夫々）によるポリアミノ−ポリカル
ボン酸から製造する。このカルボン酸はこの錯化
合物の基体であり、本発明による造影を増加する
物質として使用するための既製−溶液の基体であ
る。 例 23 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸のマンガン錯化合物 式（）：Me(a+)＝Mn(2+)、ｂ＝２；Ｅ＝2H；
Ｒ＝Ph−CH2−、ｍ＝１、ｎ＝１；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｚ＝（−）；Ｘ＝− ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸
（＝例２の表題化合物）49.2ｇ（0.119モル）及び
炭酸マンガン13.67ｇ（0.119モル）を水1100ml中
で100℃で撹拌下に加熱する。約20分後、帯ピン
ク赤色溶液を生じ、これは更に10分後全く色を消
失する。反応混合物を約100℃で１／時間保ち、
次いで澄明になるまで過し、減圧で蒸発乾固す
る。 かくて得られたマンガン錯化合物は脱水された
状態で156−158℃で融解する。 脱水化合物の分析：C18H22MnN2O9： 計算値：C46.46％；H4.76％；N6.02％；
Mn11.80％ 測定値：C45.82％；H4.81％；N6.11％；
Mn11.52％ 例 24 例23に示したマンガン錯化合物のトリス−（ヒ
ドロキシメチル）−アミノメタン（TRIS）の
塩 式（）：Me(a+)＝Mn(2+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
（H3N−Ｃ（CH2OH）3 +；Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ
＝１、ｎ＝１；R1＝R3＝−CH2COO（−）；Ｚ
＝（−）；Ｘ＝− 注射用の２回蒸留された水500ml中にトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン28ｇを含有す
る熱い溶液（60℃）に撹拌下で３−フエニルメト
キシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−アミノプロピオン酸41.28ｇ（0.1モル）
を加える。 かくて得られた溶液を炭酸マンガン11.48ｇ
（0.1モル）で処理し、60℃で完全に溶解するまで
撹拌する。 澄明な溶液を２回蒸留された水1000mlで希釈
し、次いで無菌条件下過する。 得られた化合物のいくつかの特徴を表に示
す。 UVスペクトル：〓max＝256nｍ；ε＝239。 無菌の澄明溶液を−30℃に冷却し、次いで0.01
mmHg及び＋28℃で凍結乾燥する。 凍結乾燥された生成物を無菌条件下で14の血清
小ビンに満たす。 これを使用するにあたり、溶液を２回蒸留され
た水10mlで再構成する。得られた溶液の量は大人
１人に対する核−スピントモグラフイー用造影増
加剤の十分な量である。 例 25 例23によるマンガン錯化合物のＮ−メチル−グ
ルカミン塩 式（）：Me(a+)＝Mn(2+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
（CH3NH2C（CHOH）5H）+；Ｒ＝Ph−CH2
−；ｍ＝１、ｎ＝１；R1＝R3＝−CH2COO
（−）；Ｚ＝（−）；Ｘ＝− (A) ２回蒸留された水600ml中に３−フエニルメ
トキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−（カル
ボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボ
キシメチル）−アミノプロピオン酸206.4ｇ
（0.5ml）を含有する懸濁液をＮ−メチル−Ｄ−
グルカミン204.6ｇで少しづつ処理する。約５
のPHを有する、得られた溶液を徐々に撹拌下
2.5モル塩化マンガン溶液200ml（0.5モル）で
処理する。MnCl2溶液全部を加えた後、溶液の
PHをＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの添加によつ
て6.5−7.0にする。この溶液を希釈し、1000ml
の容量となし、無菌条件で過する。 UVスペクトル：λmax＝225nｍ；ε＝235. (B) 同一の錯塩は次の方法でも得られる：． 例23により得られたマンガン錯化合物46.5ｇ
を２回蒸留された水600ml中に溶解し、約２の
PHを有する溶液が得られる。次いで溶液のPHを
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの添加によつて
6.5−7.0に調整する。溶液を希釈し、1000mlの
容量となし、無菌条件下に過する。 UVスペクトル：λmax＝222nｍ；ε＝235. (A)又は(B)により得られた溶液を核スピントモ
グラフイーによつて得られる影像の造影を増加
するのに使用することができる。 薬用量：溶液Ａ：約15ml 溶液Ｂ：約70ml 例 26 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸のカドリニウム錯化合物のナトリウム塩 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２；E(b+)＝
2Na(+)；Ｚ＝（−）；Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ＝
１；ｎ＝２；R1＝R3＝−CH2COO(-)；Ｘ＝
Ｎ−CH2COO(-) 水酸化ナトリウム16ｇを２回蒸留された水中に
３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−
N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオ
ン酸−水和物（例４の表題化合物）53.15ｇを含
有する懸濁液に徐々に加える。得られた溶液を撹
拌下に0.5モル塩化カドリニウム溶液200mlで、同
時に反応溶液のPHを4.5〜6.0に維持するのに必要
な量の2N水酸化ナトリウム溶液で徐々に処理す
る。 塩化カドリニウムの添加が終了するやいなや、
溶液のPHを6.5−7.0に調整し、溶液を希釈し、
1000mlとなし、無菌条件下窒素雰囲気下に過す
る。 UVスペクトル：λmax＝256nｍ；ε＝220. 溶液を無菌条件下で血清小ビンに移すか、凍結
乾燥する 薬用量：20−220ml（体重１Kgあたり0.2−2.4
ml） 例 27 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ
プロピオン酸のカドリニウム錯化合物のTRIS
塩 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２ E(b+)＝２・
CH3NC（CH2OH3）+；Ｚ＝（−）；Ｒ＝Ph−
CH2；ｍ＝１；ｎ＝２；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｘ＝Ｎ−CH2COO(-) TRIS28ｇを注射に適する２回蒸留された水
500ml中に３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−
N′−〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−
アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルキシメチル）−アミノプロ
ピオン酸53.15ｇを含有する懸濁液に徐々に加え
る。 得られた溶液を撹拌下0.5モル塩化カドリニウ
ム溶液200mlで及び同時に溶液のPHを4.5〜6.0に
保つために、TRIS（ニトリス−（ヒドロキシメチ
ル）−アミノエタン）で徐々に処理する。GdCl3
の全量を添加した後、PHをTRISの添加によつて
6.5−7.0に調整し、溶液を希釈して1000mlとな
し、無菌条件下で過し、血清小ビンに移す又は
凍結乾燥する。 UVスペクトル：λ＝256nｍ；ε＝208. 例 28 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸のカドリニウム錯化合物のセリノー
ル塩 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
CH3NCH（CH2OH2）(+)；Ｚ＝(-)；Ｒ＝Ph−
CH2；ｍ＝１；ｎ＝２；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｘ＝Ｎ−CH2COO(-) 処理を例27と同様に行うが、TRISを等モル量
のサリノール（＝１，３−ジヒドロキシ−２−ア
ミノプロパン）を代える。 UVスペクトル：λ＝256nｍ；ε＝232. 例 29 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸のカドリニウム錯化合物のＬ−オル
ニチン酸 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
CH3N（CH2）3CH（NH）COOH(+)；Ｚ＝(-)；Ｒ
＝Ph−CH2−；ｍ＝１；ｎ＝２；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｘ＝Ｎ−CH2COO(-) 処理を例27と同様に行うが、TRISを等モル量
のＬ−オルニチンに代える。 対応するリジン塩が同様な方法で得られる。 例 30 Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒド
ロキシフエニルメチル）−エチレンジアミンの
鉄錯化合物のＮ−メチルグルカミン 式（）：Me(a+)＝Fe(3+)；ｂ＝１；E(b+)＝
（CH3NH2CH（CHOH4）CH2OH(+)；Ｚ＝
（−）；Ｒ＝CH3；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｔ＝−CH2
−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH−；２＝(-) 注射用水50ml中にＮ，N′−ビス−（２−メトキ
シ−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビ
ス−（２−ヒドロキシフエニルメチル）−エチレン
ジアミ3.314ｇ（７ミリモル）を含有する懸濁液
に1MN−メチルグルカミ水溶液14mlを加え、そ
れによつて生成物を溶液となす。 この方法で製造された溶液−そのPHは約7.3で
ある−に塩化第二鉄（７ミリモル）の1M溶液を
加え、溶液のPHをＮ−メチル−グルカミンの添加
によつて５〜７に維持する。溶液は直ちに強い赤
色に変わる。 第二溶液の全量を添加した後、溶液をPHをＮ−
メチルグルカミンを用いて6.8〜7.2の値に調整
し、注射用水で希釈し100mlとなし、窒素圧下で
0.22μ過膜を介して過する。 UVスペクトル：λmax＝275nｍ−ε12300 λmax＝485nｍ−ε3780 例23−30に記載したのと同様な方法で例１−22
に記載した及び前記表に示したすべての化合物の
錯体は塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化カドリニウ
ム、塩化マンガンを用いて又はその炭酸塩又は塩
基性塩を用いて得られる。 本発明による錯体のいくつかと対応する常磁性
イオンに関連する現行技術の錯体とを比較して、
その緩和効果及び安定性のデータを次表１に示
す。 略号は次の意味を有する： EDTA＝エチレンジアミンテトラ−酢酸 DTPA＝ジエチレントリアミンペンタ−酢酸 EHPG＝エチレンジアミン−Ｎ，N′−ビス−（２
−（２−ヒドロキシフエニル）−酢酸 B18950＝３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−
N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸 B19030＝３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−
N′−〔２−N″，N″−ビス−（カルボキシメチ
ル）−アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチ
ル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−アミノプロピオン酸 B19040＝Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カ
ルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２
−ヒドロキシフエニル）−メチル）−エチレンジ
アミン 【表】 特異性緩和度（効果の割合及び錯体のモル濃
度）の比較から、公知化合物に関して実質的進歩
は本発明のマンガン及びカドリウム錯体を有する
プラズマ中で得ることができることが明らかであ
る。 鉄錯体の効果が標準錯体の効果と明確に異なら
ないのでその安定性レベルは比較的高く、その上
動物実験（ウサギ）で重要な肝親和性性質を示
す。 これは胆のう系を通つて大量に排出されるとい
う事実によつて明白である（静脈内注射投与後最
初の８時間で胆管を通過する排出率55％＆尿道を
通過する排出率24％）。 この結果はまたウサギプラズマ中で無視できな
いたん白結合の試験管内規定と一致する：30％以
上。 Fe−EHPG、この特別な分野に於ける当該技
術を表わす化合物（肝親和性MR造影剤として鉄
EHPG：イニシヤル イメージング アンド バ
イオデイストリブエーシヨン スタデイーズ ラ
ウフアー（Initial Imaging and Biodistribution
Studies，R.B.Lauffer）等、−Journal of
Computer Assisted Tomography9（３）：431−
438、５−６月1985−ラベン プレス（Raven
Press）：ニユーヨーク）を同一の条件下で試験
し、決定的に低い肝親和性（胆のう排出率８％）
及びより低いたん白結合：20％以下を示す。 錯体化されていない重金属イオンと比較して、
本発明の錯化合物の許容量のいくつかの最初のデ
ータを次表２に挙げる。 【表】 【表】 表２は本発明によるポリアミノ−ポリカルボン
酸を用いて常磁性重金属を錯体化することによつ
て実質的無毒化が得られ、相対的にかなりの重金
属錯化合物が形成されることを示す。 これは式なる本発明の重金属錯体が核スピン
トモグラフイー影像用造影増加剤の必要な特性に
寄与することを例示する。
る。この核は平衡状態で磁場によつて配向する磁
気性運動量−特にプロトン−を有する。この平衡
状態から核は生じる高周波のパルスを用いて運動
することができる（共鳴振動数）。 次いで核はスピン−スピン及びスピン−格子緩
和の結果としてその元来の平衡状態に戻る。平衡
状態に戻るのに必要な時間−これは緩和時間とし
て知られている−は原子の機構度（the degree
of organization of the atoms）及び環境との
その相互作用に関して価値ある情報を提供する。 プロトン密度と緩和時間との相異に基づいて、
生物組織の影像を得ることができる。これは診断
の目的で使用することができる。 検査される組織中に存在する核の緩和時間の相
異が大きければ大きい程、得られる影像に於ける
造影は大きくなる；たとえばP.ブルナー
（Brunner）等、ジエーオブ マグネテイツク
レゾナンス（J.of Magnetic Resonance）、33、
83、106（1979）参照。 隣接核の緩和時間を常磁性錯塩の使用で影響を
与えることができる（G.C.レビー（Levy）等、
J.Amer.Chem.Soc.96、678−681（1974）。 それ故常磁性物質の使用による特異的に得られ
うる緩和度の局所的増加で診断情報を改良するた
めに、常磁性イオンを生体に投与することが提案
されている：P.C.ローターバー（Louterbur）
等、フロンテイア オブ ビオル エネルゲテイ
スク（Frontieas of Biol.Energetico）第巻、
752−759（1978）；F.H.ドイル（Doyle）等、
Proc.of NMR Imaging Symp.米国テネシー州
ナツシユビルで開催された、1980年10月26−27
日；J.A.コウチヤー（Koutcher）等、J.of ヌク
レアー メデスン（Nuclcar Medicine）25：
506−513（1984）、遷移金属及びランタニドの種々
のイオンは常磁性である（F.A.コツトン
（Cotton）等、アドバンスト インオルガニツク
ケミストリー（Advanced Inorganic
Chemistry）1966、634−639）。 特異的に、緩和時間について特に強い作用を有
する常磁性イオンはたとえばカドリニウム(3+)鉄
(3+)、マンガン(2+)及びクロム(3+)である；G.L.ウオ
ルフ（Wolf）等、マグネテイツク レゾナンス
アニユアル（Magnetic Resonance Annual）
1985（レーベン プレス（Raven Press）、ニユ
ーヨーク）、231−266参照。 しかし遷移金属及びランタニドのこれらのイオ
ンは人体への使用にあまりにも有害すぎる：R.J.
ウオーカー ウイリアム ヘモクロマトシス ア
ンド アイロン オーバーロード（R.William，
“Haemochromatosis and Iron Overload”）、生
化学及び医薬に於ける鉄；A.ヤコブス ウオー
ルウツド アカデミツク プレス（Jacobs，M.
Worwood，Eds.，Academic Press）、ロンド
ン、第589−613頁（1974）；G.G.コーツアス
（Cotzias）、“健康及び疾病に於けるマンガン”、
Physiol.Rev.38、503−532（1958）；P.アルベラ
（Arrela）、“希土類の毒性”Prog.Pharmacol.２、
71／114（1979）。 したがつて本発明はこれらのイオンと適する剤
とを結合することによつて診断用に投与される金
属イオンの毒性作用を減少させることによつて、
この問題を解決しようとした：F.Hosain等、ラ
ジオロジイ（Radiology）91、1199−1203
（1968）、ここにはたとえばジエチレントリアミノ
ペンタアセテート（DTPA）のランタニドイツ
テルビウム錯体が記載されている。 カドリニウムもこれと、たとえばジエチレント
リアミノペンタ酢酸と結合して十分に無毒化され
うる。しかしこれは極めて緩和度を減少し、それ
故遊離のGd3+に比して造影補強作用を減少する
（ヴアインマン（Weinmann）等、AJR142：619
−624（1984））。 その他の問題はこの化合物が常に遊離イオンに
劣らず毒性であることである。上記文献中でたと
えばヴアインマン（Weimann）等はカドリニウ
ムのエチレン−ジアミノテトラ酢酸化合物
（EDTA）の毒性はカドリニウムトリクロリドの
毒性よりも高いことを報告している。 それ故金属化合物の特異的有用性及び許容量を
単独で個々に調べねばならない。 WienmannはPhysiol.Chem.Phys.Med.NMR
1984、16、167−172中にカドリニウム−DTPA
錯体の薬物動態学について報告している。これは
この錯体が生体に於て脈管〓中に及び大腸中に分
配されることを示す。これはたとえば血管の影像
に不利である。なぜならば脈管〓に限られて分配
される造影剤の場合に必要とされるよりも多くの
量の造影剤を要求するからである。このことに関
してM.オーガン（Ogan）等、アプローチ テウ
ー ザ ケミカル ジンテシス オブ マクロマ
レキユラー イメージング コントラスト メデ
イア フオー パーフユージヨン デイペンデン
ト インハンスメント（“Approaches to the
Chemical Synthesis of Macromolecular NMR
Imaging Contrast Media for Perfusion−
Dependent Enhancement”）、第71回科学会及び
例会RSNA、シカゴ、1985年17−22日 ランタニド及び遷移金属の常磁性錯塩を含有す
るNMR診断剤はヨーロツパ特許第71564号明細
書中で広い適用範囲が与えられている。更にラン
タニド錯体を用いるNMR診断法はヨーロツパ特
許公開第135125号明細書（デユポン社）中に記載
されている。 ヨーロツパ特許第71564号には次式（）〜
（）なるタイプの化合物が包含される： Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ，N′，N′−エチレ
ンジアミントリ酢酸（HEDTA） Ｎ，Ｎ，N′，N″，N″−ジエチレントリアミン
ペンタ酢酸（DTPA） HOH2C−CH2N（CH2COOH）2 （） Ｎ−ヒドロキシエチルイミノジ酢酸 （式中ｍは１〜４を示し、 ｎは０〜２を示し、 R1はＣ−原子数４〜12の飽和又は不飽和炭化
水素残基又は基｜CH2−COOHを示す。） あるいは式（） （式中R2は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアル
キル基、ハロゲン原子、水酸−、アミノ−又は−
CH2−COOH基を示し、 R3は水素原子、Ｃ−原子数１〜４のアルキル
基又は−CH2−COOHを示す。） なるジホスホン酸 及びランタニド元素No.57〜70のイオン又は遷移
金属No.21〜29、42及び44のイオン及び有機塩基−
この際有機塩基としてグルカミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、
リジン、オルニチン及びアルギニンが挙げらる−
を場合により当該技術で有用な添加物を用いて水
又は生理学的溶液中に溶解又は懸濁するにあた
り、常磁性錯塩を場合により当該技術で有用な添
加物を用いて水又は生理学的塩溶液中に溶解又は
懸濁して経口又は静脈内投与の形態となすことを
特徴とする。 胃腸道用鉄(3+)及びカドリニウム(3+)錯化合物は
ヨーロツパ特許公開第124766号明細書中に記載さ
れている。 重金属錯体から成る今日までNMR診断用に提
案されたすべての剤は、ヒトに実際に使用するに
あたり極めて不満足なものであるか又は多かれ少
なかれ緩和度、許容量及び重金属との結合のしば
しば不十分な選択性、安定性及び特に一定の器官
の選択的目標決定の欠損に対して重大な問題を生
じる。 中心の金属イオンを生体に対して必須である微
量金属と又はイオン、たとえばCa(2+)−これは生
体内に比較的多量にある（この点に関してP.M.
メイ（May）．“医薬に於けるキレート剤の現在
の状態”（The present status of chelating
agents in Medicine）第233頁参照）−と交換す
る多くの錯体の傾向は、結局NMR診断に所望さ
れた薬用量でその適応性、特殊性を限定する。 錯体が不十分な特異的安定性を有する場合、生
命に重要な微量金属は事実生体から抽出すること
ができ、Gdの様な所望されない重金属は長い間
生体中でその場に沈着する。 常磁性ランタニド錯体を含有するNMR造影影
像用器官特異性を有する造影剤はフランス特許第
2550499号明細書及びヨーロツパ公開第133603号
明細書に請求されている。しかしそこに挙げられ
ている溶液はまだ限られており、かつ最適のもの
ではない。 したがつて現在も以前の様に個々の器官（たと
えば、肝臓、胆管、脾臓、すい臓、リンパ腺）の
描写及びその夫々の解剖上病理的及び機能的変化
に於て造影剤への要求がある。 それ故−ヒトに於ける予想できない有効な投与
に関して−次の要求のいくつか又はすべてを満足
する常磁性物質を見い出せねばならない： １ 緩和時間T1及びT2（特にT1）で強い作用；
換言すれば、これは高いレベルの緩和を誘発す
る。その緩和は影像中の造影を増加することに
よつて、他の物質中で短時間で適切な情報を得
ることを可能にする。更にこれは経済的コスト
での夫々の単一試験装置の完全利用等々によつ
て明白な利点を有する。 ２ 錯体は溶液中でも生体中でも高レベルで安定
である。従つて生理学的イオンの錯体化剤に反
して適切な常磁性イオンのそれは高レベルの選
択性である。 ３ 分配は生体中の器官及び組織に特異的であ
る。 ４ 脱離速度は器官及び組織に特異的である。 今やその化合物は鉄(3+)、カドリウム(3+)又はマ
ンガン(2+)から成つており、 一般式（） 〔式中、 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Me(a+)はFe(3+)、Gd(3+)又はMn(2+)を示し、 E(b+)はアルカリ金属又はアルカリ土類金属、ア
ルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウ
ム、ポリヒドロキシアルキルアンモニウム、又は
塩基性にプロトン化されたアミノ酸のイオンであ
り、そのイオンは総電荷ｂで表される、 ｍは１〜５の整数を示し、 ＲはＨ又はＣ−原子数１〜８のアルキル基を示
し、その際Ｃ−原子１〜５のアルキル基はOHに
よつて置換されていてよい、或いは脂肪族Ｃ−原
子数１〜４のアラルキル基、フエニル基又は酸素
原子数１〜４及びＣ−原子数１〜10の（ポリ）オ
キサ−アルキル基を示し、その際１個の水素原子
は、OHによつて置き換えられていてよい、 R1は−CH2COOZ、−CH（CH3）COOZ、−
CH2CH2−Ｎ−（CH2COOZ）2、ヒドロキシ−フ
エニルメチル基、 R2は−CH2COOZ、 （式中、 R3は−CH2COOZ又は
【式】 なる構造の１価の残基を示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−又は
【式】を示し、 ｎは２又は３の整数を示し、Ｘは単一化学結合
を示す場合、１であることもできる、 Ｚは水素
原子又は負の電荷の単位である。）、−（CH2）n−は
−CH2−Ｃ（CH3）2−によつて置き換えられてい
てもよい、但し、R1及びR2は同時に−
CH2COOZを意味することができない。〕 で表わされる。これは比較的簡単であり、十分に
耐容性であり、一部器官特異性に賦与し、核スピ
ントモグライーでの投与に適する。 式（）は特に次の一般式（）、（）、（）
及び（）によつて特徴づけられる４つの重金属
錯化合物グループを有する。 （式（）及び（）中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，
Ｒ，R1，R3，ｍ，ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）
に於けると同一の意味を有する。） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，ｍ，ｎ，Ｘ及
びＺは上述の意味を有し、Ｔは−（CH2）1-2−、−
CH（COOH）−又は−CH（COOH）CH2−を示
し、Ｑは＝CH−又は＝Ｎ−を示し、Ａは水素原
子、水酸基又は低級ヒドロキシアルキル基を示
し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子、カルボキシ基又は−SO3Hを示し、Fe(3+)は
Me(a+)の位置であるのが好ましい。） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，R3，ｍ，
ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）に於けると同一の意
味を有する。） 核スピントモグラフイー影像での造影を増加す
る、常磁性鉄(3+)、カドリニウム(3+)及びマンガン
(2+)から成る、一般式（）の錯化合物を製造す
る方法は一般に一般式（ａ）なる遊離ポリアミ
ノ−ポリカルボン酸−これはこの錯化合物の基体
である−、又はそのアルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩及び（又は）アミン塩を鉄(3+)、カドリ
ニウム(3+)又はマンガン(2+)の塩、酸化物、水酸化
物又は塩基性塩と反応させることを特徴とする。 鉄と容易に結合する式（ａ）なるポリアミノ
−ポリカルボン酸又はその塩を鉄元素と直接反応
させて、対応する鉄錯化合物を得ることもでき
る。 一般式（）なる重金属錯化合物の基体である
ポリアミノ−ポリカルボン酸は次の一般式（
ａ）によつて表わすこともできる： （式中Ｒ，R1，R2及びｍは一般式（）に於け
ると同一の意味を有する。） 一般式（ａ）は本発明による錯化合物に対す
る出発の酸として４つのグループのポリアミノ−
ポリカルボン酸を包含する： １ 一般式（ａ） （式中Ｒ，R1，R3，ｍ，ｎ及びＸは一般式
（）に於けると同一の意味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 ２ 一般式（ａ） （式中Ｒ，R1，ｍ，ｎ及びＸは一般式（）
に於けると同一の意味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 ３ 一般式（ａ） （式中Ｒ，ｍ，ｎ及びＸは上述の意味を有し、
Ｔは−（CH2）1-2−、−CH（COOH）−又は−CH
（COOH）CH2−を示し、Ｑは＝CH−又は＝
Ｎ−を示し、Ａは水素原子、水酸基又は低級ヒ
ドロキシアルキル基を示し、Ｂは水素原子、低
級アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基
又は−SO3Hを示す。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 ４ 一般式（ａ） （式中Ｒ，R1，R3，ｍ，ｎ及びＸは上述の意
味を有する。） なるポリアミノ−ポリカルボン酸。 本発明の課題は次の通りである。 (a) 夫々上記一般式（）又は一般式（）、
（）、（）及び（）なる常磁性重金属錯化
合物： (b) 夫々一般式（）又は一般式（）、（）、
（）及び（）なる常磁性錯化合物の少なく
とも１個を含有するNMR診断に於ける緩和時
間に影響を与える剤： (c) 一般式（）又は一般式（）、（）、（）
及び（）なる重金属錯化合物の製造方法：及
び更に (d) 一般式（）なる重金属錯化合物の基体を形
成する一般式（ａ）又は一般式（ａ）、（
ａ）、（ａ）及び（ａ）なるポリアミノ−ポ
リカルボン酸。 本発明の一般式（）なる重金属錯化合物の基
体を形成する、夫々一般式（ａ）又は一般式
（ａ）、（ａ）、（ａ）及び（ａ）なるポリ
アミノ−ポリカルボン酸の製造は当業者にとつて
十分知られた類似の方法によつて得られる。 次式に使用されるＲ，R1，R2，ｍ，ｎ及びＸ
は一般式（）−（）及び（ａ）−（ａ）に於
けると同様な意味を有する。 更に −CAは−COOZ、−COOアルキル、−CONH2、
−CONH−R1′、−CN、 −Ｄはハロゲン原子（Cl、Br、Ｊ）、−SO2アル
キル／アリール、−OSO2Oアルキル／アリール、 −R1′はたとえば加水分解、水素化分解、アル
キル化によつて容易に−R1に変わることができ
る保護基R1、 −R2′は容易に−R2に変わることができる保護
基R2、 −R3′は容易に−R3に変わることができる保護
基R3、 −X′は容易にＸに変わることができる保護基
Ｘを示す。 式（ａ）になるポリアミノ−ポリカルボン酸
（ｍ＝１〜５の整数）の製造。 ＊方法：K.マイ等、 テトラヘドロン レタース第25巻（41）、4583
−4586（1984） 式（ａ）になるポリアミノ−ポリカルボン酸
（ｍ＝１）の製造。 保護基：たとえばアシル基又はフエニル−CH2
−． 式（ａ）及び（ａ）なるポリアミノ−ポリ
カルボン酸を試剤としてイミダゾリジン及び２−
イミダゾリジンを用いて製造することによつて中
間体を製造。 R4＝Ｈ、アルキル基又はアリール残基； R5＝Ｈ、アルキル基又はアリール残基；R4＋
R5＝０ R6／R7＝Ｈ、アルキル（CH3）；R6＋R7−
（CH2）1-5 合成Ａ，Ｂ又はＣの中間体から式（ａ）なる
ポリアミノ−カルボン酸の製造。 酸の製造。 式（ａ）なるポリアミノ−ポリカルボン酸
（Ｔ＝CH2）の製造。 式中−CH2−Ｃ（CH3）2−は−（CH2）nによつて
置換されていてもよい 式（）〜（）なる本発明による常磁性鉄
(3+)、カドリニウム(3+)及びマンガン(2+)錯化合物は
核スピントモグラフイー影像に於て造影を増加す
る新規物質に関する要求を満足する。 この化合物は本発明の広い範囲に属する。 通常水溶性であり、有機及び無機化合物を基体
とする塩は脈管内、たとえば静脈内、動脈内、頭
蓋内、膜内、腹腔内、リンパ管内、洞内及び実質
内に投与することができる。溶解性及び僅かに溶
解性化合物共に、経口又は腸内投与に適し、それ
故胃腸道の影像に著しく適する。錯鑑の溶液又は
懸濁液をエアゾール形で製造することができ、エ
アゾール気管支造影法に使用することができる。 式（）なるFe(3+)錯化合物が特に重要であり、
これはその良好な安定性、良好な溶解性及び許容
性の点で際立つている。 本発明による一定の錯化合物は著しく驚異的な
器官特異性を有する。すなわちこれは肝臓、胆管
中であるいはリンパ管内、実質内、筋肉内又は皮
下投与の後にリンパ管又はリンパ腺中で特別に濃
くなる。このことはこれらの器官の造影影像を可
能にする。 遊離ポリアミノ−ポリカルボン酸の製造 例 １ ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−〔２−
N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エトキシ〕−エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ph−CH2；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝−Ｏ− (A) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−〔2.−
アミノエトキシ−エチル〕−アミノプロピオン
酸のヒドロクロリド： 水125ml中のビス−２−アミノ−エチル73.9
ｇを40〜60℃で３−フエニルメトキシ−２−ク
ロロプロピオン酸と反応させる。過剰のビス−
２−アミノ−エチルをヒドロクロリドとして分
離する。粗生成物をクロマトグラフイーで精製
し、最後にエタノールから再結晶する。かくし
て得られた上記表題化合物は210℃で融解する。
分析値；Cl(-)；計算値11.12％；測定値11.15％ (B) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−〔２−
（N′，N′−ビス−カルボキシメチル）−アミノ
エトキシ〕−エチル〕−（Ｎ−カルボキシメチル）
−アミノプロピオン酸： 2N水酸化ナトリウム水溶液60ml中の化合物
A20.3ｇをブロム酢酸62.5ｇと約50℃で10−20
時間反応させ、反応溶液のPHを2N水酸化ナト
リウムの添加で10で保つ。 このカルボキシメチル化反応を更にブロム酢
酸12.5ｇ及び2N NaOHを用いてくり返す。粗
生成物をクロマトグラフイーで精製し、再結晶
する。 表題化合物は二水和物を形成し、これは82℃
で半融し、134℃で融解する。沸騰水、メタノ
ール及び希アルカリに良好に溶解し、これと対
照的にほとんどの有機溶剤に溶解しない。 例 ２ ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ph＝CH2；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− (A) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−（２−アミ
ノエチル）−アミノプロピオン酸のヒドロクロ
リド： ３−フエニルメトキシ−２−クロロプロピオ
ン酸130ｇを水１中で50℃でエチレンジアミ
ン500mlと約20時間反応させる。 表題生成物はPHを３にすることによつて沈殿
する。融点：226℃ (B) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−（N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸： 化合物A68.5ｇをブロム酢酸209ｇと2N水性
水酸化ナトリウムの存在下50℃及びPH9.5−10
で反応させる。 かくて製造された表題の化合物をPH1.7に酸
性化して沈殿させる。融点：179−180℃ 例 ３ ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス
−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−
（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− 1N NaOH200ml及び水150ml中の３−フエニル
メトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−（カル
ボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−アミノプロピオン酸20.65ｇ（0.05モ
ル）をパラジウム−炭素触媒（５％Pd）38ｇの
存在下で完全に水素化する。 触媒を去し、蒸発乾固した後、表題化合物の
テトラナトリウム塩が得られる。融点：205℃ 例 ４ ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−
アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ＝１；R1＝R3＝
−CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ＝
CH2COOH (A) ３−フエニルメトキシ−２−〔2′−（2″−アミ
ノエチル）−アミノエチル）〕−アミノプロピオ
ン酸： ３−フエニルメトキシ−２−クロロプロピオ
ン酸（0.2モル）42.9ｇを撹拌下に水400ml中に
ジエチレントリアミン（２モル）206ｇを含有
する溶液中に滴下する。反応混合物を40時間、
50℃で撹拌し、次いで強力な塩基性アニオン交
換樹脂のカラムを介して過する。過剰のアミ
ンを水洗して除去する。 生成物を希釈された1N塩酸を用いて樹脂か
ら溶離する。塩酸中に３−フエニルメトキシ−
２−〔2′−（2″−アミノエチル）−アミノエチル〕
−アミノプロピオン酸のトリヒドロクロリドを
含有する溶液を蒸発乾固し、残渣を無水エタノ
ール中に回収し、結晶化した生成物を過す
る。 得られた生成物は融点165℃を有する３−フ
エニルメトキシ−２−〔2′−（2″−アミノエチ
ル）−アミノエチル〕−アミノプロピオン酸のト
リヒドロクロリド62.2ｇである。 (B) ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−
アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミ
ノプロピオン酸： 2N水性水酸化ナトリウム413ml中にブロム酢
酸115ｇを含有する溶液（50℃）を撹拌下約30
分間かけて2N水性水酸化ナトリウム255ml中に
３−フエニルメトキシ−２−〔2′−（2″−アミノ
エチル）−アミノエチル〕−アミノプロピオン酸
のトリヒドロクロリド50ｇを含有する溶液に加
える。反応溶液のPHを2N水性水酸化ナトリウ
ムの添加によつて9.8〜10.2に保つ。約８時間
後、カルボキシメチル化は終了する。反応溶液
を強力な酸性カチオン交換樹脂のカラムを介し
て過し、次いで水洗する。生成物を2N水性
水酸化アンモニウムを用いて樹脂から溶離す
る。かくて得られた溶液を蒸発乾固し、蒸発残
渣を水に溶解し、濃塩酸でPH1.7となす。表題
の化合物を徐々に−水和物として結晶化する。 融点：118℃ 乾燥後の分析 C22H31N3O11：計算値：C51.45％；H6.09
％；N8.18％ 測定値：C51.28％；H6.12％；N8.13％ 化合物は熱水及びエタノールに容易に溶解
し、アルカリ、アミン及び水性アミンアルコー
ルに極めて容易に溶解する。 例 ５ ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ−；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−CH2COOH 1N水酸化ナトリウム250ml及び水200ml中の３
−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−
N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオ
ン酸−水和物26.6ｇ（0.05モル）をパラジウム−
炭素触媒（５％Pd）20ｇの存在下で完全に水素
化する。 触媒の去及び蒸発乾固後、表題化合物のペン
タナトリウム塩が得られる。 融点：200℃ 分解 例 ６ ３−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−（CH2）7−；ｍ＝１；R1＝
R3＝CH2COOH；ｎ＝１、Ｘ＝− (A) ３−ｎ−オクチルオキシ−２−クロロプロピ
オン酸： 金属ナトリウム15.2ｇをｎ−オクタノール
450ｇ中に60℃に加熱して溶解する。得られた
ナトリウムオクチレート溶液を約50℃で２，３
−ジクロロメチルプロピオナート94ｇと反応さ
せる。処理を10時間後に開始する。 得られた３−ｎ−オクチルオキシ−２−クロ
ロプロピオン酸のエチルエステルは115−117℃
及び0.1ミリバールで沸騰する。次いでメタノ
ール性水酸化ナトリウムと共に加熱してけん化
し、表題の化合物が得られる。 (B) ３−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−（２−ア
ミノエチル）−アミノプロピオン酸のクロリ
ド： エチレンジアミン39ｇを100時間３−ｎ−オ
クチルオキシ−２−クロロプロピオン酸11.8ｇ
と水150ml中で40−60℃で反応させる。過剰の
エチレンジアミンをヒドロクロリドとして分離
する。表題の化合物をヒドロクロリドとして単
離する。融点：187℃ (C) ３−ｎ−オクチルオキシ−２−Ｎ−〔２−
N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸： 水性水酸化ナトリウム溶液中の化合物B6ｇ
をブロム酢酸17ｇと50℃で反応させ、反応溶液
のPHを2N水酸化ナトリウムの添加によつて9.5
−10.3で維持する。かくて得られた表題の溶液
は水性アルカリに易溶性であるが、水に僅かし
か溶けない。 融点：215℃ 例 ７ ３−メトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−
（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カ
ルボキシメチル）アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− (A) ３−メトキシ−２−（２−アミノエチル）−ア
ミノプロピオン酸のヒドロクロリド： ３−メトキシ−２−クロロプロピオン酸120
ｇを約20時間水中で50℃でエチレンジアミン
1500mlと反応させる。 表題の生成物を塩酸で酸性化して結晶化す
る。 融点：220℃ (B) ３−メトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス
−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−
（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸： 化合物A60ｇをブロム酢酸220ｇと2N水性水
酸化ナトリウムの存在下50℃及びPH9.5−10で
反応させる。 表題の化合物をPH1.7に酸性化して沈殿する。 融点：195℃ 例 ８ ３−メトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−CH2−
COOH (A) ３−メトキシ−２−〔2′−（2″−アミノエチ
ル）−アミノエチル〕−アミノプロピオン酸： この化合物は50℃で３−メトキシ−２−クロ
ロプロピオン酸と大過剰のトリエチレントリア
ミンとの反応によつて得られる。 (B) ３−メトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″
，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸： この化合物は化合物Ａとブロム酢酸とを2N
水性水酸ナトリウムの存在下PH10で反応させる
ことによつて得られる。融点：125℃ 例 ９ ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−
Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，N″−ビス−（カルボキ
シメチル）アミノエチル〕−N′−（カルボキシ
メチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝HOCH2CH（OH）−CH2−；ｍ
＝１；R1＝R3＝−CH3COOH；ｎ＝２；Ｘ＝
Ｎ−CH2−COOH (A) ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−クロロプロピオン酸： ４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキソランと２，３−ジクロロプロ
ピオン酸とを反応させて３−（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサニル−（４）−メトキシ）
−２−クロロプロピオン酸となす。塩酸で処理
して、保護基を除去し、表題の化合物を分離す
る。 (B) ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−Ｎ−〔２−（2″−アミノエチル）−アミノエチ
ル〕−アミノプロピオン酸： この化合物は50℃で３−（２，３−ジヒドロ
キシプロポキシ）−２−クロロプロピオン酸と
大過剰のジエチレントリアミンとを反応させる
ことによつて得られる。 (C) ３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２
−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，N″−ビス（カルボ
キシメチル）−アミノエチル〕−N′−（カルボキ
シメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシ
メチル）−アミノプロピオン酸： この化合物は化合物Ａとブロム酢酸とを2N
水酸化ナトリウムの存在下PH10で反応させるこ
とによつて得られる。融点：140℃ 例 10 ３−フエノキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸 式（ａ）：Ｒ＝フエニル；ｍ＝１；R1＝R3＝−
CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−CH2−
COOH (A) ３−（フエノキシ−２−Ｎ−〔2′−（2″−アミ
ノエチル）〕−アミノプロピオン酸は例4Aと同
様な方法で３−フエノキシ−２−クロロプロピ
オン酸と過剰のジエチレントリアミンとの反応
によつて得られる。 (B) 化合物(A)を表題の化合物に過剰のブロム酢酸
を用いてPH10で変える。 例 11 ３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）−
２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−N″，N″−ビス−（カル
ボキシメチル）−アミノエチル〕−N′−（カルボ
キシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3（OCH2CH2）3；ｍ＝１；R1
＝R3＝−CH2COOH；ｎ＝２；Ｘ＝Ｎ−
CH2−COOH (A) ２，３−ジクロロプロピオン酸を３−（３，
６，９−トリオキサデシルオキシ）−２−クロ
ロプロピオン酸に３，６，９−トリオキサデカ
ン−１−オールのナトリウム化合物を用いて変
える。 (B) ３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）
−２−Ｎ−〔2′−（2″−アミノエチル）−アミノ
エチル〕−アミノプロピオン酸は化合物Ａから
過剰のジエチレントリアミンとの反応によつて
例4Aと同様に得られる。 (C) 化合物Ｂを例4Bの方法に従つて完全にカル
ボキシメチル化し、表題の化合物が得られる。
融点：95℃ 例 12 Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ）−１
−カルボキシ−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ビス−
（カルボキシメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− (A) Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ）−
１−カルボキシ−１−エチル）−エチレンジア
ミン： ３−フエニルメトキシ−２−クロロプロピオ
ン酸10.7ｇ及び３−フエニルメトキシ−２−
（２−アミノエチル）−アミノプロピオン酸のヒ
ドロクロリド（例2A）41.2ｇを2N水性水酸化
ナトリウムの存在下50℃及びPH10で反応させ
る。表題の化合物をPH６に酸性化して沈殿す
る。融点：210℃ 同一化合物は３−フエニルメトキシ−２−ク
ロロプロピオン酸とエチレンジアミンとを反応
させ、次いで３−フエニルメトキシ−２−アミ
ノプロピオン酸と１，２−ジブロムエタンとを
反応させることによつても得ることができる。 (B) Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ−１
−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−
（カルボキシメチル）−エチレンジアミン： 化合物A13.5ｇをブロム酢酸19.2ｇと2N水酸
化ナトリウムの存在下50℃及び9.5−10で反応
させる。表題の化合物を酸性化によつて単離
し、エタノールから再結晶して精製する。融
点：177℃ 例 13 Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ）−１−カル
ボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カル
ボキシメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− 1N水酸化ナトリウム200ml及び水150ml中でＮ，
N′−ビス−（２−フエニルメトキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボキ
シメチル）−エチレンジアミン26.63ｇ（0.05モ
ル）をパラジウム炭素（Pd5％）38ｇの存在下完
全に水素化する。 触媒を去し、化合物を蒸発乾固した後、表題
化合物のテトラナトリウム塩が得られる。 例 14 Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボキ
シメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝1X＝− (A) Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−エチレンジアミン： 水500ml中の３−メトキシ−２−アミノプロ
ピオン酸59.5ｇ（0.5モル）及び重炭素ナトリ
ウム42ｇ（0.5モル）を３時間エタノール400ml
中の１，２−ジブロムエタン47ｇ（0.25モル）
で処理する。同時に分離された臭化水素酸を水
500ml中に重炭酸ナトリウム42ｇ（0.5モル）を
含有する水溶液を加えて連続的に中和する。 反応によつて得られた溶液を６−８時間90−
95℃で再び撹拌し、次いで完全に蒸発する。蒸
発残渣を水に溶解し、溶液のPHを4.1に調整す
る。表題の化合物（14A）をこの方法で結晶化
する。 C10H20N2O6計算値：C45.45％；H7.63％；
N10.60％ 測定値：C45.13％；H7.64％；N10.54％ 融点：240℃ 分解 NMRスペクトルは式で示された構造と一致
する。 (B) Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボ
キシメチル）−エチレンジアミン： 化合物A15ｇを50℃でブロム酢酸30ｇ反応さ
せる。その際連続的に2N水酸化ナトリウム溶
液を添加してPH10で保つ。 表題化合物を酸性化して単離し、水性メタノ
ール及びエタノールから再結晶して精製する。
融点：215℃ 例 15 Ｎ，N′−ビス（２−（２−フエニルエトキシ）
−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビ
ス−（カルボキシメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝PhCH2CH2−；ｍ＝１；R1＝−
CH2COOH；ｎ＝１；Ｘ＝− この化合物は３−（２−フエニルエトキシ）−２
−ヒドロキシプロピオン酸から３−（２−フエニ
ルエトキシ）−２−（４−トルエンスルホニルオキ
シ）−プロピオン酸、３−（２−フエニルエトキ
シ）−２−アミノプロピオン酸、３−（２−フエニ
ルエトキシ）−２−（２−アミノエチル）−アミノ
プロピオン酸及びＮ，N′−ビス−（２−（２−フ
エニルエトキシ）−１−カルボキシ−１−エチル）
−エチレンジアミンを経て例1A，2A，12A及び
12Bに於けると同様な方法で得られる。融点：
210℃ 例 16 Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒ
ドロキシ−フエニルメチル）−エチレンジアミ
ン 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｘ＝−；
Ｔ＝−CH2−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH＝ (A) Ｎ，N′−ビス−（２−フエニルメトキシ−１
−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−
（２−フエニルメトキシ−フエニメチル）−エチ
レンジアミン： 例2Aに従つて製造されたＮ，N′−ビス−（２
−フエニルメトキシ−１−カルボキシ−１−エ
チル）−エチレンジアミンをエタノール中で
2NNaOHの存在下約10のPH及び40−80℃で２
−（フエニルメトキシ）−フエニル−メチルクロ
リドと反応させる。 (B) Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カル
ボキシ−１−エチル）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒ
ドロキシフエニルメチル）−エチレンジアミ
ン： この化合物は例13と同様な方法で化合物Ａを
接触水素化して得られる。 例 17 Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒド
ロキシフエニルメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝CH3；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｔ＝−
CH2−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH＝；Ｘ＝− エタノール95ml及び2N水性水酸化ナトリウム
100ml中にＮ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−
カルボキシ−１−エチル）−エチレンジアミン
26.4ｇ（0.1モル）を含有する熱い溶液（40℃）
にエタノール195ml中に２−アセトキシ−フエニ
ルメチルプロミド49.5ｇ（0.216モル）を含有す
る溶液を約２時間滴下する。その際PHを調整する
ために、2N水性水酸化ナトリウム211mlを約９時
間滴下する。PHを9.8〜10にNaOHの添加を調節
して保つ。 次いで生成物をエチルエーテルで抽出し、PHを
塩酸を添加して８に調整し、生成物をエチルエー
テルで再び抽出する。水相を蒸発して油となす。
残渣を水中に入れ、塩酸で酸性化する。沈殿した
粗生成物を希水酸化ナトリウム中に溶解する。溶
液をPH５に調整し、重合されたアクリル酸エステ
ルから成る吸着剤で分別して精製する。PH1.8に
塩酸で酸性化して沈殿した表題化合物は約140℃
で融解する。 C24H32N2O3 計算値：C60.49％；H6.77％；N5.88％ 測定値：C60.61％；H6.47％；N5.87％ NMRスペクトルは示した構造と一致する。 例 18 Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−エチ
ル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエ
ニルメチル）−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝Ｈ；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｘ＝
−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH＝ Ｔ＝−CH2− クロロホルム10ml中にＮ，N′−ビス−（２−メ
トキシ−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチル）
−エチレンジアミン（例17）4.7ｇ、トリメチル
シリルヨーダイド（0.08モル）16ｇ及びピリジン
（0.08モル）6.32ｇを含有する混合物を室温で一
晩、窒素下に撹拌する。反応混合物を過し、溶
剤を減圧蒸発する。残渣を水に注入し、固体を生
じる。これはクロマトグラフイーによつて精製後
Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロ
キシ−フエニルメチル）−エチレンジアミンを生
じる。 例 19 Ｎ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオキ
サ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシフエニルメチル）
−エチレンジアミン 式（ａ）：Ｒ＝CH3（OCH2CH2）3−；ｍ＝１；
Ｔ＝−CH2−；ｎ＝１；Ｘ＝−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；
Ｑ＝−CH＝ (A) ３−（３，６，９−トリオキサデシルオキシ）
−２−アミノプロピオン酸 この生成物は融点184−185℃を有し及び収率
70％で得られ、３−（３，６，９−トリオキサ
デシルオキシ）−２−クロロプロピオン酸（例
11A）を25％アンモニア（１モル／3.5モル）
で115℃で２時間処理し、イオン交換樹脂カラ
ムを通過させて塩を除去することによつて得ら
れる。 (B) Ｎ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオ
キサ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−エ
チレンジアミン エタノール27ml中の１，２−ジブロムエタン
3.2ｇ（1.7ミリモル）及び水30ml中の重炭酸ナ
トリウム2.85ｇを同時に水35ml中に生成物
19A8.5ｇ（34ミリモル）及び重炭酸ナトリウ
ム2.85ｇ（34ミリモル）を含有する溶液に滴下
し、90℃で撹拌する。 混合物を90℃で２時間保つた後、エタノール
を除去し、残存する溶液を酸性タイプカチオン
交換樹脂に通す。表題化合物を水性アンモニア
で溶離する。 得られた溶離液は濃縮し、エタノールから再
結晶して、融点192℃を有するＮ，N′−ビス−
（３，６，９，12−テトラオキサ−１−カルボ
キシ−１−トリデシル）−エチレンジアミンを
生じる。 (C) 例19Bの生成物を例17に示した同一方法で２
−アセトキシフエニルメチルプロミドで処理し
てＮ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオ
キサ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチ
ル）−エチレンジアミン：融点190℃が得られ
る。 例 20 ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
〔２−N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノ酪酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；−（CH2）ｍ−＝−
CH2C（CH3）2−；R1＝R3＝−CH2COOH；ｎ
＝１；Ｘ＝− (A) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
（２−アミノエチル）−アミノ酪酸： ３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオ
ンアルデヒドから４−メトキシ−３，３−ジメ
チル−２−アミノ酪酸を常法で製造する。後者
から過剰のクロロアセトニトリルとジメチルア
セトアミド中で反応させることによつて４−メ
トキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−（シアノ
メチル）−アミノ酪酸が得られる。パラジウム
炭素触媒の存在下及びアンモニアの存在下で水
素化して、４−メトキシ−３，３−ジメチル−
２−Ｎ−（２−アミノエチル）−アミノブチル酸
が得られる。 (B) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
〔2′−N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノ酪酸： 例20Aの生成物を完全にブロム酢酸でカルボ
キシメチル化し、表題の化合物が得られる。融
点：155℃ 例 21 ３−メトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−N′，
N′−ビス（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−アミノプロピオン酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｘ＝
−；R1＝R3＝−CH2COOH (A) ３−メトキシ−２−ブロム−プロピオンニト
リル（0.1モル）をジメチルアセトアミド
（DMA）中で100−125℃で炭酸カリウムの存
在下にビス−（２−アセチルアミノエチル）ア
ミン0.13モルと反応させる。得られた３−メト
キシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アセチルアミ
ノエチル）−アミノプロピオンニトリルをエタ
ノール性水酸化ナトリウム中でけん化し、エタ
ノールを徐々に蒸留し、少しづつ水で置き換え
る。かくて３−メトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−
（２−アミノエチル）−アミノプロピオン酸が得
られる。 (B) ３−メトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ア
ミノエチル）−アミノプロピオン酸を過剰のブ
ロム酢酸を用いて、水酸化ナトリウムの存在下
約10のPHで完全なカルボキシメチル化する。か
くて表題の化合物を生じる。融点：170℃ 例 22 ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ，Ｎ
−ビス−〔２−N′，N′−ビス−（カルボキシメ
チル）−アミノエチル〕−アミノ酪酸 式（ａ）：Ｒ＝CH3−；−（CH2）ｍ−＝−CH2
−Ｃ（CH3）2−；ｎ＝１；Ｘ＝−；R1＝R3＝−
CH2COOH； (A) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−ヒド
ロキシ酪酸を常法で３−ヒドロキシ−２，２−
ジメチル−プロピオンアルデヒドから製造し、
この化合物から４−メトキシ−３，３−ジメチ
ル−２−ブロム−酪酸のエチルエステルが得ら
れる。 (B) ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−ブロ
ム−酪酸のエチルエステル（0.1モル）を無水
ジメチルアセトアミド中で100−125℃で炭酸カ
リウムの存在下にビス−〔２−Ｎ，Ｎ−ビス−
（エトキシカルボニルメチル）−アミノエチル〕
−アミン0.13mlと反応させる。４−メトキシ−
３，３−ジメチル−２，Ｎ，Ｎ−ビス−〔２−
N′，N′−ビス−（エトキシカルボニルメチル）
−アミノエチル〕−アミノ酪酸のエチルエステ
ルをエーテル性水酸化ナトリウム中で加熱して
けん化し、表題化合物が得られる。融点：175
℃ 同様な方法で得られたその他のポリアミノ−ポ
リカルボン酸を下記表に示す。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 一般式（）（又は式（）〜（）、夫々）に
よる錯化合物を一般式（ａ）（又は式（ａ）
〜（ａ）、夫々）によるポリアミノ−ポリカル
ボン酸から製造する。このカルボン酸はこの錯化
合物の基体であり、本発明による造影を増加する
物質として使用するための既製−溶液の基体であ
る。 例 23 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸のマンガン錯化合物 式（）：Me(a+)＝Mn(2+)、ｂ＝２；Ｅ＝2H；
Ｒ＝Ph−CH2−、ｍ＝１、ｎ＝１；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｚ＝（−）；Ｘ＝− ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン酸
（＝例２の表題化合物）49.2ｇ（0.119モル）及び
炭酸マンガン13.67ｇ（0.119モル）を水1100ml中
で100℃で撹拌下に加熱する。約20分後、帯ピン
ク赤色溶液を生じ、これは更に10分後全く色を消
失する。反応混合物を約100℃で１／時間保ち、
次いで澄明になるまで過し、減圧で蒸発乾固す
る。 かくて得られたマンガン錯化合物は脱水された
状態で156−158℃で融解する。 脱水化合物の分析：C18H22MnN2O9： 計算値：C46.46％；H4.76％；N6.02％；
Mn11.80％ 測定値：C45.82％；H4.81％；N6.11％；
Mn11.52％ 例 24 例23に示したマンガン錯化合物のトリス−（ヒ
ドロキシメチル）−アミノメタン（TRIS）の
塩 式（）：Me(a+)＝Mn(2+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
（H3N−Ｃ（CH2OH）3 +；Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ
＝１、ｎ＝１；R1＝R3＝−CH2COO（−）；Ｚ
＝（−）；Ｘ＝− 注射用の２回蒸留された水500ml中にトリス−
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン28ｇを含有す
る熱い溶液（60℃）に撹拌下で３−フエニルメト
キシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−（カルボキ
シメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメ
チル）−アミノプロピオン酸41.28ｇ（0.1モル）
を加える。 かくて得られた溶液を炭酸マンガン11.48ｇ
（0.1モル）で処理し、60℃で完全に溶解するまで
撹拌する。 澄明な溶液を２回蒸留された水1000mlで希釈
し、次いで無菌条件下過する。 得られた化合物のいくつかの特徴を表に示
す。 UVスペクトル：〓max＝256nｍ；ε＝239。 無菌の澄明溶液を−30℃に冷却し、次いで0.01
mmHg及び＋28℃で凍結乾燥する。 凍結乾燥された生成物を無菌条件下で14の血清
小ビンに満たす。 これを使用するにあたり、溶液を２回蒸留され
た水10mlで再構成する。得られた溶液の量は大人
１人に対する核−スピントモグラフイー用造影増
加剤の十分な量である。 例 25 例23によるマンガン錯化合物のＮ−メチル−グ
ルカミン塩 式（）：Me(a+)＝Mn(2+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
（CH3NH2C（CHOH）5H）+；Ｒ＝Ph−CH2
−；ｍ＝１、ｎ＝１；R1＝R3＝−CH2COO
（−）；Ｚ＝（−）；Ｘ＝− (A) ２回蒸留された水600ml中に３−フエニルメ
トキシ−２−Ｎ−〔２−N′，N′−ビス−（カル
ボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボ
キシメチル）−アミノプロピオン酸206.4ｇ
（0.5ml）を含有する懸濁液をＮ−メチル−Ｄ−
グルカミン204.6ｇで少しづつ処理する。約５
のPHを有する、得られた溶液を徐々に撹拌下
2.5モル塩化マンガン溶液200ml（0.5モル）で
処理する。MnCl2溶液全部を加えた後、溶液の
PHをＮ−メチル−Ｄ−グルカミンの添加によつ
て6.5−7.0にする。この溶液を希釈し、1000ml
の容量となし、無菌条件で過する。 UVスペクトル：λmax＝225nｍ；ε＝235. (B) 同一の錯塩は次の方法でも得られる：． 例23により得られたマンガン錯化合物46.5ｇ
を２回蒸留された水600ml中に溶解し、約２の
PHを有する溶液が得られる。次いで溶液のPHを
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンの添加によつて
6.5−7.0に調整する。溶液を希釈し、1000mlの
容量となし、無菌条件下に過する。 UVスペクトル：λmax＝222nｍ；ε＝235. (A)又は(B)により得られた溶液を核スピントモ
グラフイーによつて得られる影像の造影を増加
するのに使用することができる。 薬用量：溶液Ａ：約15ml 溶液Ｂ：約70ml 例 26 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−N″，
N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピ
オン酸のカドリニウム錯化合物のナトリウム塩 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２；E(b+)＝
2Na(+)；Ｚ＝（−）；Ｒ＝Ph−CH2−；ｍ＝
１；ｎ＝２；R1＝R3＝−CH2COO(-)；Ｘ＝
Ｎ−CH2COO(-) 水酸化ナトリウム16ｇを２回蒸留された水中に
３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−
N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオ
ン酸−水和物（例４の表題化合物）53.15ｇを含
有する懸濁液に徐々に加える。得られた溶液を撹
拌下に0.5モル塩化カドリニウム溶液200mlで、同
時に反応溶液のPHを4.5〜6.0に維持するのに必要
な量の2N水酸化ナトリウム溶液で徐々に処理す
る。 塩化カドリニウムの添加が終了するやいなや、
溶液のPHを6.5−7.0に調整し、溶液を希釈し、
1000mlとなし、無菌条件下窒素雰囲気下に過す
る。 UVスペクトル：λmax＝256nｍ；ε＝220. 溶液を無菌条件下で血清小ビンに移すか、凍結
乾燥する 薬用量：20−220ml（体重１Kgあたり0.2−2.4
ml） 例 27 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ
プロピオン酸のカドリニウム錯化合物のTRIS
塩 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２ E(b+)＝２・
CH3NC（CH2OH3）+；Ｚ＝（−）；Ｒ＝Ph−
CH2；ｍ＝１；ｎ＝２；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｘ＝Ｎ−CH2COO(-) TRIS28ｇを注射に適する２回蒸留された水
500ml中に３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−
N′−〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−
アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルキシメチル）−アミノプロ
ピオン酸53.15ｇを含有する懸濁液に徐々に加え
る。 得られた溶液を撹拌下0.5モル塩化カドリニウ
ム溶液200mlで及び同時に溶液のPHを4.5〜6.0に
保つために、TRIS（ニトリス−（ヒドロキシメチ
ル）−アミノエタン）で徐々に処理する。GdCl3
の全量を添加した後、PHをTRISの添加によつて
6.5−7.0に調整し、溶液を希釈して1000mlとな
し、無菌条件下で過し、血清小ビンに移す又は
凍結乾燥する。 UVスペクトル：λ＝256nｍ；ε＝208. 例 28 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸のカドリニウム錯化合物のセリノー
ル塩 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
CH3NCH（CH2OH2）(+)；Ｚ＝(-)；Ｒ＝Ph−
CH2；ｍ＝１；ｎ＝２；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｘ＝Ｎ−CH2COO(-) 処理を例27と同様に行うが、TRISを等モル量
のサリノール（＝１，３−ジヒドロキシ−２−ア
ミノプロパン）を代える。 UVスペクトル：λ＝256nｍ；ε＝232. 例 29 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルキシメチル）−ア
ミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸のカドリニウム錯化合物のＬ−オル
ニチン酸 式（）：Me(a+)＝Gd(3+)；ｂ＝２；E(b+)＝２・
CH3N（CH2）3CH（NH）COOH(+)；Ｚ＝(-)；Ｒ
＝Ph−CH2−；ｍ＝１；ｎ＝２；R1＝R3＝−
CH2COO(-)；Ｘ＝Ｎ−CH2COO(-) 処理を例27と同様に行うが、TRISを等モル量
のＬ−オルニチンに代える。 対応するリジン塩が同様な方法で得られる。 例 30 Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボキ
シ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒド
ロキシフエニルメチル）−エチレンジアミンの
鉄錯化合物のＮ−メチルグルカミン 式（）：Me(a+)＝Fe(3+)；ｂ＝１；E(b+)＝
（CH3NH2CH（CHOH4）CH2OH(+)；Ｚ＝
（−）；Ｒ＝CH3；ｍ＝１；ｎ＝１；Ｔ＝−CH2
−；Ａ＝Ｂ＝Ｈ；Ｑ＝−CH−；２＝(-) 注射用水50ml中にＮ，N′−ビス−（２−メトキ
シ−１−カルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビ
ス−（２−ヒドロキシフエニルメチル）−エチレン
ジアミ3.314ｇ（７ミリモル）を含有する懸濁液
に1MN−メチルグルカミ水溶液14mlを加え、そ
れによつて生成物を溶液となす。 この方法で製造された溶液−そのPHは約7.3で
ある−に塩化第二鉄（７ミリモル）の1M溶液を
加え、溶液のPHをＮ−メチル−グルカミンの添加
によつて５〜７に維持する。溶液は直ちに強い赤
色に変わる。 第二溶液の全量を添加した後、溶液をPHをＮ−
メチルグルカミンを用いて6.8〜7.2の値に調整
し、注射用水で希釈し100mlとなし、窒素圧下で
0.22μ過膜を介して過する。 UVスペクトル：λmax＝275nｍ−ε12300 λmax＝485nｍ−ε3780 例23−30に記載したのと同様な方法で例１−22
に記載した及び前記表に示したすべての化合物の
錯体は塩化第一鉄、塩化第二鉄、塩化カドリニウ
ム、塩化マンガンを用いて又はその炭酸塩又は塩
基性塩を用いて得られる。 本発明による錯体のいくつかと対応する常磁性
イオンに関連する現行技術の錯体とを比較して、
その緩和効果及び安定性のデータを次表１に示
す。 略号は次の意味を有する： EDTA＝エチレンジアミンテトラ−酢酸 DTPA＝ジエチレントリアミンペンタ−酢酸 EHPG＝エチレンジアミン−Ｎ，N′−ビス−（２
−（２−ヒドロキシフエニル）−酢酸 B18950＝３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔２−
N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノ
エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプ
ロピオン酸 B19030＝３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−
N′−〔２−N″，N″−ビス−（カルボキシメチ
ル）−アミノエチル〕−N′−（カルボキシメチ
ル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）
−アミノプロピオン酸 B19040＝Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カ
ルボキシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２
−ヒドロキシフエニル）−メチル）−エチレンジ
アミン 【表】 特異性緩和度（効果の割合及び錯体のモル濃
度）の比較から、公知化合物に関して実質的進歩
は本発明のマンガン及びカドリウム錯体を有する
プラズマ中で得ることができることが明らかであ
る。 鉄錯体の効果が標準錯体の効果と明確に異なら
ないのでその安定性レベルは比較的高く、その上
動物実験（ウサギ）で重要な肝親和性性質を示
す。 これは胆のう系を通つて大量に排出されるとい
う事実によつて明白である（静脈内注射投与後最
初の８時間で胆管を通過する排出率55％＆尿道を
通過する排出率24％）。 この結果はまたウサギプラズマ中で無視できな
いたん白結合の試験管内規定と一致する：30％以
上。 Fe−EHPG、この特別な分野に於ける当該技
術を表わす化合物（肝親和性MR造影剤として鉄
EHPG：イニシヤル イメージング アンド バ
イオデイストリブエーシヨン スタデイーズ ラ
ウフアー（Initial Imaging and Biodistribution
Studies，R.B.Lauffer）等、−Journal of
Computer Assisted Tomography9（３）：431−
438、５−６月1985−ラベン プレス（Raven
Press）：ニユーヨーク）を同一の条件下で試験
し、決定的に低い肝親和性（胆のう排出率８％）
及びより低いたん白結合：20％以下を示す。 錯体化されていない重金属イオンと比較して、
本発明の錯化合物の許容量のいくつかの最初のデ
ータを次表２に挙げる。 【表】 【表】 表２は本発明によるポリアミノ−ポリカルボン
酸を用いて常磁性重金属を錯体化することによつ
て実質的無毒化が得られ、相対的にかなりの重金
属錯化合物が形成されることを示す。 これは式なる本発明の重金属錯体が核スピン
トモグラフイー影像用造影増加剤の必要な特性に
寄与することを例示する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Me(a+)はFe(3+)、Gd(3+)又はMn(2+)を示し、 E(b+)はアルカリ金属又はアルカリ土類金属、ア
ルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウ
ム、ポリヒドロキシアルキルアンモニウム、又は
塩基性にプロトン化されたアミノ酸のイオンであ
り、そのイオンは総電荷ｂで表される、 ｍは１〜５の整数を示し、 Ｒは水素原子又はＣ−原子数１〜８のアルキル
基を示し、その際１〜２個のＣ−原子はOHによ
つて置換されていてよい、或いは脂肪族Ｃ−原子
数１〜４のアラルキル基、フエニル基又は酸素原
子数１〜４及びＣ−原子数３〜10の（ポリ）オキ
サ−アルキル基を示し、その際１個の水素原子は
OHによつて置き換えられていてよい、 R1は−CH2COOZ、−CH（CH3）COOZ、−
CH2CH2−Ｎ−（CH2COOZ）2、ヒドロキシ−フ
エニルメチル基を示し、 R2は−CH2COOZ、
【式】 （式中、 R3は−CH2COOZ又は
【式】 なる構造の１価の残基を示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−又は
【式】を示し、 ｎは２又は３の整数を示し、Ｘは単一化学結合
を示す場合、１であることもできる、Ｚは水素原
子又は負の電荷の単位である。）、−（CH2）n−は−
CH2−Ｃ（CH3）2−によつて置き換えられていて
もよい、但し、R1及びR2は同時に−CH2COOZ
を意味することができない。〕 なる鉄(3+)、ガドリニウム(3+)又はマンガン(2+)の常
磁性錯化合物。 ２ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，R3，ｍ，
ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）に於けると同一の意
味を有する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合
物。 ３ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，ｍ，ｎ，
Ｘ及びＺは一般式（）に於けると同一の意味を
有する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合
物。 ４ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，ｍ，ｎ，Ｘ及
びＺは上述の意味を有し、Ｔは−（CH2）1-2−、−
CH（COOH）−又は−CH（COOH）CH2−を示
し、Ｑは＝CH−又は＝Ｎ−を示し、Ａは水素原
子、水酸基又は低級ヒドロキシアルキル基を示
し、Ｂは水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原
子、カルボキシル基又は−SO3Hを示す。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合
物。 ５ 一般式（）に於てMe(a+)はFe(3+)である特
許請求の範囲第４項記載の錯化合物。 ６ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，R3，ｍ，
ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）に於けると同一の意
味を有する。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の錯化合
物。 ７ ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−〔2″−
N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエチ
ル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−プロピ
オン酸、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノエ
チル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）アミノ−プロピ
オン酸、 ３−メノキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−〔2′−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕
−アミノ−プロピオン酸、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ，Ｎ−ビス−
〔2′−N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−アミノ−プロピオン酸、４−（３，
６，９，12，15−ペンタオキサヘキサデシルオキ
シ）−３，３−ジメチル−２−Ｎ−〔2′−N′−
〔2″−N″，N″−ビス−（カルボキシメチル）−ア
ミノエチル〕−N′−（カルボキシメチル）−アミノ
エチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−酪
酸、４−（4′−アミノ−フエニルメトキシ）−３，
３−ジメチル−２−Ｎ，Ｎ−ビス−〔2′−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕
−アミノ−酪酸、 ４−（３，６，９，12，15−ペンタオキサヘキ
サデシルオキシ）−３，３−ジメチル−２−Ｎ，
Ｎ−ビス−〔2′−N′，N′−ビス−（カルボキシメ
チル）−アミノエチル〕−アミノ−絡酸、 ３−ヒドロキシ−２−Ｎ−〔2′−N′，N′−ビス
−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カ
ルボキシエチル）−アミノ−プロピオン酸、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔2′−N′，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−プロピオン
酸、 ３−オクチルオキシ−２−Ｎ−〔2′−N′，N′−
ビス−（カルボキシメチル）−アミノエチル〕−Ｎ
−（カルボキシメチル）−アミノ−プロピオン酸、 Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボキ
シメチル）−エチレン−ジアミン、 ４−メトキシ−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
〔2′−N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノ−
酪酸、 ３−フエニルメトキシ−２−Ｎ−〔1′，2′−ジ
メチル−2′−N′，N′−ビス−（カルボキシメチ
ル）−アミノエチル〕−Ｎ−（カルボキシメチル）−
アミノ−プロピオン酸、 Ｎ，N′−ビス−（４，７，10，13−テトラオキ
サ−２，２−ジメチル−１−カルボキシ−１−テ
トラデシル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボキシメチ
ル）−エチレンジアミン、Ｎ，N′−ビス−（４，
７，10，13−テトラオキサ−２，２−ジメチル−
１−カルボキシ−１−テトラデシル）−Ｎ，N′−
ビス−（カルボキシメチル）−１，２−ジメチル−
エチレンジアミン、 ４−（３，６，９，12，15−ペンタオキサヘキ
サデシルオキシ）−３，３−ジメチル−２−Ｎ−
〔2′−N′，N′−ビス−（カルボキシメチル）−アミ
ノシクロヘキシル（トランス）〕−Ｎ−（カルボキ
シメチル）−アミノ−酪酸、 Ｎ，N′−ビス（３−メトキシ−２，２−ジメ
チル−１−カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，
N′−ビス−（カルボキシメチル）−１，２−（トラ
ンス）−シクロヘキサンジアミン、３−フエニル
メトキシ−２−Ｎ−〔２−〔２−N′，N′−ビス−
カルボキシメチル）−アミノエトキシ〕−エチル〕
−Ｎ−（カルボキシメチル）−アミノプロピオン
酸、 Ｎ，N′−ビス−（２，４−ヒドロキシ−４，
７，10，13，16，19，22−ヘプタオキサ−２，２
−ジメチル−１−カルボキシ−１−テトラコンチ
ル）−Ｎ，N′−ビス−（カルボキシメチル）−ジア
ミン−ジエチルエーテルのFe(3+)、Gd(3+)又は
Mn(2+)錯体である特許請求の範囲第１項記載の錯
化合物。 ８ Ｎ，N′−ビス−（２−メトキシ−１−カルボ
キシ−１−エチル）−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒド
ロキシ−フエニルメチル）−エチレンジアミン、 Ｎ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオキ
サ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチル）
−エチレンジアミン、 Ｎ，N′−ビス−（３，６，９，12−テトラオキ
サ−１−カルボキシ−１−トリデシル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フ
エニルメチル）−エチレンジアミン、 Ｎ，N′−ビス−（３−メトキシ−２，２−ジメ
チル−１−カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチル）
−エチレンジアミン、 Ｎ，N′−ビス−（21−ヒドロキシ−４，７，
10，13，16，19−ヘキサオキサ−２，２−ジメチ
ル−１−カルボキシ−１−ウンコンチル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−フエニルメチル）
−エチレンジアミン、 Ｎ，N′−ビス−３−（２，３−ジヒドロキシプ
ロポキシ）−２，２−ジメチル−１−カルボキシ
−１−プロピル−Ｎ，N′−ビス−（２−ヒドロキ
シ−フエニルメチル）−エチレンジアミン、 Ｎ，N′−ビス−（３−メトキシ−２，２−ジメ
チル−１−カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，
N′−ビス−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−フ
エニルメチル）−エチレンジアミン、Ｎ，N′−ビ
ス−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−１−
カルボキシ−１−プロピル）−Ｎ，N′−ビス−
（ピリドキシル）−エチレンジアミン、 Ｎ，N′−ビス−（３−フエニルメトキシ−２，
２−ジメチル−１−カルボキシ−１−プロピル）
−Ｎ，N′−ビス−（ピリドキシル）−エチレンジ
アミンのFe(3+)錯体である特許請求の範囲第１項
記載の錯化合物。 ９ 一般式（） 〔式中、 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Me(a+)はFe(3+)、Gd(3+)又はMn(2+)を示し、 E(b+)はアルカリ金属又はアルカリ土類金属、ア
ルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウ
ム、ポリヒドロキシアルキルアンモニウム、又は
塩基性にプロトン化されたアミノ酸のイオンであ
り、そのイオンは総電荷ｂで表される、 ｍは１〜５の整数を示し、 Ｒは水素原子又はＣ−原子数１〜８のアルキル
基を示し、その際１〜２個のＣ−原子はOHによ
つて置換されていてよい、或いは脂肪族Ｃ−原子
数１〜４のアラルキル基、フエニル基又は酸素原
子数１〜４及びＣ−原子数３〜10の（ポリ）オキ
サ−アルキル基を示し、その際１個の水素原子は
OHによつて置き換えられていてよい、 R1は−CH2COOZ、−CH（CH3）COOZ、−
CH2CH2−Ｎ−（CH2COOZ）2、ヒドロキシ−フ
エニルメチル基を示し、 R2は−CH2COOZ、
【式】 （式中、 R3は−CH2COOZ又は
【式】 なる構造の１価の残基を示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−又は
【式】を示し、 ｎは２又は３の整数を示し、Ｘは単一化学結合
を示す場合、１であることもできる、Ｚは水素原
子又は負の電荷の単位である。）、−（CH2）n−は−
CH2−Ｃ（CH3）2−によつて置き換えられていて
もよい、但し、R1及びR2は同時に−CH2COOZ
を意味することができない。〕 なる常磁性鉄(3+)、カドリニウム(3+)又はマンガン
(2+)錯化合物少なくとも１個を含有する、NMR診
断に於ける緩和時間に影響を与える剤。 １０ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，R3，ｍ，
ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）に於ける同一の意味
を有する。） なる常磁性錯化合物を含有する特許請求の範囲第
９項記載の剤。 １１ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，ｍ，ｎ，
Ｘ及びＺは一般式（）に於けると同一の意味を
有する。） なる常磁性錯化合物を含有する特許請求の範囲第
９項記載の剤。 １２ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，ｍ，ｎ，Ｘ及
びＺは上述の意味を有し、Ｔは −（CH2）1-2−、−CH（COOH）−又は−CH
（COOH）CH2−を示し、Ｑは＝CH−又は＝Ｎ
−を示し、Ａは水素原子、水酸基又は低級ヒドロ
キシアルキル基を示し、Ｂは水素原子、低級アル
キル基、ハロゲン原子、カルボキシル基又は−
SO3Hを示す。） なる常磁性鉄錯化合物を含有する特許請求の範囲
第９項記載の剤。 １３ 一般式（） （式中ａ，ｂ，Me(a+)，E(b+)，Ｒ，R1，R3，ｍ，
ｎ，Ｘ及びＺは一般式（）に於けると同一の意
味を有する。） なる常磁性錯化合物を有する特許請求の範囲第９
項記載の剤。 １４ 一般式（） 〔式中、 ａは２又は３を示し、 ｂは０〜４の整数を示し、 Me(a+)はFe(3+)、Gd(3+)又はMn(2+)を示し、E(b+)
はアルカリ金属又はアルカリ土類金属、アルキル
アンモニウム、アルカノールアンモニウム、ポリ
ヒドロキシアルキルアンモニウム、又は塩基性に
プロトン化されたアミノ酸のイオンであり、その
イオンは総電荷ｂで表される、 ｍは１〜５の整数を示し、 Ｒは水素原子又はＣ−原子数１〜８のアルキル
基を示し、その際１〜２個のＣ−原子はOHによ
つて置換されていてよい、或いは脂肪族Ｃ−原子
数１〜４のアラルキル基、フエニル基又は酸素原
子数１〜４及びＣ−原子数３〜10の（ポリ）オキ
サ−アルキル基を示し、その際１個の水素原子は
OHによつて置き換えられていてよい、 R1は−CH2COOZ、−CH（CH3）COOZ、−
CH2CH2−Ｎ−（CH2COOZ）2、ヒドロキシ−フ
エニルメチル基を示し、 R2は−CH2COOZ、
【式】 （式中、 R3は−CH2COOZ又は
【式】 なる構造の１価の残基を示し、 Ｘは単一化学結合、−Ｏ−又は
【式】を示し、 ｎは２又は３の整数を示し、Ｘは単一化学結合
を示す場合、１であることもできる、Ｚは水素原
子又は負の電荷の単位である。）、−（CH2）n−は−
CH2−Ｃ（CH3）2−によつて置き換えられていて
もよい、但し、R1及びR2は同時に−CH2COOZ
を意味することができない。〕 なる鉄(3+)、ガドリニウム(3+) 又はマンガン(2+)錯化合物の基体を形成する遊離
のポリアミノ−ポリカルボン酸又はそのアルカリ
金属塩、アルカリ土類金属塩及び（又は）アミノ
塩を、鉄(3+)、カドリニウム(3+)又はMn(2+)の塩、
酸化物、水酸化物又は塩基性塩と反応させること
を特徴とする前記一般式（）なる常磁性錯化合
物の製造方法。 １５ 反応を重金属の対応する塩、酸化物、水酸
化物又は塩基性塩と行う特許請求の範囲第１４項
記載の方法。
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