JPS59157100A - １２α−置換プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１，） で示される１２α−直換プレグナ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオンに関する。

上記一般式（１）において、Ｒは水素原子、ＲＣＯ基又
はＲＳ０２基を表わす。ここで　Ｒ１は水素原子；メチ
ル基、クロルメチル基、エチル基、２−クロルエチル基
、グロピル基、ヘキシル基、オクチル基などの置換され
ていてもよいアルキル基：又はフェニル基％　ｏ−ｌｍ
−若しくはｐ−トリル基、０−ｌｍ−若Ｌ＜Ｕｐ−ニト
ロフェニル基、Ｏｓ　ｍ　　ＨしくＢｐ−クロルフェニ
ル基、ｏ−、ｍ−若しくはｐ−ブロムフェニル基、α−
若しくはβ−す７テル基などの置換されていてもよいア
リール基を衣わす。Ｒ２はメチル基、エチル基、ブチル
基、オクチル基などのアルキル基を表わす。

本発明によシ提供される一般式（しで示される１２α−
置換プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンｄ、
１２α−ヒドロキンプレグナ−１，４−誘導することが
できる公知文献に未記載の新規化合物でめ９、優れた抗
炎症作用を■するプレドニゾン、ン゛レドニン′ロンな
どに代表きれるコルチコイドの合成中間体となり得る。

従来、プレドニゾンの袈逓法としては、デオキシコール
酸を出元涼何として２０紅段階の工程をＭ　る方ＬＬエ
ル・エフ・フィーザー、エム・フィーザー共著；ステロ
イド（レインホルト社発行、１９５９年）、ｆｊ３４〜
６４７頁β照〕が知られているが、この方法は用いる臥
粟が高価でめる９えに工程が伐く、工業的央りには必う
゛しも適していない。

本発明者らのうちの数人は、デオキシコール酸及び／又
はその垣を基負として１２α−ヒドロキシプレグナ−１
，４−ジエ／−３−オン−２０−カルブアルデヒドを生
産するアルカリ土類金属に属する細菌を、チオキシコー
ル酸及び／又はその塩を含む培地に培養することによシ
、１２α−ヒドロキシグレグナ−１，４−ジエン−３−
オン−２０−カルブアルデヒドを＾選択率、高収率で製
造する方法を見出した。

本発明の１つの目的は、１２α−ヒドロキシ７゛レグナ
ー１，４−ジエン−３−オン−２０−カルフ゛アルデヒ
ドから誘導することができる新規す１２α−に換グング
ナー１，４−ジエン−３，２０−ジオンを提供するにし
る。

本発明の他の１つの目的は、種々のコルチコイドの合成
中間体として有用かつ新規な１２α−置換フレブナ−１
，４−ジエン−３，２０−ジオンを提供するにある。

本発明のさらに他の目的は、プレドニゾン、グレドニゾ
ロ／の優れだ合成中間体として新規な１２α−置換プレ
グナー１．４−ジエン−３，２０−ジオｌン會提供する
にある。

一般式（１）で示される１２α−置換プレグナ＝１．４
−ジエン−３，２０−ジオンは次に示す方法によシ１２
α−ヒドロキングレグナー１，４−ジエン−３−オン−
２０−カルブアルデヒドから誘導式％式％） （ 〔式中　Ｈｌ及びＲ２は一我式（１）におけると同じ意
味を有する。〕 すなわち、１２α−ヒドロキンプレグナ−１，４−ジエ
ン−３−オアー２０−Ｅルブアルブヒトト一般式（■） Ｒ”ｃｏＯＨ１２４，−０１） 〔式中　ｎｉは一般式（Ｉ）におけると同じ意味を有す
る。〕で示されるカルボン酸又はその反応性訪導体、例
えば酸ハライド、酸無水ｍなどとを常法により反応させ
ることにより一般式（ｉ、ｌで示妊れる１２α−アシル
オキングレグナー１，４−ジエン−３−オフ−２０−カ
ルブアルテヒドが得られる。

代衆的な反応例として挙けられる１２α−ヒドロキンプ
レグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−カルブアル
デヒドと一般式（１１，）で示ちれるカルボン酸のクロ
ライドとの反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの第
３級アミンの存在下に行なわれる。この反応は浴媒甲で
行なうのが好ましく、浴媒として塩化メチレン、クロロ
ホルム又はこれらとベンゼン、トルエン、酢酸エチルｌ
どの混合浴媒が好゛ましく用いられる。この反！６は通
常室温で行なうが、心安に応じて約６０℃までの加温下
に行なうこともできる。反応後、反応混合物全希塩酸水
、重留水、水などで洗滌したのち乾燥し、ついでこれよ
り低沸点物を留去することによシ一般式（ｉｌｌ）で示
される１２α−アシルオキップレグナーｌ、４−ジエン
−３−オン−２０−カルブアルデヒドの粗生成物を得る
。この粗生成物をそのまま次の反応に用いることができ
る。

一般式（Ｕで示される１２α−アシルオキシブレブナ−
１，４−ジエン−３−オン−２０−カルブアルデヒドと
ピペリジン、ピロリジン、モルホリンなどの第２級アミ
ンとを反応ざゼることにニジ一般式（Ｊｌ）で示される
エナミンが生成する。第２級アミンは一般式（ＩＩＩ）
で示δれる１２α−アシルオキングレグナー１，４−ジ
エン−３−、ｆ　７−２０−カルブアルデヒドに対して
等モル−２倍モル蓋用いる。反応中に両生する水を、ベ
ンゼン、トルエンなどの水と大所する冷媒音用いて加熱
還流下Ｖこ反↓６系から除去する。この反応は特に触媒
を要しないが＊Ｐ−トルエンスルホン敵などの触媒の存
在下に反応を行なうこともできる。反応後、反応砥合物
から減圧下に１戊洲点物を留去することにＬシ、一般式
（Ｊ）で示されるエナミンの粗生成物か得られる。この
粗生成物？ぞの腟ま次の反応に用いることができる。

なお、一般式（■）で示されるエナミンは、まず１２α
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２
０−カルブアルデヒドと第２級アミンとを、上記の１２
α−アシルオキシプレグナ−１，４−ジニンー３−オン
−２０−カルブアルデヒドと第２級アミンとの反応に左
けると同僚に反応きせ、ついで倚られたエナくンを一般
式（旧で示されるカルホン酸又はその反応性肪専体、好
ましくは酸無水物と、上記の１２α−ヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３−オフ−２０−カルブアルデヒ
ドと一般式Ｃ■）で示されるカルボン酸又は七の反応性
肪導体との反応におりると同殊に反応さセることによっ
ても得られる。

一般式Ｃ１Ｖ）で示さ扛るエナミンをオゾン酸化又は無
水クロム酸、ピリジニウムクロルクロメート、亘りロム
叡すトリウムなとを用いて酸化することによシ、一般式
（Ｉ−ａ）でボされる１２α−アシルオキシルワグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオンを得るこ、とがでさ
る。なお、無水クロム酸を用いる酸化反応は通猟ピリジ
ン浴媒申で行なう。この烏合、一般式（１ｖ）で示され
るエナミンを溶解させたピリジン溶液に無水クロム酸と
ピリジンの混合液を徐々に加えるか、又は無水クロム酸
とピリジンの混合液に一般式（ＩＶ）で示されるエナミ
ンを溶解させたピリジン溶液を徐々に加えることにより
反応を行なう。この酸化反則、は氷冷下ないしは室温下
に行な２ノれる。反ＫＥｉ後、反応混合物をベンゼン、
トルエンなどで希釈し、これより固形物を濾過によシ除
云したのち、４液に希垣敵水を加え、ついでベンセン、
トルエンなどで抽出し、抽出液からは沸点ｗＪを留去す
ることによシ、一般式（Ｉ−ａ）で示さｆる１２α−ア
ンルオキングレグナー１．４−ジエン−３，２０−ジオ
ンの粗生成物が得られる。

この粗生成物を必妹に応じてシリカケ／Ｌカラムクロマ
トグラフィーによシ鞘製するか、母結晶法により鞘裟す
ることにより高純度の一般式（１−ａ）で示される１２
α−アシルオキシプレグナ−１，４−ジニンー３，２０
−ジオンヲ得ることができる。

一般式（１−ａ）で示される１２α−アシルオキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを通常の加水
分解反応に付することによシ、式（１−ｂ）で示される
１２α−ヒドロキシプｌ／グナー１，４−ジエン−３，
２０−ジオンか得られる。例えば、この加水分解反応は
メタノール、エタノールなどの府森中で水改化カリウム
、水酸化ナトリウムなどの存在下、至温ないし俗媒のに
流温度で行なわれる。反応後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、ついでベンセン、トルエンなどで希釈し、水、希
塩岐水ｌとで洗滌し、乾燥したのち、これよりは沸点物
を餉云することにより、式（１−ｂ）で示される１２α
−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
オンの粗生成物が得られる。この粗生成物は例えは酢敗
エチルなどから丹精晶することにより絹製することがで
きる。

１２α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２
０−ジオンを通ｎのスルホネート化反応に伺することに
より、一般式（１−Ｃ）で示されるスルホ坏−トが得ら
れる。例えば、このスルホネート化反応は、１２α−ヒ
ドロキシグＶグナー１．４−溶解し、この溶液に一般式
ＣＶ） Ｒ２ＳＯ２α 〔式中、Ｒは一般式（１）におけると同じ意味を有する
。〕　で示さ扛るスルホン敗クロライドを該１２α−ヒ
ドロキシグレグナー１，４−ジエン−３，２゜−ジオン
に対し寺モル〜２倍モル輩加え、呈温ないしは必袂に応
じて約８０’にまでの加温下に行なわれる。反応後、反
応混合物を希塩成木な゛どにめけ、ベンゼンなどで佃出
し、抽出欣を布塩殴水、Ｘ曹水、水などで洗滌し、乾燥
したのち、こ乳よｐ低沸点物を留去することにょシ一般
式（１−ｃ）で示きれるスルホネートの粗生成物が付ら
れる。

この粗生成物を例えば酢酸エチルなどがら丹結晶するこ
とにより高純度の一般式（１−Ｃ）で示されるスルホネ
ートを得ることができる。

一般式（１）で示される１２α−直換プレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオンの合成原料である１２α−
ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０
−カルブアルデヒドも公知文献に未記載の新規化合物で
めシ、デオキシコール酸及び／又はその塩を基質として
１２α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オ
ン−２０−カルブアルデヒドを生産するアルカリ土類金
属に＾する＝ｍを、デオキシコール酸及び／又は七の堰
を含む培地に培養することにより得ることができる。

上記のアルカリ土類金属に属する細菌としては、アルカ
リケ不ス・フェカリスＬ）４０２０−に１５（Ａｌｃａ
ｌｉｇｅｎｅｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ　Ｌ）４０２０−に
１５　）−株（倣工研条を第２０４号）かめる。この駒
体は土壌中から取イむしたアルカリケ不ス・フェカリス
Ｄ４０２０（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ　ｆａｅｃａｌｉ
ｓ　Ｄ　４０２０　）菌株（似工研条寄第１８２号）に
突然変異処理を施して得られた変典株でるる。

アルカリケ不ス・フェカリスＩ）４０２０１株及びアル
カリゲネス・フェカリスＤ４０２０−に１５菌株の困字
的性質を列挙すると次表のとおシでるる。

上記の表に示したぁ学的性質に基づき、アルカリゲネス
・フェカリスＤ４０２０ｍ体及びアルカリゲネス・フェ
カリスＬ）４０２０−Ｋ１５ｉ株の１角定を行なった。

アルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０菌株は、桿色で
あること、周鞭毛を有していること、ダラム染色か陰性
でるることなどの顕微鏡的所見兼ひにオキシターゼ反応
及びカタラーゼ反応がともに陽性でるること、好気性で
あること、〇−Ｆ’テストの粕来が酸化的（０ｘｉｄａ
ｔｉｖｅ　）でめることなとの生理学的性質からパージ
エイズ・マニュアル・オン・ティター：、ネイティブ・
バクテリ万ロジー第７版及び第８版に基づき、アルカリ
土類金属に楓する＃Ｉ値であると同友しｆＣｏさらにア
ルカリゲネス・フェカリスＤ　４０２０−１１株は、セ
ラテンを准化しない点、ミルクがアルカリ性となる以外
に変化しない点及び脱窒反応がない点から、アルカリダ
イス風のフェカリス棟に属する＃ｌ菌であると同定した
。また、一般に突然変異株はその載体と同じ種に属する
ものと考えられておシ、アルカリゲネス・フェカリスＤ
４０２０−に１５鉋株はアルカリ土類金属の７工カリス
棟に属するａ菌であると判定した。

上記の微生物を第１」用した１２α−ヒドロキシプレグ
ナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−カルブアルデヒ
ドの１ｌｆｉｉ方法では、チオキシコール酸及び／又は
その塩を基質として用いる。デオキシコール政の塩とし
ては具体的にはチオキシコール酸のす）　ｌ）ラム、カ
リウムなどのアルカリ金属の塩又はカルシウム、マダイ
・シッムなどのアルカリ土類金属の塩か孕げられる。チ
オキシコール酸及び／又はその塩の磯度は通常約１〜２
００９／４３の範囲でよいが、生産８れる１２α−ヒド
ロキンブレブナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−カ
ルブアルデヒドの状景、培養条件及び操作性などの経済
的鍜点から約２〜５０Ｉ／看の範囲が好ましい。培養方
法は原則的には一般微生物の、好気培養で採用きれる方
法と同じであるが、通常は成体培地による振盪培養法又
は通気撹拌培養法が用いられる。

培地は上記のデオキシコール酸及び／又はその塩を基質
として１２＆−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−
３−オン−２０−カルブアルデヒトヲ生産するアルカリ
土類金属に鵬する＃ｌ酷が資化オＵ用できる栄養源を貧
有するものでめれはよい。炭素源としてはデオキシコー
ル酸及び／又はその塩を単一炭素源としてもよく、或い
はデオキシコール酸及び／又は七の塩にグルコース、グ
リセリン、ペプトン、肉エキス、酢母エキスなどを併用
してもよい。まｆｃ窒素源としては、例えは硫酸アンモ
ニウム、塩化アンモニウム、燐酸アンモニウム、硝酸ア
ンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどの無機
窒素源、又はポリペプトン、ベグトン、肉エキスなどの
有機望累源が用いられる。また、この他に燐酸水素２カ
リウム、燐酸２水累カリウム、硫酸マグネシウムなどの
無機塩類が添加される０培養条件に特徴はないが、２１
ｆｌ富２５〜３５℃で１０時間〜７日間振盪培養又は通
気攪拌培養を行なう。

このようにして培養液中に蓄積された１２α−ヒドロキ
シプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−カルブ
アルデヒドは、基質のデオキシコール酸又は七の塩と比
較して水に対する溶解度が著しく小さく、通常は培養液
中に析出沈澱してくる。

この１２α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３
−オン−２０−カルブアルデヒドを分離採取するには、
沈澱している１２α−ヒドロ吟シプレグナー１，４−ジ
エン−３−オン−２０−カルブアルデヒドｔテヵンテー
／ヨンにょシ浮遊している菌体を訝む培養液から分離す
るが、または浮遊している固体がａ誠しないような回転
数で遠心分離を行ない、析出している１２α−ヒドロキ
シプレフナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−力ルフ
ァルテヒドを沈澱８ぜたのち上記のデカンテーションに
より１２α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３
−オン−２０−力ルプアルデヒ）”　ｆ　分離する方法
が採られる。沈澱しグζ１２α−ヒドロキ／プレグナ−
１，４−ジエン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを
除去した培養液に含まれる菌体その他の不溶成分を濾過
又は遠心分離などにょシ分離除去して侍られた培養濾液
又は上清に、水敏化ナトリウム、水酸化カリレム、水酸
化カルンウムなどのアルカ３りを加えてその培養濾液又
は上清をアルカリ性としたのち、上記のアルデヒドを溶
解しかつ水と相分離する有機溶媒、例えば酢酸エチル、
クロロホルム、クロロホルムとメタノールの混合液など
を用いて抽出操作を行ない、得られた抽出液を集め、こ
れより溶媒を溜去することによって、培養液中に溶解し
ている１２α−ヒドロキシブレブナ−１，４−ジエン−
３−オン−２０−カルブアルデヒドを回収することかで
さる。この有機温媒による抽出操作は培養濾液又は上清
についてのみでなく、培＊欣そのものについて行なうこ
とができる。上記の方法で得られた沈澱物又は抽出物中
には１２α−ヒドロキンブレブナ−１，４−ジエンー３
−オン−２０−カルブアルデヒドの他に残存基質のチオ
キシコール酸及び／又はその塩並びに副生物がほとんど
含まれておらず、例えはメタノール水溶液からの再結晶
によｐ容易に高Ｎｌ＆の１２α−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３−オン−２０−カルブアルデヒドを
取得スることができる。

本発明により提供される前記一般式（１−ｃ）で示され
るスルホネートは、これを脱スルホン酸反応に何するこ
とに工す、公知化合物であるブレブナ−１，４，１１（
１２）　−）ツエン−３，２０−ジオンに鰐導される。

この脱スルボン酸反応は通常、酢酸カリウム、塩化リチ
ウム、コリジン、ボタシウムｔ−ブトキサイドなどの反
応助剤（スルホン酸を捕捉することができる化合物）の
存在下に行なわれる。反応助剤の便用粛は一般式（１−
ｃ）で示されるスルホネートに対して等モル−２０倍モ
ル量である。この反応はへキサメチルホスホロトｌ）ア
ミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で竹
なうのが好葦しく、通常約８０〜１４０℃の温度五に刀
口熱して行なわれる。また本発明にょシ提供ざする前記
一般式（１−ａ）で示される１２α−アシルオキシプレ
グナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンを加熱下にお
いて脱カルボン酸反応に付することにＬっでもプレグナ
−１，４，１１（１２，１−トリエン−３，２０−ジオ
ンヲ侍ることかできる。プレグナ−１，４１１（１２）
　−）クエン−３，２ｏ−ジオンは例えば次の反応式で
示すとおシ常法によシプレドニゾン、ざらにはグレドニ
ゾロンに誘導される。

以下に、本発明を芙厖例及び参考例によシ具体的に説明
する。

参考例１ 培地１（組成：テオキシコール酸０．５％、水酸化ナト
リウム０．０５％、ペプトン０．５％、酵母エキス０．
５％、塩化ナトリウム０．５％及び寒天１．５％）のス
ラントに生育させたアルカリゲネス・フェカリスＤ４０
２０菌株の一白金耳を、予め試験管内に準備した培地２
（組成　デオキシコール酸２％、水酸化ナトリウム０．
２％、硝酸アンモニウム０．２饅、燐瞭２水素カリウム
０．１％、燐酸水素２カリ’７ム０．６％、硫酸マグネ
シウム・’ｌｌ水１１１ｍ０．０２％及び酵母エキス０
．０２％）のｌＯｄに積置し、３０℃で８〜１０１＃ｊ
間振盪冶養した。この培養液の０．３ｄを予め試ｊ＃管
に１＄儂した培地３（組成：チオキシコール＆０．５％
、水酸化ナトリウム０．０５％、グルコース０．１％、
硝酸アンモニウム０．２％、燐酸２水素カリレム０．１
％、燐敗水素２カリウム０．６チ、硫酸マグネシウム・
７水和物０．０２％及び酵母ｘ　キ’　、＜　０．０２
％）の１０ｍＪに加え、３０℃で１０〜１５時間培養し
た。ついで、この対数増殖期にある菌体を０．４５μの
メンブレンフィルターで無菌的に濾過集菌し、０．１　
ｘ■燐酸塩緩衝ａ（１））ｉ：　７．０　）　２０ｒｔ
ｒｌで洗滌後、同じ緩衝欣２５ｄＫｉ濁させた。これに
終磯度が２０μ９／ｌｒｉになるようにＮ−メチル＝Ｎ
′−二トローＮ−テトロングアニジンを添カロし、３０
℃で１０−１５分間伽盪することにょｐ突然変異処理を
行なった。突然変異処理を施した菌体を０．４５μのメ
ンブレンフィルターで濾過集菌し、０．１Ｍ燐酸塩緩衝
液（ｐＨ４７，０）　２ｏｗで洗滌後、同じ緩衝液２０
１に懸濁した。得られた菌懸濁液を滅菌生理食塩水で希
釈し、それを培地４（組成。

デオキシコール酸０．５％、水酸化ナトリウム０．０５
チ、硝酸アンモニウム０．２％、燐臥２水素カリウム０
．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグネシウ
ム・７水和物０．０２　％　、酵母エキス０．０２％及
び寒天１．５％）の琴大平板上に５００〜１ｏｏｏ個の
コロニーを出現させるように塗布したのち、３０℃で３
〜４日間培養した。出現したコロニー中の極小コロニー
を培地１のスラントに年離したのち、その−白金耳を予
め試験管に準備した培地５（組成：デオキシコール酸０
．２％、水酸化ナトリウム０．０２％、クルコース０．
１％、硝酸アンモニウム０、２％、燐酸２水素カリウム
０．１％、燐酸水素２カリウム０．６％、硫酸マグネシ
ウム・７水和物０．０２チ及び酵母エキス０．０２チ）
の１０ｄに植菌し、３０℃で２４時間振盪培養した。得
られたそれぞれの培養液中の生産物を薄層タロマドグラ
フィーによ＃）検足し、上記の培養条件下で１２α−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−
カルブアルデヒドを選択的に蓄積しているーｂ株を見い
田し、これをアルカリゲネス・フェカリスＤ４０２０−
に１５と命名した。

参考例２ アルカリグイ・ス・フェカリスＤ４０２０−に１５＠株
（微工研条寄給２０４号）を次に示す方法でｊ＠養シタ
。デオキンコール酸ｉ、ｏｉ、！ルコース０．１ｇ１硝
岐アンモニワム０．２ｇ、燐酸２水累カリワム０．１２
．９　、燐酸水素２カリウムｏ、６ｉＬ′４Ａ＊マグ洋
シウム・７水オロ物０．０２　ＩＩ、酵母エキス０．０
２９及び水酸化ナト１，１ウム０．１ｇに水道水を加え
て容量を１００ｍ１　（ｐｆｉ　：　８−４　）　Ｋｎ
Ｍシｓ　コレラｋｍｔとした。この培地を５００１容坂
ロフラスコに入れ、１２０℃で１５分間、蒸気殺菌を行
なった。予め上記の培地と同じ培地で試験管振盪機にて
１日間増殖させた種駒の１０ｄを上記の５００１容坂ロ
フラスコに添加し、３０℃で２日間振盪培養した○培養
後、この培養液を集め、遠心分駈機で培養中に生じた沈
殿物と菌体とからなる混合物を培養液上清と分離した。

この混合物に１規定の水酸化ナトリウム水溶液を加える
ことにより、この溶液の田を９に調整し、ついでこの溶
液を酢酸エテル２００ｔｙｔｌで抽出した。一方、培養
液上清に１規定の水酸化ナトリウム水溶液を加え、この
溶液の田を９にｖ３整したのち、この溶液を酢酸エチル
２００ｄで抽出した。この抽出液と上記で得られた抽出
液との混合液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリ
ー・エバポレーターで酢酸エチルを溜去することにより
、１２α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエ、ノー３
−オン−２０−カルプアルデヒドヲ１フ００〜得た。

得られた１２α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジニン
ー３−オン−２０−カルブアルデヒドの一部を取９、こ
れにメタノールを加えて１％溶液とし、この溶液２５μ
ノをミクロボンダパックＣ−１８カラムを備えた高速液
体クロマトグラフィー（米国ウォーターズ社製、゛ＨＬ
Ｃ−ＧＰＣ−２４４型）に注入した。移動相としてｐＨ
４，０に調整した水／メタノールの’２５／７５容量比
の混合液を流速１−７分で流し、検出を屈折率方式で行
なった。得られた液体クロマトグラフにおける各ピーク
の面積比を桓分計（高車製作所製、高滓クロマトパック
ｃ−ｇｌＡ）で求め、この面積比から上記の１２α−ヒ
ドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−
カルブアルデヒドの純度を求めたところ、９６係であっ
た。

、上記で得られた１２α−ヒドロキシプレグナ−１，４
−ジエン−３−オン−２０−カルブアルデヒドのｅ、認
を下記の方法で行なった。

融点＝１９４〜２０１°Ｃ マススペクト／ｌ／　ｒｎ／Ｚ　：　３４２　（Ｍ〕”
。

３２４　〔Ｍ　−）ｉ２０　〕” ３０９１：Ｍ−Ｈ２Ｏ−ＣＨａ〕“ ま／こｍ／Ｚ＝１２１及び１２２よシ３−ケトー１，４
−ジエンの存在が確認された。

ＮＭＲスベｌ　トル（９０ＭＨｚ）δＤＭＳＯ−ｄｓ　
。

）ＩＭＳ　　　　’ ０・７１（３Ｊｓ）１８−ＣｋＬｇ １．０９（３Ｍ、ｃＱ２１−ＣＨｓ ｌ、１７（３Ｍ、　ａ）１９−ＣＩＥＬ３３．８３（Ｉ
ｎ、ｚ、Ｊ＝３Ｍｚ）１２β−Ｈ４，３３（ＩＨ，ｄ）
１２α−０Ｈ ５，９５（ｉｎ、　Ｓ　）４−Ｊ−ｒ ６．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）２−Ｈ７，０８（
Ｉ　Ｈ＋　ｄ　＋　Ｊ　＝１０　Ｈｚ　）　１−Ｈ９，
５６（１）１，５）２２−ＣＨＯ 実施例１ １２α−ヒドロキシズＶグナー１，４−ジエン−３−オ
ン−２０−カルブアルデヒド３４２グを塩化メチレン３
００ｍ１こ浴解し、この溶液に塩化アセナル２３．６Ｆ
及びピリジン２７．７ｆを加え、室温で５時間攪拌した
。得られた反応液に塩化メチレン３００　ｍＪを加えた
のち、この溶液を希塩酸水、水で一次洗滌し、無水鎖酸
マグネシウムで乾燥した。この浴液から減圧下に低沸点
物を留去することによｐ１アメ状の１２α−アセトキシ
プレグナ−１，４−ジエン−３−オン−２０−力ルプア
ルデヒト°の辿／Ｅ敗切を侍ンこ。この粗生成物をさン
ゼン３０Ｏ劇に給厨し、この浴液Ｖ０ピペＩＪシン２Ｊ
、３ｙ＞加え、ベンゼン共ｖト下に生成する水を協云し
なから３時間加熱還元し７ｃ０得らｔした反応液から舷
圧下に麩沸点物乞霜云することにより、アメ状の１２α
−アセトキン−２２−（工聞−ビベリジル）ビスツルー
ｉ、４．２０（２２）−コラトリエン−３−オンの粗生
成物を得た。この粗生成物をピリ２フ１８０ｍＪＶＣ浴
腑し、この溶液に無水クロム酸２０，０２とピリジン２
５０罰との混合液を徐々に室温下に添加したのち、その
まま１時間攪拌した。反応液にべ／セン１ノを加え、こ
の溶液から固形物を濾過により除去し、ついで濾液に希
塩酸水を加え、ベンゼン抽出を光分に行ない、ベンゼン
ｔ＊を希塩酸水、水で順次洗滌した。この溶液から減圧
下に低沸点物を留去し、得らｎた残渣を分取液体クロマ
トグラフ１−〔米国ウォーターズ社Ｈ１ＰｒｅｐＬＣ／
Ｓｙｓｔｅｍ　５００．　Ｐｒｅｐ　ＰＡＫ”５００／
　Ｓ　Ｉ　ＬＩ　ＣＡのカラム、イソプロピルアルコー
ル／ｎ−へキサン＝２０／８０　（容量）の混合溶媒を
使用〕により精製することにより、下記の物性値を有す
る１２α−アセトキシプレグナ−１，４−ジエン−３，
２０−ジオンの頼晶を９．１２得た０ 融点＝１７５〜１７６℃ ＣＤα３゜ ＮＭＲスペクトル（９ＱＭＨｚ）δＭＭＳ　　’０．７
６、１．２０．２．０．２．０６　（ｅａｃｈ　ｓ、　
ｅａｃｈ　３Ｈ）　；５．１０〜５．２２　（ｍ、　Ｌ
Ｈ）　；　６．０７　（ｂｓ、　Ｉｎ）　；６．１８．
６．２０（ｅａｃｈ　ｄ、　ｌｉ（、）　；６．９３（
ｄ、　ＩＨ）実施例２ 水酸化カリウム２．２２をメタノール８Ｑｍｌに溶解し
、この溶液に１２α−アセトキシプレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオン７．４ｖを加え、至温で１０時
間攪拌した。得られた反応液から減圧下Ｖこメタノール
′（！−貿留去、反応液を約ｌ／１０に濃縮した。この
反応液にベンゼン１　ｓ　Ｏｔｕｌｔ加工、この溶液を
水、希塩酸水、水で順次洗滌し、無水硫酸マグ坏シウム
で乾燥した。この溶液から減圧下に低沸点物を留去し、
得られた残渣を酢酸エチルから再結晶するととしこより
、下記の物性値を有する１２α−ヒドロキシプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオンを５．４２得た。こ
の生成物の純度をガスクロマトグラフィ分析により求め
たところ９０係であったっ 一点＝１８５〜１８６℃ ＮＭＲスペクトル（９０１ＶｉＨｚ）δＣＤα３゛ＨＭ
Ｓ’ ０．６９．１．１７．２．１４（ｅａｃｈ　ｓ、　ｅａ
ｃｈ　３Ｈ）　；４．０４〜４．１６（ｍ、　Ｉｆ（、
）　：６．０６（ｂｓ、　ｌＪ　；６．１６．　ｔｉ、
１ｇ（ｅａｃｌｌ　ｄ、　ＩＨ）；７．０３（ｄ）１）
１，１実施例３ １２α−ヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２
０−ジオン３．３２をビ１ノジ：／　］、　７　ｍｌに
溶解シ、この溶液にメタンスルホン酸クロリド３．４１
を添加し、室温で８時間撹拌した○得られた反応液を布
塩廐水３００　ｍｌに注き゛、ベンゼン３００ｍ１で３
回抽出した。抽出液を希塩酸水、重曹水、水で１―次洗
滌し、無水硫酸マグネシソ″ムで乾燥した。この抽出液
から減圧下に低沸点物を留去することにより、１２α−
メシルオキソプレグナ−１，４−ジエン〜３．２０−ジ
オンの粗生成物を３，８Ｆ得た。

この粗生成物を酢畝エチルから再結晶して得られたもの
の物性値を次に示す。　　　゛ 融点、１８５〜１８６°Ｃ ＮＭＲスペクトル（９０ＭｆｉＪ　　δＣＤα３：ＭＳ Ｏ，８２，１，１８，２，１０，２，９６（ｅａｃｈ　
ｓ、　ｅａｃｈ　３Ｈ）　；５．０４〜５．１も（ｍ、
　１ｉＬ）；６．０５（ｂｓ、ＩＨ）６．１９．６．２
１（ｅａｃｈ　ｄ、　ＬＨ）；６．９５（ｄ、ＩＪ実施
例４〜８ 実施例１において塩化アセチルの代りに塩化プロピオニ
ル、塩化ｎ−ブチリル、塩化ベンゾイル、ｍ化ｐ−クロ
ルベンゾイル又は塩化クロルアセチルを用いる以外は同
様に反応させ、ついで分１１を精製を行なうことにより
そｈぞれ対応する１２α−プロピオニルオキシプレグナ
−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン、１２α−（ｎ−
ブチリルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン、１２α−ペンゾイルオキンプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン、１２α−（ｐ−クロルベ
ンゾイルオキン）プレグナ−１，４−ジエン−３，２ｏ
−ジオン及び１２α〜（クロルアセトキン）プレグナ−
１，４−シ、ｒ−ンー３，２ｏ−ジオンを得た。これら
の生成物の物性値を次に示す。

融点：１７２〜１７３℃ ＮＭＲ，：＜　ペク）　ル（９０ＭＨｚ）δＣＤα°。

ＨＭ、Ｓ　　’ ｔＪ、７５．２．ＱＯ（ｅａｃｈ　ｓ、　ｅａｃｈ　３
Ｂ）　；１．１（Ｊ、　１．２０（ｔ、　ｓ、６）ｉ）
　；５．１０〜５．２２（ｍ、　ＬＨ）　；６．０７　
（ｂｓ、　ＩＨ）　；６．１８．６．２０（ｅａｃｈ　
ｄ、　ＬＭ、）　；　６．９３（ｄ、ＬＨ）融点：１４
３〜１４４°Ｃ ＮＭＲスベクｈｋ（９０Ｍ）ｌｚ）ｌ；ＣＤα３・ｆｉ
ｇｓ　゛ ０．７５．１．１８．１．９９（ｅａｃｈ　ｓ、　ｅａ
ｃｈ　３Ｈ）　；０．８８　（ｔ＋　３ｈ　）　；　５
．１０〜５．２２　（ｍｙ　Ｉ　Ｈ）　’＋６．０７（
ｂａ、　ＩＨ）　；６．１７．６．１９　（ｅａｃｈ　
ｄ、　ＩＨ）　；６゜９２（ａ、１ｍ） ＮＭ　Ｒスヘ’）　ト／ｌ／　（９０１ＶＩＨｚ　）δ
ＣＤα３゜ＨＭＳ’ ０．８４．　１．２１．　　］、、９７（ｅａｃｈ　ｓ
、　ｅａｃｈ　３Ｈ）　；５．３８〜５．５０（ｍ、Ｌ
Ｈ）：６．０３〜６．２２（ｍ、２に６．９０（ｄ、１
ｆｉ）；７．３２〜７．７１（ｍ、３Ｈに７．９２〜８
．１７　（ｍ　、　２Ｈ）ＮＭＲスペクトル（９０ＭＩ
Ｈ２）δＣＤＱ’ａ゛ＨＭＳ’ ０．８４．　１．２０．　１．９７（ｅａｃｈ　ｓ、　
ｅａｃｈ　３Ｈ）　；５．３７〜５．４８（ｍ、　１）
１）　；　６．０２〜６．２１　（ｍ、　２ｆ−１）　
；６．８９（ｄ、ＩＨ）；　７．４１（ｄ、２に７．９
２　（ｄ　、　２Ｈ） ＦＤ　ＭａＳＳスペクト／’（ｍ／Ｚ）：　４０５（Ｍ
＋１：）”３１１［：Ｍ＋１−αＣＨ２Ｃ０２Ｈ］’“
実施例９ 実施例３においてメタンスルホン酸クロリドの代りにｎ
−ブチルスルホン酸クロリドを用いる以外は同様に反応
させ、ついで分離精製を行なうことにより１２α−（ｎ
−ブチルスルボニルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン
−３，２ｏ−ジオンを得た。

この生成物の伽該・°を次のＦＤ　ＭａｓＢスペクトル
により行なった。

Ｂ″Ｄ　Ｍａｓｓ　ｙ、ベクトル（ｍ／Ｚ　）　：４４
９　［Ｍ＋１〕” ３１１　［Ｍ＋１−ＣＨａ（ＣＨ２）３ＳＯａＨ）”参
考例３ プレグナ−１，４，１１（１，２）−トルエン−３，２
０−ジオンの合成 １２α−メンルオキシプレグナー１４−ジエン−３，２
０−ジオ７３．Ｏ？ｆへキサメチルホスホルトリアミド
６０鮮に溶解し、この溶液に酢酸力２すラム７．２２を
刃口え、１２０℃の温度で５時間攪拌した。得られた反
応数に希塩散水３００ゴを加え、ベンゼン２００　ｒｄ
で３回抽出し／こ。抽出液を希塩酸水１．水でノ胆次洗
滌し、無水硫酸マグイ７ウムで乾燥した。この抽出液か
ら減圧下に世、佛点物を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：アセトンとｎ
−ヘキサンの容量比４；６の混合溶ｅ、）により精製し
、ついでこれを酢酸エチルから＋’４　Ｍ晶することり
こより、下記の物性値を有するプレグナ−１，４，１１
（１２）　−トリエン−３，２０−ジオンの結晶を１，
６２得た。

融点＝１６７〜１６９°Ｃ ＣＤＱ！ａ。

ＮＭＲスペクトル（９Ｑ　Ｒ４Ｈｚ　）δＨＭｓ’０．
７４．１．１７．２．１５（ｅａｃｈ　ｓ、　ｅａｃｈ
　３Ｈ）；５．６６（ｄ、１）Ｌ）；　６．０？・−６
，４０（ｍ、　３Ｈ）　；７．１２（ｄ、１ｌ−１） 料許出願人株式会社り　ラ　し 代理人弁理士本多　堅

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （式中、Ｒは水素原子、Ｒ”ＣＯ基又はＲ２ＳＯ２基を
   表わし、ここで′ｋＣ１は水素原子、置換されていても
   よいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を
   表わし　Ｒ２はアルキル基を表わす。）で示される１２
   α−置換プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
   。 ２、一般式 （式中　Ｈｌは水素原子、置換されていてもよいアルキ
   ル基又は置換されていてもよいアリール基を表わす。） で示される１２α−アシルオキングレグナー１．４−ジ
   エン−３，２０−ジオンでるる特許請求の範８第１項記
   載の１２α−置換ブレブナ−１，４−ジエン−３，２０
   −ジオ／。 ３、１２α−ヒドロキ７グレグナー１．４−ジエン−３
   ，２０−ジオンでめる特許請求の範囲第１項記載の１２
   αｉ置換プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
   。 ４、一般式 （式中　Ｂ２はアル千ル基を表わす。）で示されるスル
   ホネートでめる特許請求の範囲第１項記載の１２α−置
   換プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン。