JPH0366312B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0366312B2 JPH0366312B2 JP57073938A JP7393882A JPH0366312B2 JP H0366312 B2 JPH0366312 B2 JP H0366312B2 JP 57073938 A JP57073938 A JP 57073938A JP 7393882 A JP7393882 A JP 7393882A JP H0366312 B2 JPH0366312 B2 JP H0366312B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- optically active
- cis
- dibenzyl
- oxoimidazolidine
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（）
〔式中、※は不斉炭素を示す。Bzlはベンジル
基を示す。4a位、6a位はシス配位である。〕 で表わされる光学活性なシス−１，３−ジベンジ
ルヘキサヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミ
ダゾール−２，４−ジオン（以下ラクトンと略称
する）の製造方法に関するものであり、さらに詳
しくは一般式（） 〔式中、※は不斉炭素を示す。Ｒは低級アルキ
ル基を示す。Bzlはベンジル基を示す。４位、５
位はシス配位である〕 で示される光学活性なシス−イミダゾリジンジカ
ルボン酸誘導体（以下ハーフエステル類と略称す
る）のカルボキシル基または低級アルコキシカル
ボニル基を還元し、閉環することにより前記ラク
トン（）を製造する方法に関するものである。
基を示す。4a位、6a位はシス配位である。〕 で表わされる光学活性なシス−１，３−ジベンジ
ルヘキサヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミ
ダゾール−２，４−ジオン（以下ラクトンと略称
する）の製造方法に関するものであり、さらに詳
しくは一般式（） 〔式中、※は不斉炭素を示す。Ｒは低級アルキ
ル基を示す。Bzlはベンジル基を示す。４位、５
位はシス配位である〕 で示される光学活性なシス−イミダゾリジンジカ
ルボン酸誘導体（以下ハーフエステル類と略称す
る）のカルボキシル基または低級アルコキシカル
ボニル基を還元し、閉環することにより前記ラク
トン（）を製造する方法に関するものである。
一般式（）において低級アルキル基とはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル基等のC1-6アルキルを意味する。
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル基等のC1-6アルキルを意味する。
本発明によつて得られる光学活性なラクトン
（）はビオチンおよびその他医薬品の重要な中
間体である。
（）はビオチンおよびその他医薬品の重要な中
間体である。
従来光学活性なラクトン（）を製造する方法
としては特公昭49−32551号（Ａ法）および特公
昭53−35076号（Ｂ法）に記載の方法が知られて
いる。
としては特公昭49−32551号（Ａ法）および特公
昭53−35076号（Ｂ法）に記載の方法が知られて
いる。
Ａ法においては（±）−シス−１，３−ジベン
ジル−５−（3′−コレステリルオキシカルボニル）
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸と
トリエチルアミンの塩を光学分割する方法によ
り、光学活性なコレステリル半エステルを得て、
これを水素化硼素リチウムにて還元し、ラクトン
を得る方法、もしくは（±）−シス−１，３−ジ
ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸と
エフエドリンの塩を光学分割し、光学活性なシク
ロヘキシル半エステルを得てこれを水素化硼素リ
チウムにて還元し、ラクトンを得る方法である
が、エフエドリン、コレステロールの如き高価な
光学活性化合物を使用しなければならず、かつラ
クトンの収率は低収率である。
ジル−５−（3′−コレステリルオキシカルボニル）
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸と
トリエチルアミンの塩を光学分割する方法によ
り、光学活性なコレステリル半エステルを得て、
これを水素化硼素リチウムにて還元し、ラクトン
を得る方法、もしくは（±）−シス−１，３−ジ
ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル
−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸と
エフエドリンの塩を光学分割し、光学活性なシク
ロヘキシル半エステルを得てこれを水素化硼素リ
チウムにて還元し、ラクトンを得る方法である
が、エフエドリン、コレステロールの如き高価な
光学活性化合物を使用しなければならず、かつラ
クトンの収率は低収率である。
Ｂ法においてはシス−１，３−ジベンジル−２
−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸
と光学活性な有機第１級アミンより脱水して得ら
れたシス−１，３−ジベンジルヘキサヒドロピロ
ロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４，６−ト
リオン誘導体を水素化硼素ナトリウム等にて不斉
還元し、次いで加水分解する事によりラクトンを
得る方法であるが、不斉収率が十とはいえず、又
高価な光学活性アミンを使用しなければならない
という欠点があり、両者とも経済的製造法とは言
難い。
−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸
と光学活性な有機第１級アミンより脱水して得ら
れたシス−１，３−ジベンジルヘキサヒドロピロ
ロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４，６−ト
リオン誘導体を水素化硼素ナトリウム等にて不斉
還元し、次いで加水分解する事によりラクトンを
得る方法であるが、不斉収率が十とはいえず、又
高価な光学活性アミンを使用しなければならない
という欠点があり、両者とも経済的製造法とは言
難い。
本発明者らは上述した従来の欠点を克服すべく
鋭意研究を進めた結果、経済的でかつ工業的に容
易な操作で光学活性なラクトンを高収率で合成す
る方法を見い出した。
鋭意研究を進めた結果、経済的でかつ工業的に容
易な操作で光学活性なラクトンを高収率で合成す
る方法を見い出した。
すなわち、新規化合物である光学活性なハーフ
エステル類（）のカルボキシル基をジボランで
還元するか、または、低級アルコキシカルボニル
基を水素化硼素ナトリウムで還元し、閉環するこ
とにより所望の配位を有する光学活性なラクトン
（）を収率良く得ることができることを見い出
した。
エステル類（）のカルボキシル基をジボランで
還元するか、または、低級アルコキシカルボニル
基を水素化硼素ナトリウムで還元し、閉環するこ
とにより所望の配位を有する光学活性なラクトン
（）を収率良く得ることができることを見い出
した。
以下に本発明方法について詳述する。
光学活性なハーフエステル類（）の低級アル
コキシカルボニル基を選択的に還元する方法とし
ては一般に低級アルコキシカルボニル基を選択的
に還元する事ができる還元剤、すなわち水素化硼
素ナトリウムを用いる事により実施する事ができ
る。反応溶媒としては反応の進行をさまたげない
溶媒であればよく、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒、エチレンジ
クロリド、モノクロルベンゼン等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、トルエン、ヘキサン等の炭化水素
系溶媒、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール系溶媒、または、水とアルコール系溶媒と
の混合溶媒等が例示され、好ましくは、ハロゲン
化炭化水素系溶媒、エーテ系溶媒または炭化水素
系溶媒のいずれかとアルコール系溶媒との混合物
が挙げられる。反応温度は室温で良いが、室温よ
り冷却するかあるいは溶媒沸点まで加温しても良
い。
コキシカルボニル基を選択的に還元する方法とし
ては一般に低級アルコキシカルボニル基を選択的
に還元する事ができる還元剤、すなわち水素化硼
素ナトリウムを用いる事により実施する事ができ
る。反応溶媒としては反応の進行をさまたげない
溶媒であればよく、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル系溶媒、エチレンジ
クロリド、モノクロルベンゼン等のハロゲン化炭
化水素系溶媒、トルエン、ヘキサン等の炭化水素
系溶媒、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール系溶媒、または、水とアルコール系溶媒と
の混合溶媒等が例示され、好ましくは、ハロゲン
化炭化水素系溶媒、エーテ系溶媒または炭化水素
系溶媒のいずれかとアルコール系溶媒との混合物
が挙げられる。反応温度は室温で良いが、室温よ
り冷却するかあるいは溶媒沸点まで加温しても良
い。
光学活性なハーフエステル類（）のカルボキ
シル基を選択的に還元する方法として一般にカル
ボキシル基を選択的に還元する事ができる還元
剤、すなわちジボランを用いて実施する事ができ
る。該ジボランは、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムと三沸化ホウ素またはそのエーテル錯体等と
を、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で
反応させることにより製造することもできる。
シル基を選択的に還元する方法として一般にカル
ボキシル基を選択的に還元する事ができる還元
剤、すなわちジボランを用いて実施する事ができ
る。該ジボランは、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムと三沸化ホウ素またはそのエーテル錯体等と
を、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中で
反応させることにより製造することもできる。
還元反応終了後、反応液を中性または酸性とし
たのち、クロロホルム、酢酸エチル等の有機溶媒
で抽出するが、このとき閉環し、光学活性なラク
トン（）を得ることができる。光学活性なラク
トン（）を収率良く得るには還元反応後反応液
を酸性とする事が好ましい。
たのち、クロロホルム、酢酸エチル等の有機溶媒
で抽出するが、このとき閉環し、光学活性なラク
トン（）を得ることができる。光学活性なラク
トン（）を収率良く得るには還元反応後反応液
を酸性とする事が好ましい。
光学活性ハーフエステル（）から光学活性な
ラクトン（）の製造においては、光学活性ハー
フエステル（）の低級アルコキシカルボニル基
を還元、閉環した場合とカルボキシル基を還元、
閉環した場合とでは、得られる光学活性なラクト
ン（）の配位は互いに逆のものとなる。即ち例
えば4S，5R配位を有する光学活性なハーフエス
テル（）の低級アルコキシカルボニル基を還
元、閉環した場合には、得られる光学活性ラクト
ン（）の配位は4aS，6aRであり、カルボキシ
ル基を還元、閉環した場合には得られる光学活性
なラクトン（）の配位は4aR，6aSである。
ラクトン（）の製造においては、光学活性ハー
フエステル（）の低級アルコキシカルボニル基
を還元、閉環した場合とカルボキシル基を還元、
閉環した場合とでは、得られる光学活性なラクト
ン（）の配位は互いに逆のものとなる。即ち例
えば4S，5R配位を有する光学活性なハーフエス
テル（）の低級アルコキシカルボニル基を還
元、閉環した場合には、得られる光学活性ラクト
ン（）の配位は4aS，6aRであり、カルボキシ
ル基を還元、閉環した場合には得られる光学活性
なラクトン（）の配位は4aR，6aSである。
本発明方法により得る事ができる光学活性なラ
クトン（）からは光学活性なビオチンに変換す
る事ができる。例えばその一例を示すと反応式(A)
の通りである。
クトン（）からは光学活性なビオチンに変換す
る事ができる。例えばその一例を示すと反応式(A)
の通りである。
〔式中、Ｒ，Bzlは前述の通りであり、R1は低
級アルキル基を示し、ＸはCl，Br，Ｉのハロゲ
ン原子を示す。〕 すなわち本発明によつて得られる光学活性なラ
クトン（）を相当するチオラクトン体（）に
誘導する。次にグリニヤール反応により側鎖を導
入して得られるアルコール体（）を脱水、水素
添加して化合物（）を得る。この化合物（）
をハロゲン化水素にてチオフアニウム塩（）と
し、マロン酸ジエチルと反応して化合物（）と
したのち、加水分解、脱炭酸、N1，N3−ジベン
ジル基を除去する事により光学活性なｄ−ビチオ
ン（）を得る事ができる。
級アルキル基を示し、ＸはCl，Br，Ｉのハロゲ
ン原子を示す。〕 すなわち本発明によつて得られる光学活性なラ
クトン（）を相当するチオラクトン体（）に
誘導する。次にグリニヤール反応により側鎖を導
入して得られるアルコール体（）を脱水、水素
添加して化合物（）を得る。この化合物（）
をハロゲン化水素にてチオフアニウム塩（）と
し、マロン酸ジエチルと反応して化合物（）と
したのち、加水分解、脱炭酸、N1，N3−ジベン
ジル基を除去する事により光学活性なｄ−ビチオ
ン（）を得る事ができる。
したがつて本発明によつて得られる光学活性な
ラクトン（）は特別の光学分割工程を経由する
事なく、しかも途中でラセミ化する事なく光学活
性なビオチン（）に導くことができる。
ラクトン（）は特別の光学分割工程を経由する
事なく、しかも途中でラセミ化する事なく光学活
性なビオチン（）に導くことができる。
本発明方法により製造する事ができる光学活性
なラクトン（）の中で4aS，6aR配位をもつ光
学活性なラクトン（）を出発原料として用いれ
ば得られる光学活性なビオチンは天然型（ｄ−ビ
オチン）である。
なラクトン（）の中で4aS，6aR配位をもつ光
学活性なラクトン（）を出発原料として用いれ
ば得られる光学活性なビオチンは天然型（ｄ−ビ
オチン）である。
従つて、本発明方法はｄ−ビオチンの極めて有
利な工業的製造法を可能とするものである。
利な工業的製造法を可能とするものである。
本発明で用いたハーフエステル類（）は、た
とえば、一般式（） 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。Bzlはベ
ンジル基を示す。〕 で示されるシス−イミダゾリジンジカルボン酸ジ
エステル類（以下ジエステル類と略す）にピツグ
リヴアー エステラーゼ（Pig Liver
Esterase）またはクロモバクテリウム
（Chromobacterium）属に属するエステラーゼ生
産菌を接触せしめることにより、光学活性なハー
フエステル類（）を得る方法があげられる。
とえば、一般式（） 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。Bzlはベ
ンジル基を示す。〕 で示されるシス−イミダゾリジンジカルボン酸ジ
エステル類（以下ジエステル類と略す）にピツグ
リヴアー エステラーゼ（Pig Liver
Esterase）またはクロモバクテリウム
（Chromobacterium）属に属するエステラーゼ生
産菌を接触せしめることにより、光学活性なハー
フエステル類（）を得る方法があげられる。
ピツグ リヴアー エステラーゼを用いる場合
には一般式（）で示されるジエステル類をPHを
２〜10、好ましくはPH５〜８に調整した水溶液又
は緩衝溶液に懸濁するか溶解し、ジエステル類に
対してピツグ リヴアー エステラーゼ（Pig
Liver Esterase）を好ましくは0.001〜0.1重量比
添加し、０〜80℃、好ましくは10〜40℃で撹拌す
ることにより反応が進行し、通常１時間〜数日間
で反応が完了する。
には一般式（）で示されるジエステル類をPHを
２〜10、好ましくはPH５〜８に調整した水溶液又
は緩衝溶液に懸濁するか溶解し、ジエステル類に
対してピツグ リヴアー エステラーゼ（Pig
Liver Esterase）を好ましくは0.001〜0.1重量比
添加し、０〜80℃、好ましくは10〜40℃で撹拌す
ることにより反応が進行し、通常１時間〜数日間
で反応が完了する。
クロモバクテリウム属に属するエステラーゼ生
産菌を用いる場合には、通常行なわれる微生物の
培養に繁用される培地にクロモバクテリウム
（Chromobacterium）属に属するエステラーゼ生
産菌を生育せしめ、その生育の当初からあるいは
後に前記一般式（）で示されるジエステル類
（）を加え、培養を継続し半加水分解を行なう
方法が最も簡便である。この場合、培養温度は菌
の増殖が可能であれば特に制限はないが通常25〜
37℃で行なうのが好ましく、培養日数は通常半日
〜７日間が適当であり、基質濃度は0.1〜10％程
度が適当である。
産菌を用いる場合には、通常行なわれる微生物の
培養に繁用される培地にクロモバクテリウム
（Chromobacterium）属に属するエステラーゼ生
産菌を生育せしめ、その生育の当初からあるいは
後に前記一般式（）で示されるジエステル類
（）を加え、培養を継続し半加水分解を行なう
方法が最も簡便である。この場合、培養温度は菌
の増殖が可能であれば特に制限はないが通常25〜
37℃で行なうのが好ましく、培養日数は通常半日
〜７日間が適当であり、基質濃度は0.1〜10％程
度が適当である。
微生物の培養液を遠心分離等の操作により集菌
しその微生物、細胞を用いて半加水分解する方
法、あるいは微生物の細胞を超音波処理、リゾチ
ーム処理等により、酵素を遊離させ、冷却下遠心
分離、硫安分画、沈澱透析等により酵素活性物を
得てこれを用いて半加水分解する方法にても実施
出来る。これらの場合には、一般式（）で示さ
れるジエステル類を好ましくはPH５〜８に調整し
た水溶液又は、緩衝溶液に懸濁するか溶解し、ジ
エステル類（）に対して微生物の細胞もしくは
酵素活性物を好ましくは0.001〜0.1重量比添加
し、好ましくは10〜40℃で撹拌することにより反
応が進行し通常１時間〜数日間で反応が完了す
る。
しその微生物、細胞を用いて半加水分解する方
法、あるいは微生物の細胞を超音波処理、リゾチ
ーム処理等により、酵素を遊離させ、冷却下遠心
分離、硫安分画、沈澱透析等により酵素活性物を
得てこれを用いて半加水分解する方法にても実施
出来る。これらの場合には、一般式（）で示さ
れるジエステル類を好ましくはPH５〜８に調整し
た水溶液又は、緩衝溶液に懸濁するか溶解し、ジ
エステル類（）に対して微生物の細胞もしくは
酵素活性物を好ましくは0.001〜0.1重量比添加
し、好ましくは10〜40℃で撹拌することにより反
応が進行し通常１時間〜数日間で反応が完了す
る。
上述、水溶液とは硫酸、塩酸、リン酸等の鉱
酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等の塩を添加し
た水溶液を意味する。緩衝溶液とはリン酸二水素
カリウム−水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリ
ウム−リン酸二水素ナトリウム、、フタル酸水素
カリウム−塩酸、グリシン−塩化ナトリウム−水
酸化ナトリウム等の一般的緩衝溶液を意味し、反
応を防げるもの以外は特に制限はない。
酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等の塩を添加し
た水溶液を意味する。緩衝溶液とはリン酸二水素
カリウム−水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリ
ウム−リン酸二水素ナトリウム、、フタル酸水素
カリウム−塩酸、グリシン−塩化ナトリウム−水
酸化ナトリウム等の一般的緩衝溶液を意味し、反
応を防げるもの以外は特に制限はない。
又、いずれの場合も必要に応じメタノール、エ
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールの如きアル
コール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶
媒、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒、又、ソルビタンモノパルミテー
ト、ソルビタンモノラウレート等の如き界面活性
剤を添加する事も出来る。
タノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールの如きアル
コール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンの如きエーテル系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン等の芳香族化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン系溶
媒、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン系溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶媒、又、ソルビタンモノパルミテー
ト、ソルビタンモノラウレート等の如き界面活性
剤を添加する事も出来る。
ジエステル類（）はシス−１，３−ジベンジ
ル−２−オキソイミダリジン−４，５−ジカルボ
ン酸とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブ
タノール、ｎ−ペンタノールあるいはｎ−キサノ
ール等の低級アルカノールを硫酸の存在下に脱水
反応を行なう事によつて対応するジエステル類
（）として合成することができる。
ル−２−オキソイミダリジン−４，５−ジカルボ
ン酸とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブ
タノール、ｎ−ペンタノールあるいはｎ−キサノ
ール等の低級アルカノールを硫酸の存在下に脱水
反応を行なう事によつて対応するジエステル類
（）として合成することができる。
以下に実施例をもつて本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれらにより限定されない事
は勿論のことである。
明するが、本発明はこれらにより限定されない事
は勿論のことである。
参考例 １
シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルの製造法 シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４，５−ジカルボン酸35.4ｇ、ベンゼ
ン500ml、99.5％エタノール45ml、濃硫酸5.0ｇか
らなる反応液を10時間還流後、冷却し反応液を
水、５％NaOH水、水の順で洗浄した。
ゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルの製造法 シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダ
ゾリジン−４，５−ジカルボン酸35.4ｇ、ベンゼ
ン500ml、99.5％エタノール45ml、濃硫酸5.0ｇか
らなる反応液を10時間還流後、冷却し反応液を
水、５％NaOH水、水の順で洗浄した。
その後減圧濃縮し、得られた残渣を95％エタノ
ールで再結晶した。
ールで再結晶した。
mp74〜76℃のシス−１，３−ジベンジル−２
−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸
ジエチルエステルを得た。他のジエステル類も同
様に合成した。
−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカルボン酸
ジエチルエステルを得た。他のジエステル類も同
様に合成した。
参考例 ２
0.1M−リン酸緩衝溶液（PH8.0）50ml中にシス
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル500
mgをを懸濁し、これにピツグ リヴアー エステ
ラーゼ（Pig Liver Esterase）10mg（1600units，
SIGMA社品）を添加した。この反応液を室温に
て30時間撹拌したのちクロロホルム150mlを加え、
希硫酸にてPH２に調整し分液した。クロロホルム
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
のち溶媒を留去し、（4S，5R）−１，３−ジベン
ジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸435mgを得た。
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル500
mgをを懸濁し、これにピツグ リヴアー エステ
ラーゼ（Pig Liver Esterase）10mg（1600units，
SIGMA社品）を添加した。この反応液を室温に
て30時間撹拌したのちクロロホルム150mlを加え、
希硫酸にてPH２に調整し分液した。クロロホルム
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
のち溶媒を留去し、（4S，5R）−１，３−ジベン
ジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸435mgを得た。
融 点 141〜146℃
〔α〕20 D＋2.0゜（ｃ＝１，CHCl3）
〔α〕20 365−21.6゜（ｃ＝１，DMF）
又、上記ハーフエステル体はベンゼンにて２回
再結晶する事により 融 点 149〜150℃ 〔α〕20 365−27.6゜（ｃ＝１，DMF） を示した。
再結晶する事により 融 点 149〜150℃ 〔α〕20 365−27.6゜（ｃ＝１，DMF） を示した。
参考例 ３
0.1M−リン酸緩衝溶液（PH8.0）50ml中にシス
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４，５−ジカルボン酸 ジエチルエステル
500mgを懸濁し、これにPig Liver Esterase 10mg
（1600 units SIGMA 社品）を添加した。これ
を実施例１の方法と同様に処理し（4s，5R）−
１，３−ジベンジル−５−エトキシカルボニル−
２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸400
mgを得た。
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４，５−ジカルボン酸 ジエチルエステル
500mgを懸濁し、これにPig Liver Esterase 10mg
（1600 units SIGMA 社品）を添加した。これ
を実施例１の方法と同様に処理し（4s，5R）−
１，３−ジベンジル−５−エトキシカルボニル−
２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸400
mgを得た。
融 点 108〜112℃
〔α〕20 D＋4.4゜（ｃ＝１，CHCl3）
参考例 ４
0.1M−リン酸緩衝溶液（PH8.0）20ml中にシス
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４，５−ジカルボン酸ジｎ−プロピルエステ
ル200mgを懸濁して、これにPig Liver Esterase
４mg（640 units SIGMA社品）を添加した。こ
れを実施例１と同様に処理し、（4S，5R）−１，
３−ジベンジル−５−ｎ−プロピルオキシカルボ
ニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸164mgを得た。
−１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジ
ン−４，５−ジカルボン酸ジｎ−プロピルエステ
ル200mgを懸濁して、これにPig Liver Esterase
４mg（640 units SIGMA社品）を添加した。こ
れを実施例１と同様に処理し、（4S，5R）−１，
３−ジベンジル−５−ｎ−プロピルオキシカルボ
ニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カルボン
酸164mgを得た。
融 点 75〜90℃
〔α〕20 D＋2.1゜（ｃ＝１，CHCl3）
実施例 ３
参考例４で得たハーフエステル145mgを用いて
実施例１と同様に還元、閉環し（4aS，6aR）−
１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−フロ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン100
mgを得た。
実施例１と同様に還元、閉環し（4aS，6aR）−
１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−フロ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン100
mgを得た。
融 点 107〜110℃
〔α〕20 D＋38.2゜（ｃ＝１，CHCl3）
参考例 ５
0.1M−リン酸緩衝液（PH8.0）45ml、メタノー
ル５mlからなる溶液中にシス−１，３−ジベンジ
ル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル500mgを懸濁し、これに
Pig Liver Esterase10mg（1600units SIGMA社
品）を添加した。これを実施例１と同様に処理し
（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−メトキシ
カルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸360mgを得た。
ル５mlからなる溶液中にシス−１，３−ジベンジ
ル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−ジカル
ボン酸ジメチルエステル500mgを懸濁し、これに
Pig Liver Esterase10mg（1600units SIGMA社
品）を添加した。これを実施例１と同様に処理し
（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−メトキシ
カルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−カ
ルボン酸360mgを得た。
融 点 142〜146℃
〔α〕20 D＋2.2゜（ｃ＝１，CHCl3）
参考例 ６
0.1M−リン酸緩衝液（PH8.0）45ml中にシス−
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン
−４，５−ジカルボン酸ジｎ−ブチルエステル
500mgを懸濁し、これにPig Liver Esterase 10mg
（1600 units SIGMA社品）を添加した。これを
実施例１に準じ処理し、（4S，5R）−１，３−ジ
ベンジル−５−ｎ−ブチルオキシカルボニル−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を油状
物として得た。
１，３−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン
−４，５−ジカルボン酸ジｎ−ブチルエステル
500mgを懸濁し、これにPig Liver Esterase 10mg
（1600 units SIGMA社品）を添加した。これを
実施例１に準じ処理し、（4S，5R）−１，３−ジ
ベンジル−５−ｎ−ブチルオキシカルボニル−２
−オキソイミダゾリジン−４−カルボン酸を油状
物として得た。
〔α〕20 D＋4.1゜（ｃ＝1.55，CHCl3）
実施例 ５
参考例６で得たハーフエステル266mgを用いて
実施例１と同様に還元、閉環し（4aS，6aR）−
１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−フロ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン160
mgを得た。
実施例１と同様に還元、閉環し（4aS，6aR）−
１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−フロ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオン160
mgを得た。
融 点 105〜107℃
〔α〕20 D＋33.7゜（ｃ＝１，CHCl3）
参考例 ７
0.1M−リン酸緩衝溶液（PH8.0）900ml、メタ
ノール100mlからなる溶液中にシス−１，３−ジ
ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−
カルボン酸ジメチルエステル10.0ｇを懸濁し、こ
れにPig Liver Esterase 200mg（32000units
SIGMA 社品）を添加した。これを１規定水酸
化ナトリウム溶液を用いてPH8.0付近に調整しな
がら30℃にて42時間撹拌した。次にクロロホルム
500mlを加え希硫酸にてPH２に調整し分液した。
クロロホルム層を水洗し無水硫酸マグネシウムに
て乾燥したのち溶媒を留去し（4S，5R）−１，３
−ジベンジル−５−メトキシカルボニル−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸8.80ｇを得
た。
ノール100mlからなる溶液中にシス−１，３−ジ
ベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，５−
カルボン酸ジメチルエステル10.0ｇを懸濁し、こ
れにPig Liver Esterase 200mg（32000units
SIGMA 社品）を添加した。これを１規定水酸
化ナトリウム溶液を用いてPH8.0付近に調整しな
がら30℃にて42時間撹拌した。次にクロロホルム
500mlを加え希硫酸にてPH２に調整し分液した。
クロロホルム層を水洗し無水硫酸マグネシウムに
て乾燥したのち溶媒を留去し（4S，5R）−１，３
−ジベンジル−５−メトキシカルボニル−２−オ
キソイミダゾリジン−４−カルボン酸8.80ｇを得
た。
融 点 145〜147℃
〔α〕20 365−25.3゜（ｃ＝１，CMF）
このハーフエステル8.0ｇをベンゼン400mlにて
２回再結晶する事により 融 点 149〜150℃ 〔α〕20 365−27.7゜（ｃ＝１，DMF） のハーフエステル7.07ｇを得た。
２回再結晶する事により 融 点 149〜150℃ 〔α〕20 365−27.7゜（ｃ＝１，DMF） のハーフエステル7.07ｇを得た。
実施例 １
水素化硼素ナトリウム640mg、イソプロピルア
ルコール70mlの混合液に参考例７で得たハーフエ
ステル2.40ｇをテトラヒドロフラン30mlに溶解し
た溶液を室温にて滴下した。次にこの反応液を60
〜70℃にて７時間撹拌した。この反応液を冷却
し、濃塩酸510ｇを加え減圧にて反応液を濃縮し
た。残渣に水500mlを加えクロロホルム200mlにて
２回抽出した。クロロホルム層を水にて洗浄し無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、残渣
2.07ｇを得た。
ルコール70mlの混合液に参考例７で得たハーフエ
ステル2.40ｇをテトラヒドロフラン30mlに溶解し
た溶液を室温にて滴下した。次にこの反応液を60
〜70℃にて７時間撹拌した。この反応液を冷却
し、濃塩酸510ｇを加え減圧にて反応液を濃縮し
た。残渣に水500mlを加えクロロホルム200mlにて
２回抽出した。クロロホルム層を水にて洗浄し無
水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、残渣
2.07ｇを得た。
これを含水イソプロピルアルコールより再結晶
し 融 点 117〜118℃ 〔α〕20 D＋61.8゜（ｃ＝１，CHCl3） の（4aS，6aR）−１，３−ジベンジルヘキサヒド
ロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，
４−ジオン1.83ｇを得た。
し 融 点 117〜118℃ 〔α〕20 D＋61.8゜（ｃ＝１，CHCl3） の（4aS，6aR）−１，３−ジベンジルヘキサヒド
ロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，
４−ジオン1.83ｇを得た。
参考例 ８
グルコース1.0ｇ、酵母エキス（極東製薬工業）
0.5ｇ、ペプトン（ミクニ化学産業）1.0ｇ、リン
酸水素二カリウム0.5ｇ、蒸留水100mlからなる溶
液を希塩酸にてPH7.0に調整した。この液体培養
液を120℃にて20分間蒸気滅菌した後、クロモバ
クテリウム ココラタム IFO 3758を接触し、
26℃で48時間振盪培養した。これにシス−１，３
−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル400mgを加え
たのち、さらに26℃で72時間振盪反応させた。
0.5ｇ、ペプトン（ミクニ化学産業）1.0ｇ、リン
酸水素二カリウム0.5ｇ、蒸留水100mlからなる溶
液を希塩酸にてPH7.0に調整した。この液体培養
液を120℃にて20分間蒸気滅菌した後、クロモバ
クテリウム ココラタム IFO 3758を接触し、
26℃で48時間振盪培養した。これにシス−１，３
−ジベンジル−２−オキソイミダゾリジン−４，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル400mgを加え
たのち、さらに26℃で72時間振盪反応させた。
この反応液に酢酸エチル100mlを加え、希塩酸
にて酸性としたのち、セライト過した。液を
分液し、有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し減圧濃縮した。残渣に５％重曹
水20mlを加え溶解後エーテル20mlにて洗浄し、分
液した。
にて酸性としたのち、セライト過した。液を
分液し、有機層を水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥し減圧濃縮した。残渣に５％重曹
水20mlを加え溶解後エーテル20mlにて洗浄し、分
液した。
水層を希硫酸にてPH２とし析出した白色結晶を
過し水にて洗浄後乾燥した。
過し水にて洗浄後乾燥した。
（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−メトキ
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸340mgが得られた。
シカルボニル−２−オキソイミダゾリジン−４−
カルボン酸340mgが得られた。
融 点 149〜151℃
〔α〕20 365−28.0゜（ｃ＝１，DMF）
参考例 ９
グルコース3.0ｇ、酵母エキス（極東製薬工業）
1.5ｇ、ペプトン（ミクニ化学産業）3.0ｇ、リン
酸水素二カリウム1.5ｇ、蒸留水300mlからなる溶
液と希塩酸にてPH7.0に調整した。この培養液を
120℃にて20分間蒸留滅菌したのち、クロモバク
テリウムココラタム IFO 3758を接種し、26℃
で72時間振盪培養した。培養液を5000rpm25分間
冷却下で遠心分離して集菌した。菌体を0.85％食
塩水100mlにて３回洗浄（遠心分離にて）し集菌
した。菌体に0.1M−リン酸緩衝溶液（PH7.0）50
ml、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエス
テル1.50ｇを加え、１規定水酸化ナトリウム溶液
にてPH７付近に調整しながら室温にて70時間撹拌
した。この反応液をセライト過し、液を希硫
酸にてPH２とし、析出した白色結晶を過し、水
にて洗浄後乾燥した。（4S，5R）−１，３−ジベ
ンジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸1.40ｇが得られ
た。
1.5ｇ、ペプトン（ミクニ化学産業）3.0ｇ、リン
酸水素二カリウム1.5ｇ、蒸留水300mlからなる溶
液と希塩酸にてPH7.0に調整した。この培養液を
120℃にて20分間蒸留滅菌したのち、クロモバク
テリウムココラタム IFO 3758を接種し、26℃
で72時間振盪培養した。培養液を5000rpm25分間
冷却下で遠心分離して集菌した。菌体を0.85％食
塩水100mlにて３回洗浄（遠心分離にて）し集菌
した。菌体に0.1M−リン酸緩衝溶液（PH7.0）50
ml、シス−１，３−ジベンジル−２−オキソイミ
ダゾリジン−４，５−ジカルボン酸ジメチルエス
テル1.50ｇを加え、１規定水酸化ナトリウム溶液
にてPH７付近に調整しながら室温にて70時間撹拌
した。この反応液をセライト過し、液を希硫
酸にてPH２とし、析出した白色結晶を過し、水
にて洗浄後乾燥した。（4S，5R）−１，３−ジベ
ンジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸1.40ｇが得られ
た。
融 点 146〜148℃
〔α〕20 365−26.0゜（ｃ＝１，DMF）
実施例 ２
参考例９で得たハーフエステル1.0ｇを用いて
実施例６と同様に還元、閉環し、0.72ｇの（4aS，
6aR）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−
フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオ
ンを得た。
実施例６と同様に還元、閉環し、0.72ｇの（4aS，
6aR）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−
フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオ
ンを得た。
融 点 115〜117℃
〔α〕20 D＋60.1゜（ｃ＝１，CHCl3）
実施例 ３
参考例７で得られた（4S，5R）−１，３−ジベ
ンジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸2.40ｇとテトラヒ
ドロフラン20mlの溶液に−20℃で水素化ホウ素ナ
トリウム295mgを少量ずつ加えた。これに三弗化
ホウ素−エーテル錯体1.38ｇを滴下し、同温度で
１時間、室温にて３時間撹拌した。この反応液を
氷水60ml中に注入し、室温にて１時間撹拌後、炭
酸カリウム水溶液にてPH９としたのち、酢酸エチ
ル60mlにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製
し、（4aR，6aS）−１，３−ジベンジルヘキサヒ
ドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
２，４−ジオン1.40ｇを得た。
ンジル−５−メトキシカルボニル−２−オキソイ
ミダゾリジン−４−カルボン酸2.40ｇとテトラヒ
ドロフラン20mlの溶液に−20℃で水素化ホウ素ナ
トリウム295mgを少量ずつ加えた。これに三弗化
ホウ素−エーテル錯体1.38ｇを滴下し、同温度で
１時間、室温にて３時間撹拌した。この反応液を
氷水60ml中に注入し、室温にて１時間撹拌後、炭
酸カリウム水溶液にてPH９としたのち、酢酸エチ
ル60mlにて２回抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製
し、（4aR，6aS）−１，３−ジベンジルヘキサヒ
ドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−
２，４−ジオン1.40ｇを得た。
融 点 116〜118℃
〔α〕20 D−61.3゜（ｃ＝１，CHCl3）
実施例 ４
参考例３で得たハーフエステル248mgを用いて
実施例１と同様に還元、閉環して159mgの（4aS，
6aR）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−
フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオ
ンを得た。
実施例１と同様に還元、閉環して159mgの（4aS，
6aR）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−
フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオ
ンを得た。
融 点 108〜110℃
〔α〕20 D＋46.3゜（ｃ＝１，CHCl3）
実施例 ５
水素化ホウ素ナトリウム64mgおよびイソプロパ
ノール７mlの混合物中に、参考例２で得た再結晶
する前の（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−
メトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン
−４−カルボン酸240mgをテトラヒドロフラン３
mlに溶かした溶液を室温で滴下した。滴下終了
後、混合物を60〜70℃に加熱し、その後、同温度
で７時間攪拌した。51mgの濃塩酸を添加し、室温
まで冷却後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水
50mlを添加し、クロロホルムで抽出処理した。ク
ロロホルム層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。乾燥後のクロロホルム層を減圧下に濃縮し
て207mgの残渣を得た。水−イソプロパノールか
ら再結晶して（4aS，6aR）−１，３−ジベンジル
ヘキサヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダ
ゾール−２，４−ジオンを得た。
ノール７mlの混合物中に、参考例２で得た再結晶
する前の（4S，5R）−１，３−ジベンジル−５−
メトキシカルボニル−２−オキソイミダゾリジン
−４−カルボン酸240mgをテトラヒドロフラン３
mlに溶かした溶液を室温で滴下した。滴下終了
後、混合物を60〜70℃に加熱し、その後、同温度
で７時間攪拌した。51mgの濃塩酸を添加し、室温
まで冷却後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に水
50mlを添加し、クロロホルムで抽出処理した。ク
ロロホルム層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。乾燥後のクロロホルム層を減圧下に濃縮し
て207mgの残渣を得た。水−イソプロパノールか
ら再結晶して（4aS，6aR）−１，３−ジベンジル
ヘキサヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダ
ゾール−２，４−ジオンを得た。
融 点 110〜115℃
〔α〕20 D＋47.9゜（ｃ＝１，CHCl3）
実施例 ６
参考例５で得たハーフエステル240mgを使用し、
かつ、テトラヒドロフランの代りにエチレンジク
ロリド４mlを用い、イソプロパノール0.7mlを用
いる以外は実施例５と同様に還元、閉環および後
処理して（4aS，6aR）−１，３−ジベンジルヘキ
サヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾー
ル−２，４−ジオンを得た。
かつ、テトラヒドロフランの代りにエチレンジク
ロリド４mlを用い、イソプロパノール0.7mlを用
いる以外は実施例５と同様に還元、閉環および後
処理して（4aS，6aR）−１，３−ジベンジルヘキ
サヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダゾー
ル−２，４−ジオンを得た。
実施例 ７
参考例４で得たハーフエステルを実施例５に準
じて還元、閉環および後処理して（4aS，6aR）−
１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−フロ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオンを
得た。
じて還元、閉環および後処理して（4aS，6aR）−
１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−1H−フロ
〔３，４−ｄ〕イミダゾール−２，４−ジオンを
得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、※は不斉炭素を示す。Ｒは低級アルキ
ル基を示す。Bzlはベンジル基を示す。４位、５
位はシス配位である。〕 で示される光学活性なシス−イミダゾリジンジカ
ルボン酸誘導体のカルボキシル基をジボランで還
元するか、または、低級アルコキシカルボニル基
を水素化硼素ナトリウムで還元し、閉環すること
を特徴とする式 〔式中、※およびBzlは前述と同一。4a位、6a
位はシス配位である。〕 で示される光学活性なシス−１，３−ジベンジル
ヘキサヒドロ−1H−フロ〔３，４−ｄ〕イミダ
ゾール−２，４−ジオンの製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7393882A JPS58192886A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | 光学活性なラクトンの製造方法 |
| US06/460,797 US4496739A (en) | 1982-01-27 | 1983-01-25 | Intermediates to optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazole-2,4-dione |
| EP83100767A EP0084892B2 (en) | 1982-01-27 | 1983-01-27 | Preparation of optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazole-2,4-dione and its intermediates |
| DE8383100767T DE3375025D1 (en) | 1982-01-27 | 1983-01-27 | Preparation of optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo(3,4-d)imidazole-2,4-dione and its intermediates |
| US06/579,602 US4544635A (en) | 1982-01-27 | 1984-02-13 | Preparation of optically active cis-1,3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3,4-d]imidazole-2,4-dione and its intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7393882A JPS58192886A (ja) | 1982-04-30 | 1982-04-30 | 光学活性なラクトンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58192886A JPS58192886A (ja) | 1983-11-10 |
| JPH0366312B2 true JPH0366312B2 (ja) | 1991-10-16 |
Family
ID=13532553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7393882A Granted JPS58192886A (ja) | 1982-01-27 | 1982-04-30 | 光学活性なラクトンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58192886A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2098528A2 (en) | 2001-12-04 | 2009-09-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Biotin intermediate and process for preparing the same |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5541236A (en) * | 1978-09-18 | 1980-03-24 | Tokyo Electric Co Ltd | Photoelectric typewriter |
-
1982
- 1982-04-30 JP JP7393882A patent/JPS58192886A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2098528A2 (en) | 2001-12-04 | 2009-09-09 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Biotin intermediate and process for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58192886A (ja) | 1983-11-10 |
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